Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Bases epigenéticas del linfoma difuso de células grande B (Centro Germinal)

Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B from Mauricio Lema

Los linfocitos B son inusuales pues tienen programada una fase de mutación para la formación de la secuencias variables de las inmunoglobulinas luego de la exposición a antígenos por los linfocitos T. Esta fase de mutación ocurre en los centrocitos y se acopla a una marcada proliferación celular en los centroblastos de los centros germinales. Esta mutación ocurre como resultado de la activación de la AICDA (immune-induced cytosine deaminase) que causa desaminación de los residuos de citosina convirtiendolas en Uracilo. Así, C:G se convierte en U:G que es un mismatch, y se activan diferentes mecanismos que culminan con formación de mutaciones en los genes de inmunoglobulina (y otros). Esta fase genera inestabilidad genómica. Los linfocitos B también activan su proliferación celular causando silenciamiento transcripcional de genes antiproliferativos. Esto se hace por varios mecanismos: Silenciamiento epigenético por metilación de los residuos CpG de los promotores por intermedio de la DNMT3a, aumento de la trimetilación de los residuos de la Histona 3 en la posición 27 (H3K27me3) de los promotores, estimulada por la EZH2 (metil transferasa de histonas). La acetilación del mismo residuo de histona en los enhancers también es importante para la proliferación. Esta es realizada por la HiDAC3 dependiente de BCL6. También a nivel de los enhancers, la mono- y di- metilación de la H3K4 por la KTM2D es esencial para su funcionalidad como enhancers. Proteínas acetiladoras (HAT) como la EP300 y la CREBBP son claramente antiproliferativas. 

En los linfomas difusos de células grandes fenotipo B, del tipo centro germinal se logran identificar alteraciones en varios de estos mecanismos, incluyendo mutaciones activantes de EZH2, disminución de la expresión por mutaciones en CREBBP o EP300 y KTM2D. 
Referencia: Jiang Y, Melnick. Semin Hematol. 2015:52;86-96. 

La presentación fue en Notes, y se afectó un poco al transferirse a PowerPoint para su publicación.