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2016-05-01

Guía de práctica de Leucemia mieloide crónica

1. OBJETIVO

Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica, que permita agilizar, optimizar y estandarizar  el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario.

2. ALCANCE

La guía se aplicara a todos los pacientes con diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica hasta establecer el diagnóstico, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.

3. DEFINICIÓN DE TERMINOS.


4. POBLACIÓN OBJETO.

Pacientes que presentan diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica.

5. RESPONSABLES POR LA ELABORACIÓN DE LA GUÍA. 

Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clínica de Oncologia Astorga. 

6. CONTENIDO DE LA GUÍA 
Leucemia mielógena crónica.
La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con esta enfermedad son las siguientes:
  • Policitemia vera.
  • Mielofibrosis.
  • Trombocitopenia esencial.
Características biológico moleculares y características citogenéticas de la leucemia mielógena crónica
La leucemia mielógena crónica (LMC) es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas en más del 95% de los pacientes presentan una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph1).[2,3] El Ph1 resulta de una translocación recíproca entre los brazos largos del cromosoma 9 y el 22 y se puede mostrar en todos los precursores hematopoyéticos.[4] Esta translocación produce la transferencia del Abelson (ABL) en el oncogén del cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 denominada la región de rotura de conglomerados (BCR).[4] Esto a su vez da lugar a un gen fusionado de BCR/ABL y en la producción de una proteína tirosina cinasa anormal que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Además, estas técnicas moleculares pueden emplearse ahora para complementar los estudios de citogenética para detectar la presencia de la translocación 9;22 en pacientes sin un Ph1 visible (Ph1-negativo). 
Pronóstico y supervivencia.
La leucemia mielógena crónica (LMC) de Ph1-negativo es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC de Ph1-negativos tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes Ph1-positivos.[5] Sin embargo, los pacientes Ph1-negativos que tienen el reordenamiento del gen BCR/ABL detectable por análisis de "Southern blot", tienen pronósticos equivalentes a los pacientes Ph1-positivos.[6,7]
Diagnóstico
Un pequeño subgrupo de pacientes tiene BCR/ABL detectable solamente por una reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RCP-TI), la técnica más sensible con la que se cuenta en la actualidad. Los pacientes en los que es evidente el gen de fusión BCR/ABL por RCP-TI parecen idénticos a los pacientes con un cromosoma Ph1 clásico desde el punto de vista clínico y pronóstico; sin embargo, los pacientes que son negativos a BCR/ABL por RCP-TI tienen un curso clínico más consistente con la leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[6,8,9] La hibridización fluorescente in situ de la traslocación de BCR/ABL puede realizarse en el aspirado de la médula ósea o en la sangre periférica de pacientes con LMC.[10]
En el examen físico inicial de los pacientes, en el momento del diagnóstico de LMC, la esplenomegalia es el hallazgo más común que se encuentra.[10] El bazo puede ser enorme, ocupando la mayor parte del abdomen y convertirse en un problema clínico importante, o puede estar agrandado de forma mínima. En casi 10% de los pacientes, el bazo ni es palpable ni está agrandado en la exploración esplénica.
La mediana de edad en los pacientes con LMC PH1-positivo es de 67 años.[11] Mientras que la mediana de la supervivencia era de 4 a 6 años, con el advenimiento de los tratamientos orales nuevos, se espera que la mediana de supervivencia se acerque a la esperanza de vida normal en la mayoría de los pacientes, aunque es demasiado pronto para aseverar esto de forma definitiva.
Información sobre los estadios de la leucemia mielógena crónica
Para evaluar la celularidad, la fibrosis y la citogenética, se toma una muestra de la médula ósea. Generalmente, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se hace aparente con mayor facilidad en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos, puede estar hecho una pasta y es necesario efectuar un análisis de reacción en cadena de polimerasa por transcriptasa inversa (RCP-TI) o una hibridización fluorescente in situ en sangre o del aspirado de médula ósea, para mostrar la translocación 9;22.
El examen histopatológico del aspirado de la médula ósea muestra un cambio en la serie mieloide a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente evoluciona a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales tanto de médula ósea como de sangre muestran un espectro de granulocitos maduros e inmaduros similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ve monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de los megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de núcleos megacariocíticos, especialmente cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es menor tanto en la médula ósea como en la sangre en comparación con sujetos normales, y la proporción mieloide/eritroide en la médula ósea es generalmente muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1] 
La transición de la fase crónica a la fase acelerada y 2014-05-27posteriormente a la fase blástica puede ocurrir gradualmente durante un período de un año o más, o aparecer bruscamente (crisis blástica). El ritmo de evolución anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5 a 10% los primeros dos años y de 20% en los años subsiguientes.[2,3] Los signos y síntomas que muestran dicho cambio incluyen
  • Leucocitosis evolutiva.
  • Trombocitosis o trombocitopenia.
  • Anemia. 
  • Esplenomegalia o hepatomegalia creciente y dolorosa. 
  • Fiebre.
  • Dolores óseos. 
  • Desarrollo de lesiones óseas destructivas.
  • Complicaciones trombóticas o hemorrágicas.
En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran cada vez mayores anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia creciente y la trombocitopenia así como la fibrosis de la médula.[1]
Algunos estudios han indicado que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son: 
  • Presentar una esplenomegalia creciente.
  • Tener una edad avanzada.
  • Ser de sexo masculino.
  • Tener una concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.
  • Anomalías citogenéticas además del cromosoma Ph1.[4]
  • Una proporción mayor de blastos de la médula o la sangre periférica.
  • Basofilia.
  • Eosinofilia.
  • Trombocitosis. 
  • Anemia.
Se han deducido modelos predictivos empleando análisis multivariado.[2,3,5-8]
LMC en fase crónica 
La LMC en fase crónica tiene las siguientes características: médula ósea y resultados citogenéticos como se describe anteriormente con menos de 10% de blastos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.[9] 
LMC en fase acelerada 
La LMC en fase acelerada se caracteriza por 10 a 19% de blastos ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea.[9] 
LMC en fase blástica 
La LMC en fase blástica se caracteriza por 20% o más blastos en la sangre periférica o en la médula ósea. 
Cuando hay presencia de 20% o más de blastos frente a fiebre, malestar y esplenomegalia evolutiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[9] 
LMC en recaída 
La recaída de una LMC se caracteriza por cualquier indicio de avance de la enfermedad después de una remisión estable. Esto podría incluir:
  • Número elevado de blastos y células mieloides en la sangre periférica o la médula ósea.
  • Citogenética-positiva cuando en principio era citogenética-negativa.
  • HFIS-positiva para la translocación de BCR/ABL (región de rotura de conglomerados/Abelson) cuando en principio era HFIS-negativa.
  • La detección de la translocación de BCR/ABL por RCP-TI durante períodos de remisión prolongada no constituye una recaída de por sí. Sin embargo, las caídas exponenciales en las medidas cuantitativas de RCP-TI por 3 a 12 meses están correlacionadas con el grado de la respuesta citogenética, así como los aumentos exponenciales podrían estar relacionados con las medidas cuantitativas de RCP-TI que están conectadas estrechamente con la recaída clínica.[10]
Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica
El tratamiento para pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) generalmente se inicia cuando se establece el diagnóstico, el cual se hace por la presencia de un recuento elevado de leucocitos (WBC), esplenomegalia, trombocitosis, trombocitosis e identificación de la traslocación de BCR/ABL (región de rotura de conglomerado/Abelson).[1] El tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LMC en estadio crónico es polémico y tema de investigación clínica activa pero implica inhibidores específicos de la tirosina cinasa BCR/ABL.
En un ensayo aleatorio que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina, con cinco años de seguimiento, el mesilato de imatinib produjo respuestas citogenéticas completas en más del 80% de los pacientes recién diagnosticados; además, la tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica bajó de 2% a menos de 1% durante el cuarto año en el grupo bajo imatinib.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, la mayoría de estos pacientes que respondían de forma continua aún mostraron pruebas detectables de la traslocación de BCR/ABL mediante una medida más sensible como es la reacción en cadena de polimerasa de la transcriptasa inversa (RCP-TI).[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. Aunque las ventajas en la supervivencia con base en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorios, la tasa de supervivencia general para todos los pacientes a los cinco años es de 89%, con menos de 50% de todas las defunciones (4,5%) ocasionadas por la LMC.[6] 
En los pacientes recién diagnosticados con LMC, se ha evaluado el uso de los inhibidores de la tirosina cinasa, los cuales muestran ser más potentes y selectivos que el imatinib para el BCR/ABL. En un estudio prospectivo aleatorizado de 846 pacientes en el que se comparó nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 71 y de 67% para planes de dos dosis de nilotinib y de 44% para el imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a fase acelerada de LMC o crisis blástica sucedió en 17 pacientes bajo imatinib (14%), pero esta evolución se presentó en solo dos pacientes (<1 i="">P
= 0,0003) y cinco pacientes (<1 i="">P = 0,0089), respectivamente, para los pacientes en planes de dos dosis de nilotinib.[7]
De manera similar, en un estudio aleatorizado prospectivo con 519 pacientes se comparó el dasatinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 46% para el dasatinib y de 28% para el imatinib (P < 0,0001). La tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 64% para el dasatinib y de 46% para el imatinib (P = < 0,0001).[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5%) bajo imatinib y en seis pacientes (2,3%) en dasatinib sin diferencias estadísticas.[8]
Aunque uno de estos dos estudios mostró unas tasas menores estadísticamente significativas de evolución a la fase acelerada o blástica, lo cual en definitiva se puede traducir en una supervivencia mejorada, el periodo de seguimiento con nilotinib y dasatinib no ha tenido la duración suficiente para detectar y confirmar esta prolongación en la supervivencia con estos fármacos. Para los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica, el tratamiento de elección inicial puede ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[9]
El único tratamiento curativo de la LMC que ha resultado exitoso de forma congruente por más de 10 años de seguimiento ha sido el trasplante alogénico de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM).[10] Datos a largo plazo por más de 10 años se encuentran disponibles, y la mayoría de los supervivientes a largo plazo no muestran constancia de la traslocación de BCR/ABL por ninguna prueba disponible (por ejemplo, citogenéticos, RT-PCR, o hibridización in situ fluorescente [HFIS]). Muchos pacientes, sin embargo, no llenan los requisitos para este enfoque debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante apropiado. Además, la mortalidad y morbilidad substancial resultan del TMO alogénico y el TCM; se puede esperar una mortalidad de 15% a 30% relacionada al tratamiento, dependiendo de si el donante es un pariente y la presencia de antígenos incompatibles.[10]
Desde hace mucho tiempo hay datos disponibles sobre pacientes tratados con interferón α.[11-13] Aproximadamente 10 a 20% de estos pacientes tiene una respuesta citogenética completa sin pruebas de traslocación de BCR/ABL mediante ninguna prueba disponible y la mayoría de estas personas no presentan enfermedad más allá de 10 años.[10] Sin embargo, el mantenimiento de la terapia con interferón es necesario y algunas personas presentan efectos secundarios que evitan el tratamiento interrumpido. 
Los pacientes recientemente diagnosticados con concentraciones muy altas de leucocitos en circulación (WBC >100.000/mm3) necesitan tratamiento inmediato con mesilato de imatinib para evitar los casos cerebrovasculares o defunción por leucostasis. La leucoforesis y la plaquetaféresis suelen necesitarse para reducción urgente en la cantidad.
Leucemia mielógena crónica en fase crónica
Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica 
  1. Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa.
  2. Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o trasplante de células madre (TCM).
  3. Hidroxiurea.
  4. La esplenectomía puede ser útil y necesaria en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido a un bazo de gran tamaño.
Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa
  1. En un ensayo, se asignaron al azar a 1.106 pacientes sin tratamiento previo a recibir mesilato de imatinib o interferón más citarabina documentó una tasa de respuesta citogenética completa del orden del 76% con mesilato de imatinib en comparación con 14% para el interferón más citarabina después de una mediana de seguimiento de 19 meses.[1,2][Grado de comprobación: 1iiDiii] A los 18 meses, 96,7% del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la evolución a una fase acelerada de leucemia mielógena crónica (LMC) o a una crisis blástica en comparación con 91,5% del grupo que recibía interferón más citarabina (P < 0,001). A causa de que 90% de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. A los cinco años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una respuesta citogenética completa en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año.[2] Además, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Más de 90% de los pacientes con respuesta completa aún revelan pruebas detectables de la traslocación del BCR/ABL, generalmente por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RCP-TI) o por hibridización fluorescente in situ de cultivos de células madre.[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. La razón principal de que se obtenga una respuesta molecular inadecuada con el imatinib es que los pacientes siguen las instrucciones del medicamento de forma precaria.[6]
  2. Se han evaluado inhibidores de la tirosina cinasa que poseen mayor potencia y selectividad para el BCR/ABL que el imatinib, en pacientes con LMC recién diagnosticados. En un estudio aleatorizado prospectivo con 846 pacientes en el cual se comparó el nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 71 y de 67% para los planes de dos dosis con nilotinib y 44% para imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a una crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibían imatinib (14%) pero esta evolución solo se presentó en 2 pacientes (<1 i="">P
= 0,0003) y en cinco pacientes (1,8%, P = 0,0089), respectivamente para los pacientes bajo el plan de 2 dosis con nilotinib.[7] Los pacientes en tratamiento con nilotinib presentan una menor tasa de tratamiento emergente por mutaciones de BCR/ABL que los pacientes tratados con imatinib.[8]
  • De forma semejante, en un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes en el que se compararon el dasatinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular más importante a los 12 meses fue de 46% para el dasatinib y de 28% para imatinib (P < 0,0001). La tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 64% para dasatinib y de 46% para imatinib (P< 0,0001).[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5%) con imatinib y en seis pacientes (2,3%) en dasatinib (estadísticamente no diferentes).[9]
  • Aunque uno de estos dos estudios ha notificado tasas estadísticamente significativas más bajas de evolución a las fases acelerada o blástica, lo cual podría traducirse en últimas en una mejora en la supervivencia, el período de seguimiento con nilotinib y dasatinib no ha sido lo suficiente largo para detectar y confirmar la prolongación de la supervivencia con estos fármacos. En ensayos prospectivos aleatorizados (NCT00471497 y NCT00481247), el nilotinib y el dasatinib produjeron tasas de respuesta molecular temprana más altas que el imatinib; no está claro si esto se traducirá en mejores desenlaces a largo plazo.[10,11][Grado de comprobación: 1iiDiv] El tratamiento inicial preferido para los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica podría ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[12]
  • Un grado de transcripción de BCR/ABL de menos de 10% en los pacientes después de tres meses de tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa específico se relaciona con el mejor pronóstico en términos de supervivencia sin fracaso, supervivencia sin avance (SSA) y SG.[10,11,13-16] Sin embargo, en el marco de un análisis retrospectivo, incluso los pacientes con un grado de transcripción de BCR/ABL mayor de 10% después de tres meses de tratamiento respondieron bien cuando el período de reducción a la mitad del fármaco fue de menos de 76 días.[17] La obligatoriedad de un cambio de tratamiento con base en este grado de transcripción de 10% a los 3 a 6 meses es problemática porque 75% de los pacientes responden bien aunque la respuesta sea subóptima.[18]
  • Las dosis altas de mesilato de imatinib, inhibidores de tirosina cinasa alternativos (como dasatinib o nilotinib, y el TCM alogénico) se implementan en caso de respuesta subóptima o avance y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[19-23] Se puede considerar el aumento de la dosis de imatinib para pacientes con respuesta subóptima, pero se necesitan ensayos clínicos para establecer la eficacia relativa y la secuencia del aumento de la dosis versus el uso de dasatinib o nilotinib.[20,21] Dos estudios en los que se examinó la dosis escalonada de imatinib en casi 200 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de los cuales tenía un riesgo intermedio de Sokal, 63 a 73% alcanzaron una respuesta molecular importante entre los 18 a 24 meses y solo 3 pacientes mostraron una evolución a la fase avanzada en los resultados preliminares de la fase II.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven a cabo estudios aleatorios, no está claro si el aumento en la respuesta con el aumento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.[22,26]
  • Un análisis retrospectivo con 483 pacientes con LMC en fase crónica realizado en un solo centro, quienes fueron tratados con imatinib (400 u 800 mg diarios), dasatinib o nilotinib, indicó que los pacientes que presentaron más del 35% t(9;22)+ células a los 3 meses de tratamiento, presentaron tasas de supervivencia sin complicaciones, sin transformaciones y de SG inferiores en comparación con los pacientes que presentaron respuestas citogenéticas tempranas.[27]
  • Entre las muchas preguntas por responder tenemos:
    • ¿Perdurarán las respuestas obtenidas con inhibidores de la tirosina cinasa por más de 10 años? y ¿Se podría parar de usar el tratamiento con estos fármacos? En un estudio prospectivo no aleatorizado, Stop Imatinib (STIM) (NCT00478985), 100 pacientes bajo remisión molecular completa suspendieron el imatinib luego de más de dos años de tratamiento; en un año, 61% de los pacientes presentaron recaída y todos respondieron ante la reintroducción de imatinib.[28] Se necesita un seguimiento más prolongado para constatar si algunos pacientes se mantienen en remisión por largo tiempo luego de descontinuarse el tratamiento. En el estudio According to Stop Imatinib (A-STIM), los mismos investigadores mostraron que, en algunas circunstancias, se puede restablecer la remisión molecular después de reiniciar el tratamiento.[29] 
    • ¿Remplazarían los nuevos inhibidores de tirosina cinasa dasatinib o nilotinib al imatinib como terapia de primera línea?
    • ¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una buena respuesta?
    • ¿Logrará una buena respuesta en un paciente de alto riesgo, vencer el pronóstico adverso de las características de alto riesgo?
    • ¿Cuál es la función del TMO alogénico o TCM en pacientes más jóvenes aptos y cuándo se deben ofrecer?[30,31]
    • ¿Se deberían agregar otros fármacos activos al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa?[32]
    Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.
    Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre alogénicos
    El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis elevada seguida de TMO o TCM alogénicos.[33] Los pacientes menores de 60 años con un hermano gemelo idéntico o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el TMO al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50 a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 20 años. Los resultados en aquellos pacientes que han recibido trasplantes en las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[34,35] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[36-38][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorizado, la supervivencia sin enfermedad, así como la SG fueron comparables cuando los trasplantes alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación total al cuerpo (TBI) o busulfano y ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[39][Grado de comprobación: 1iiA] El TCM alogénico de acondicionamiento con intensidad reducida está bajo evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[40,41]
    Cerca del 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían idóneos, carecen de un hermano donante compatible adecuado.[42] Cerca del 50% de los participantes elegibles del National Marrow Donor Program pueden ser donantes HLA compatibles no emparentados o donantes no compatibles en un antígeno del HLA.[42] Una revisión retrospectiva con 2.444 pacientes que recibieron un TCM alogénico mieloablativo mostró una SG a 15 años de 88% (intervalo de confianza [IC] 95% , de 86–90%) para trasplantes de hermanos compatibles y un 87% (IC 95%, 83–90%) para trasplantes de donantes no emparentados.[43] Las incidencias acumuladas de recurrencia fueron de 8% (IC 95%, 7–10%) para trasplantes de hermanos compatibles y de 2% (IC 95%, de 1–4%) para trasplantes de donantes no emparentados.[43]
    A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar cinco años desde el trasplante, las recaídas han ocurrido hasta 15 años después de un TMO.[44] Durante un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a TMO alogénico por un intervalo de 20 años, solo 15% no tuvo un trascrito BCR/ABL no detectable mediante el análisis por PCR.[45] El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el trasplante temprano en la enfermedad y en aquellos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[35,46] 
    Con el advenimiento del imatinib, dasatinib y nilotinib se originaron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del TMO o TCM alogénicos.[31] El TCM alogénico es el procedimiento preferido para los pacientes que presentan enfermedad en fase acelerada o en fase blástica, para los pacientes con una mutación de T3151 (resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa disponibles en la actualidad) y para los pacientes con intolerancia total a las opciones farmacológicas.[47]
    En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que fueron pareados con donantes parientes, se sometieron a un TCM alogénico temprano, mientras que los otros recibieron terapia con base en el interferón e imatinib al momento de la recidiva; algunos también se sometieron a un apareamiento con trasplante de donante no emparentado en recidiva.[48] Con una mediana de seguimiento de nueve años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de tratamiento farmacológico (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, donde la curva de supervivencia convergía en ocho años.[48][Grado de comprobación: 2A] Entre las muchas preguntas sin resolver, tenemos las siguientes:
    ¿Deberían los pacientes más jóvenes e idóneos pasarse rápidamente al TCM alogénico si falla la inducción con mesilato de imatinib?
    ¿La toxicidad y la mortalidad sustanciales del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?
    Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.
    Leucemia mielógena crónica resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa
    Los pacientes resistentes a los distintos inhibidores de la tirosina cinasa, omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) mostró una tasa de respuesta hematológica de 67% y una mediana de SSA de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[49][Grado de comprobación científica: 3iiiDiv]
    Hidroxiurea
    La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfano en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos graves.[50] A menudo se usa inicialmente una dosis de 40 mg/kg por día y frecuentemente esto da como resultado una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20.000 mm3, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un recuento de GB entre 5.000 y 20.000. Al momento, la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.
    Ensayos clínicos en curso
    Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
    Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
    Leucemia mielógena crónica en fase acelerada
    Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase acelerada
    1. Trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o trasplante de células madre (TCM). En 132 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada, un estudio de cohortes comparó el imatinib como terapia de primera línea con el TCM alogénico; con una mediana de seguimiento de 32 meses, se mejoró la supervivencia general con el uso de TCM alogénico para los pacientes con riesgo alto de Sokal (100 vs. 17,7%; P = 0,008).[1][Grado de comprobación: 3iiiA] Los pacientes con riesgo bajo e intermedio de Sokal no mostraron diferencias en cuanto a la supervivencia al comenzar con cualquiera de estos abordajes. La inducción a la remisión con el uso de un inhibidor de la tirosina cinasa seguido de un TCM alogénico, cuando sea factible, es un abordaje convencional para los pacientes de LMC en fase acelerada.[1]
    2. Mesilato de imatinib. La respuesta hematológica entre los 176 pacientes con LMC en fase acelerada fue de 82%, y la respuesta citogenética total fue de 43%; con un seguimiento medio de 41 meses, el cálculo de supervivencia a 4 años fue de 53%.[2] Hay otros inhibidores de la tirosina cinasa que se necesitan evaluar como terapia de primera línea en la LMC en fase acelerada.
    3. Interferón-α.[3] A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas duraderas y de la supresión de la evolución citogenética clonal.[3,4] Cuando se le añadió citarabina al interferón-α, en comparación a los controles históricos del interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a 3 años parecen mejorar en los pacientes en el último estadio.[4][Grados de comprobación: 3iiiA] 
    4. Dosis elevadas de citarabina.[5] 
    5. Hidroxiurea.
    6. Busulfano.
    7. Terapia de transfusión de apoyo.
    Los pacientes con LMC en su fase acelerada muestran signos de evolución sin satisfacer los criterios de la crisis blástica (leucemia aguda). Entre los síntomas y hallazgos se encuentran los siguientes:
    • Fatiga y malestar crecientes. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga).
    • Esplenomegalia evolutiva.
    • Leucocitosis o trombocitosis creciente o ambas.
    • Anemia que se empeora.
    El examen de la médula ósea muestra un porcentaje creciente de células blásticas (pero ≤30%) y basofilia. Otras anomalías citogenéticas ocurren durante la fase acelerada (mutaciones o eliminaciones de la trisomía 8, la trisomía 19, el isocromosoma 17Q, p53), y la combinación de evolución hematológica con otras anomalías citogenéticas predice tasas de respuesta más bajas y menos tiempo hasta que fracase el tratamiento con mesilato de imatinib.[6] Al año después del comienzo del tratamiento con imatinib, la tasa de fracaso es de 68% en los pacientes cuya enfermedad muestra tanto evolución hematológica como anomalías citogenéticas, 31% en los pacientes que sólo presentan evolución hematológica y 0% en los pacientes que muestran únicamente anomalías citogenéticas. Antes que el imatinib estuviera disponible, el período de supervivencia media de los pacientes que presentaban LMC en su fase acelerada era menor de un año.[6] 
    Ensayos clínicos en curso
    Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés accelerated phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
    Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
    Bibliografía
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    2. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia--comparison with historic experience. Cancer 103 (10): 2099-108, 2005. 
    3. Cortes J, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (10): 3279-85, 1998. 
    4. Kantarjian HM, Keating MJ, Estey EH, et al.: Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol 10 (5): 772-8, 1992. 
    5. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992. 
    6. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002. 
    Leucemia mielógena crónica en fase blástica
    Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase blástica
    1. El mesilato de imatinib, dasatinib y nilotinib han mostrado actividad en pacientes con crisis blástica mieloide, crisis blástica linfoide o, leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia.[1,2] Dos ensayos con mesilato de imatinib y un ensayo con dasatinib que incluyen un total de 518 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase blástica confirman una tasa de respuesta hematológica de 42 a 55% y una tasa de respuesta citogenética importante de 16 a 25% pero la tasa de supervivencia calculada a 2 años se ubica por debajo de 28%.[2-4][Grado de comprobación: 3iiiA] Los ensayos clínicos explorarán la combinación de mesilato de imatinib con otros medicamentos a fin de mejorar el pronóstico de pacientes con LMC en fase blástica.[5] 
    2. Vincristina y prednisona con una antraciclina o sin esta es otra opción de tratamiento (en aproximadamente 25% de los pacientes con células positivas a la desoxinucleotidil-transferasa terminal y transformación linfoblástica).[6,7] 
    3. El trasplante alogénico de médula ósea (TMO) representa el único enfoque potencialmente curativo en estos pacientes. El TMO alogénico es más eficaz en pacientes que han sido inducido a una segunda fase crónica. 
    4. Hidroxiurea como terapia paliativa. 
    5. Dosis elevadas de citarabina.[8] 
    Ensayos clínicos en curso
    Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés blastic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
    Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
    Leucemia mielógena crónica recidivante
    La insuficiencia manifiesta se define como una pérdida de remisión hematológica o avance de la enfermedad a una fase acelerada o leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica como se definió anteriormente. Una concentración cuantitativa en aumento constante de la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa de BCR/ABL indica enfermedad recidivante. Para el uso inicial del mesilato de imatinib, se ha propuesto la designación de fracaso terapéutico relativo o respuesta subóptima para la falta de una remisión hematológica completa al tercer mes, ninguna respuesta citogenética al sexto mes, o ninguna respuesta citogenética de importancia al cabo de 12 meses.[1,2] El nilotinib y el dasatinib inducen a tasas de respuesta citogenéticas completas tan altas y respuestas moleculares importantes en varios meses, que se necesitan nuevos puntos de referencia para el grado de respuesta.[3] Estos investigadores proponen que una respuesta citogenética completa a los 3 meses debe definir una respuesta óptima.[4]
    En caso de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima, los pacientes se deben someter a un análisis de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR/ABL para ayudar a conducir la terapia con los inhibidores de la tirosina cinasa más nuevos o el trasplante alogénico.[5,6] Las mutaciones en el dominio de la tirosina cinasa que pueden ofrecer resistencia al mesilato de imatinib; los inhibidores alternativos como dasatinib, nilotinib o bosutinib, dosis más altas de mesilato de imatinib y el trasplante de células madre (TCM) alogénico se estudiaron en este entorno.[7-19] En particular, la mutación de T315I indica la resistencia a imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. En un estudio de fase II de 449 pacientes, 60% de 129 pacientes con la mutación de T315I presentaron una respuesta molecular al ponatinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El ponatinib también actúa en la LMC resistente al tratamiento intensivo y en un tercio de los pacientes con LMC de fase acelerada o fase de crisis blástica.[20] 
    Los pacientes resistentes a varios inhibidores de la tirosina cinasa, la omacetaxina mepesuccinato omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) ha mostrado una tasa de respuesta hematológica de 67% y una mediana de supervivencia sin avance de 7 meses en un estudio pequeño, de fase ll con 46 pacientes.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    Las infusiones de leucocitos recubiertos con aislantes o de células T aisladas obtenidas mediante aféresis del trasplante de médula ósea de un donante ha inducido remisiones prolongadas en más del 50% de los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico.[22,23] Se piensa que la eficacia de este tratamiento se debe a un efecto inmunológico llamado injerto versus leucemia. Este tratamiento es más eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogenéticos o moleculares y está relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto contra huésped. Después de una recaída del TCM alogénico, algunos pacientes también responderán al interferón-α.[24] La mayoría de los pacientes responderán al mesilato de imatinib con respuestas citogenéticas y moleculares duraderas (>1 año). (Estos pacientes no recibieron imatinib anteriormente).[25-27] 
    Ensayos clínicos en curso
    Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés relapsing chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
    Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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    Niveles de evidencia y grados de recomendación.
    Debido a la heterogeneidad de las situaciones que se incluyen en trastornos de los leucocitos no existen guías de práctica basadas en la evidencia publicadas en la literatura. Esta guía es construida sobre diversas revisiones y opiniones de expertos, así que todos los niveles de evidencia corresponden a nivel IV (Evidencia obtenida de un comité de expertos, opiniones o la experiencia clínica de autoridades respetadas), con un grado de recomendación D (recomendaciones basadas en un nivel IV de evidencia) a menos que se especifique lo contrario.

    8. MÉTODO PARA EVALUACIÓN DE ADHERENCIA.

    Se deben listar preguntas importantes para evaluar esta guía para realizar la lista de chequeo básico para ser valorada cuantitativamente y poder calificar la adherencia a la guía, se tomara aleatoriamente historias clínicas para realizar la evaluación cada año.  Luego de la evaluación se socializaran los resultados con el equipo de trabajo para mejoras y retroalimentación, dejando registro de esta actividad.

    Adherencia a las guías
    1. Se estableció o intentó establecer la expresión de BCR/Abl o Ph1 en el paciente?
    2. Se le recomendó tratamiento con inhibidor de tirosina kinasa (ie, imatinib, nilotinib o dasatinib) al paciente con leucemia mieloide crónica documentada?
    3. Se ha realizado o indicado valoración de respuesta al inhibidor de tirosina kinasa con exámenes apropiados al menos 1 vez por año (ie, BCR/abl por RT-PCR)?


    9. FRECUENCIA DE REVISION DE LA GUIA.

    La guía será revisada cada 5 años y/o cuando haya cambios significativos  en el manejo de las presentes patologías, con el objeto de mantenerla actualizada respecto a la necesidad.

    10. COMENTARIOS A LA SOCIALIZACIÓN DE LA GUÍA
    02.05.2016 - Se socializa la guía de práctica clínica para la leucemia mieloide crónica, que no ofrece modificaciones importantes sobre la previa. Lo único de interés adicional es la importancia de la disminución de los transcriptos de BCR/abl luego de 3 meses de inhibidores de tirosina kinasa por debajo del 10% como un excelente factor predictivo de respuesta. Para efectos prácticos, con esta herramienta se puede iniciar tratamiento con imatinib, y si no hay respuesta apropiada proceder con un inhibidor de tirosina kinasa de segunda generación (dasatinib o nilotinib).

    IDENTIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS.
























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