Mieloma múltiple - Rubén Nesvizky
El Dr. Fonseca encontró que hay unos 5-6 tipos de mieloma múltiple. Son estos el t(11; 14), t(14;16), t(4;14), el hiperdiploide, y otros. Los mielomas de mal pronóstico son los t(14;16) y los t(4;14) que casi siempre tienen fenotipo IgA Lambda, casi siempre son anaplásicos y tienen del(13) (RB) y tienen acumulación de Ciclina D2. Aproximadamente el 80% de los mielomas múltiples son hiperdiploides, IgG Kappa, con alteración de la DKK1 que se manifiesta por compromiso óseo, y tiñen para Ciclina D1. La t(11;14) no tienen mal pronóstico, tieñen para Ciclina 1 o Ciclina 3, no se afecta los DKK1 (menos enfermedad ósea). Un factor pronóstico es el Ki67 por encima del 5%. Sin embargo, la medición de Ki67 en mieloma es difícil porque requiere de separación de células plasmáticas (con CD38 o MUM1) y realizar el Ki67 sobre este extracto. La combinación de Ki67, ISS y citogenética establece el pronóstico. Por cada incremento en 1% del Ki67 se incremente en 3% el riesgo de progresión. En Cornell se utilizan sondas de FISH para 4 genes: t(4;14), t(14;16), t(11;14) y p53.
Cuál es el objetivo del tratamiento incial en pacientes con mieloma múltiple?
El objetivo es obtener una respuesta completa con MRD negativo (menos 1/1000000 células mielomatosas / kg). Los estudios CREST y APEX demostraron que los pacientes que obtuvieron CR tuvieron la mejor supervivencia. De hecho, los estudios en autoBMT han mostrado que aproximadamente 20-30% de los pacientes tienen CR a los 11 años post-tratamiento (cura funcional).
La combinación lenalidomida + bortezomib + dexamtasona (VRD) obtiene un CR del 40% con una ORR del 100%.
Cómo funciona la lenalidomida (y la talidomida). El receptor de la lenalidomida es CRBN E3 ubiquitin-ligasa que finalmente inhibe a AIOLOS e IKAROS. La inhibición de AIOLOS e IKAROS causa un desplazamiento inmunológico pues se estimulan las células T y se inhiben las células B.
La claritromicina (Biaxin) en mieloma múltiple.
El Dr. Durie postuló, por error, que la claritromicina debía funcionar en mieloma pues tenía t(11;14) como el MALT (cuando en realidad esta mutación ocurre en el MCL). Lo cierto del caso es que con la adición de Claritromicina al esquema lenalidomida + dexametasona (Rd) se incrementa la tasa de respuesta completa. Además, la tasa de respuesta se va aumentando con el tiempo. Nace el esquema BiRd (Biaxin + Revlimid + Dexametasona en bajas dosis), que es el baby del Dr. Nesvisky. Si se comparan los resultados del BiRd con los de trasplante se observa que son muy similares (Rossi, Blood, 2013). Claramente el BiRD es superior al Rd con una PFS de 22.5 meses vs 48 meses. Está pendiente el estudio fase III. La claritromicina parece actuar interfiriendo con el sistema p-450 que afecta la dexametasona y la metilprednisolona, incrementando su vida media. Para paceintes que van a ser trasplantados, el esquema de inducción que prefiere el dDr. Nesvisky es el CyBorD (de los antiguos, porque él usa otro como veremos). Los que no entran en respuesta con la primera inducción, se les inicia inducción secundaria con DoVeD (Doxorrubicina liposomal, Bortezomib y Dexametasona).
Mieloma múltiple recurrente
A más número de líneas, más corto el PFS. Mientras más larga la fase de meseta, mayor la OS. El 80% de las recaídas recapitulan la presentación inicial.
El seguimiento es la medición de cadenas livianas, inmunoglobulinas intactas en sangre y orina, imagen con PET-CT cada año. Un incremento de 10 mg/dL en cadena liviana es indicador de progresión, cuando estaba negativa. Un incremento de 25% sobre el plateau se considera progresión.
El bortezomib mostró una OS de 9 meses en recaída. Los nuevos inhibidores de proteasoma son superiores. El carfilzomib mostró un ORR de 24% con una PFS de 15.6 meses. En el ASPIRE el carfilzomib + Rd fue superior al Rd con 26 meses de PFS comparado con 17 meses (NEJM). El ENDEAVOR compara carfilzomib + dexametasona con bortezomib + dexametasona y es superior en CR (12% vs 6%), VGPR (54% vs 28%), ORR (76% vs 62%), y PFS (18 vs 9 m).
Los inhibidores de Cereblón como la pomalidomida exhiben un CR del 30%. La combinación de Pomalidomida + Dexametasona + Claritromicina tiene una CR del 60%.
Los HiDAC están en investigación. Incluyen la romidepsina, vorinostat, panobinostat. El vorinostat fue negativo. La romidepsina + bortezomib su positivo. El panobinostat + bortezomib + dexametasona fue positivo y aprobado por la FDA.
Los inhibidores del ciclo celular como el palbociclib y el filanesib están en investigación. Los resultados son modestos, hasta ahora.
Otros agentes citostáticos como bendamustina son eficaces con ORR del 31% como monoagente, pero puede ser más eficaz en combinación.
Anticuerpos monoclonales
El elototuzumab, daratumumab y el compuesto de Sanofi están en investigación. El elotuzumab es un IgG1 kappa contra el CSS1 o SLAM7 presente en células del mieloma y NK. Para que funcione, se necesita que hay actividad NK pues el elotuzumab estimula la degranulación de éstas incrementando la citotoxicidad. Es por eso que si se ha de usar, debe ser en las primeras líneas. El ELOQUENT fue un estudio que usó Elotuzumb + Lenalidomida encontrando un ORR del 90%, con muy buene VGPR.
El daratumumab es un anti CD38 que se puede usar en líneas avanzadas de tratamiento, con una ORR de 29%, CR de 3% y con DoR de 7.4 meses en pacientes con muchos tratamientos previos. La combinación de daratumumab con lenalidomida es excelente, según menciona el expositor. El daratumumab interfiere con el CD38 que está presente en los eritrocitos lo que puede dar Coombs positivo antes y afectar la trasfusión de glóbulos rojos. Es importante hacer un rastreo de antígenos menores (Kell, Duff) en los pacientes con MM que van a recibir daratumumab, antes de iniciarlo, pues perdemos las pruebas cruzadas como mecanismo para evaluar incompatibilidades.
Qué me quedó claro de mieloma?
La inducción primaria con CyBorD seguida por trasplante, seguida por mantenimiento de alguna forma pued continuar siendo la práctica usual en pacientes candidatos a trasplante. En éstos, la recaída, se puede manejar con carfilzomib, bendamustina o daratumumab.
La inducción primaria con BiRd suena muy atractiva para pacientes que no son candidatos a trasplante. No olvidar que la t(4;14) responde mejor a Bortezomib.
Cuando hay falla en la inducción, considerar DoVeD para inducción secundaria.
En general, todos los pacientes con mieloma responden, la duración de la respuesta es la que puede variar sustancialmente.
No tenemos los monoclonales disponibles. Pero su ubicación probablemente sería en primera o segunda línea para el Elotuzumab y en última línea para el Daratumumab.
Mecanismo de acción de los IMiDs
La talidomida, lenalidomida y la pomalidomida son agentes de probada eficacia en mieloma múltiple y otras neoplasias hematológicas. Durante años se desconoció su mecanismo directo de acción, sólo se identificó una habilidad para estimular la inmunidad celular y NK, efecto antiangiogénico, así como causar citotoxicidad directa sobre los plasmocitos tumorales. Sin embargo, los IMiDs, como se conocen, son inhibidores de una ubiquitina ligasa denominada Cereblón (codificada por el gen CRBN) que hace parte de una sistema multiproteico que ubiquitiniza los factores Ikaros (IZKF1) y Aiolos (IZKF3). Ikaros y Aiolos ubiquitinados son destruidos por los proteasomas. Los IMiDs se unen al sitio catalítico de CRBN inactivándola, causando a su vez la acumulación de Ikaros y Aiolos que tienen causan una reducción en la actividad del IRF4 (factor 4 de interferón) que es un factor de transcripción esencial para la supervivencia de los plasmocitos tumorales. De hecho, los plasmocitos tumorales son adictos al IRF4. Los IMiDs también actúan en otras células como los linfocitos T ayudadores, donde la inhibición de CRBN causa incremento en la producción de IL-2, que a su vez recluta células NK, explicando así la “inmunomodulación” que se reconoció al principio.
La dosis de lenalidomida es 25 mg cada día por 21 días, con descanso de 1 semana, si la depuración de creatinina es mayor de 40 mL/minuto. Cuando el paciente está en diálisis la dosis es 5 mg. Cuando tiene una depuración de creatinina de menos de 40 mL/minuto pero no está en diálisis, la dosis es 15 mg.
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