Ponencia: Historia del cáncer del pulmón - De Bonsack a la medicina de precisión

Hstoria del tratamiento de cáncer del pulmón from Mauricio Lema

Ponencia en el lanzamiento de Crizotinib en Colombia.

Curacao, 27/02/2016.

Hoy es un día muy especial, histórico si se quiere, pues a partir de hoy un subgrupo de mis pacientes con cáncer de pulmón va a tener acceso a una de las drogas más extraordinarias en esta enfermedad (también porque hace exactamente un año falleció mi padre por un cáncer de páncreas). No seré yo quien cuente esa historia - la verdadera historia que nos reúne. Se me pidió en cambio que diera una conferencia sobre la historia del tratamiento del cáncer del pulmón hasta el advenimiento de la medicina de precisión. Agradezco a Pfizer, en especial a Alexandra Guarín, por esta invitación así como a ustedes que sobrevivieron los avatares de una noche agradable en Curacao.

El cáncer del pulmón: una enfermedad creada por el hombre.

Pocas enfermedades tienen el orgullo de alcanzar su status de asesino mayor de una forma tan deliberada. Y es que el cáncer del pulmón es, para efectos prácticos, una enfermedad creada por el hombre. En la segunda mitad del siglo XIX se consideraba exótico el diagnóstico. De hecho, era objeto de presentación en conferencias clínico-patológicas como una rareza que pocas veces sería vista en vida.Y ello era así porque el tabaco, la verdadera venganza de Moctezuma, requería de un proceso manual, laborioso para su consumo. Ello lo hacía costoso y sólo disponible para una minoría. Ello cambió cuando Bonsack respondió a una convocatoria para un concurso que estipulaba que se deseaban una máquina que produjera cigarrillos en serie. Este hombre salió con este artefacto que era capaz de enrollar - construir - 70.000 cigarrillos por día. La compañía que hizo la convocatoria no lo aceptó porque el aparato fue DEMASIADO eficiente para ellos... Le quedó grande. Por esta falta de visión no creo que se merezca su inmortalización. El que sí vio el beneficio potencial fue James Buchanan Duke que creó la American Tobacco Company. La masificación del tabaquismo fue facilitada por la primera guerra mundial (WWI). Los contendientes eran jóvenes que estaban atrincherados por meses y años... Dentro de los suministros para mantenerlos con vida había balas; y para mantener su moral, había cigarrillos. Estos soldados apalancaron las compañías tabacaleras. La publicidad masiva se convirtió en otra herramienta. Aquí vemos cómo los médicos - que tenían algo de prestigio en ese momento - tenían su opinión sobre los “Luckies...  Pues eran menos irritantes”. Entiende uno por qué perdimos el prestigio ante la sociedad. El incremento gradual en el consumo per-capita en Estados Unidos y otros países alcanzó la alarmante figura de 4000 cigarrillos por persona año... Y aproximadamente la mitad de los adultos fumaba. Ello nos da que la mitad de los adultos que fumaban, se fumaban un paquete por día. Finalmente, en 1964, con reticencia, se inició la lucha contra el tabaco, pero el trabajo dista mucho de estar terminado, pues el consumo de cigarrillos es hoy rampante en China, Japón, Estados Unidos y Europa, entre otros. De exótico, el cáncer de pulmón pasó a convertirse  en la causa de muerte por cáncer más importante que la combinación de los tres rubros siguientes, en los Estados Unidos.

El descubrimiento de la asociación entre tabaquismo y cáncer de pulmón.

Pero la asociación de tabaquismo y problemas de salud no fue tan automática como uno se lo imaginaría. Y es que hay un lapso de tiempo de aproximadamente 20 años  entre el consumo de cigarrillos y el desarrollo de cáncer. La primera señal de que las cosas no iban bien fue el marcado incremento en el número de casos de cáncer de pulmón identificado por las oficinas epidemiológicas de Inglaterra. Esas mismas que habían dilucidado los misterios de la transmisión de enfermedades por mosquitos en el siglo XIX. Inicialmente, este incremento se atribuyó a muchas cosas, como al asfalto que se usaba para la pavimentación masiva de las carreteras, entre otras. Los alemanes dicen que ellos fueron los primeros en asociar este incremento con el tabaquismo, pero a nadie le importa pues ellos perdieron la guerra, así como su derecho a escribir la historia. La versión canónica es que fueron dos británicos, Doll y Hill  quienes realizaron un  estudio retrospectivo, primero, y uno prospectivo en médicos, después. Esos estudios documentaron que la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón en fumadores era un orden de magnitud superior a la de no fumadores. Peto quien trabajó con Doll y Hill, resume todo este episodio en tres momentos de verdad: la verdad manifiesta por los iniciados, por los profesionales, y por la sociedad. Y es  que consideramos que sin tabaco se reduciría en más de 90% el cáncer del pulmón.

Estudiando el cuerpo: diagnóstico y evaluación del cáncer del pulmón

No siempre fue fácil diagnosticar el cáncer de pulmón. Para hacerlo, antes de la autopsia, se requiere acceder al cuerpo. La broncoscopia rígida fue inventada por Chevalier Jackson a principios del siglo XX. Se humanizó con la invención del broncoscopio flexible unos 60 años después. Los rayos X de tórax mostraban la enfermedad avanzada pero desde el comienzo se vio que eran malitos para el cáncer de pulmón. La verdadera revolución en la imagen vino con la invención del EMI-Scan -por la disquera EMI (la de los Beatles), creada por un ingeniero eléctrico,  Godfrey Hounsfield en 1972 para cerebro y poco después para el cuerpo. Unos años después se completó el círculo con la invención del PET-CT y el ultrasonido endoscópico.

Pneumonectomía.

La cirugía fue la primera modalidad de tratamiento con alguna posibilidad de curación en cáncer del pulmón, y fue inventada por Evarts A. Graham, un cirujano oriundo de Chicago quien encontró la manera de manejar los vasos durante la cirugía para que los pacientes no tuvieran una muerte segura luego de una pneumonectomía. Ello fue en 1933. Graham fue uno de los gigantes de la cirugía de esa era mítica de los Miles y Whipple, heredero de Halsted. Su casuística contaba con una elevada mortalidad pero el primer paciente, JL Gilmore sobrevivió. Incluso sobrevivió a Graham quien sucumbió al cáncer de pulmón, pues fue un gran fumador. De hecho, durante mucho tiempo no creyó en el nexo entre tabaco y cáncer del pulmón. Dijo que el incremento en el tabaquismo era tan explicación del cáncer del pulmón como las medias de seda que también se habían convertido en epidémicas en esta época.

Quimioterapia: cisplatino y otros, primeras experiencias.

El siguiente paso fue la terapia sistémica. Algunos antimetabolitos y alquilantes fueron inventados y utilizados en los 50's y 60's pero ninguno servía para pulmón. El verdadero avance ocurrió con la invención - fortuita - del cisplatino por Rosenberg por allá a finales de los 60's. El cisplatino fue el agente que dio una posibilidad de tratamiento para aquellos pacientes que no se curaban con la cirugía o en quienes la cirugía no era una opción. A través de los años otros medicamentos han ido engrosando el armamento oncológico contra el cáncer del pulmón. Ya en los 70s se inicia la era de tratamiento moderna, con los hitos más importantes de cáncer de pulmón de células pequeñas. La importancia de la radioterapia, y las combinaciones de cisplatino y etopósido. Para mayor infortunio de los pacientes, las cosas permanecen exactamente igual hoy para este grupo de pacientes. Se describen también los primeros síndromes paraneoplásicos, también asociados a SCLC. Mountain inventa la primera versión del TNM para cáncer del pulmón en 1974. Como ya vimos, el uso generalizado del broncoscopia flexible y el TAC también fueron de la década de los 70s. En los 80's se observan los primeros resultados positivos de adyuvancia en NSCLC, y se establece la ineficacia de los rayos X y la citología de esputo como tamizaje. La historia del EGFR se enlaza por vez primera con el cáncer de pulmón en 1987. Ya en los 90s se identifica el EGFR como una diana terapéutica potencial, aparece el Paclitaxel, así como la quimiorradiación para el NSCLC localmente avanzado. Luego aparece la gemcitabina y se refina el PET-CT.

Quimioterapia sistémica para NSCLC avanzado: nuevo estándar.

Sólo fue en 1995 que un meta-análisis de la Oxford mostró un leve beneficio de la adición de quimioterapia basada en cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Hasta entonces, los estudios con alquilantes no solo no habían demostrado beneficio, sino que habían demostrado evidencia de daño. En el meta-análisis se observó que el grupo de mejor terapia de soporte vivía unos 5 meses, comparado con unos 7 meses con quimioterapia. Se inició la era del tratamiento sistémico sistemático para pacientes con NSCLC avanzado. También aprendimos que la irradiación postoperatoria rutinaria era potencialmente peligrosa - al menos con los equipos entonces disponibles.

Un año de supervivencia, plateau alcanzado con quimioterapia citostática convencional en NSCLC avanzado.

En la primera década del siglo XXI aprendimos que no había un esquema de quimioterapia que fuera claramente superior a otros. En general, dupletas basadas en platino fueron esencialmente idénticas, con una supervivencia mediana de unos 10 meses. Se dan los primeros pasos de medicina de precisión en 2003-2004 con Erlotinib para mutación del EGFR. Se refina el uso de tecnología diagnóstica y de planeación con PET y Ultrasonido endoscópico. Se publica el ECOG 4599 con la primera tripleta que muestra que se rompe la mítica barrera de la supervivencia global de 1 año. Corre el 2006, y la tercera droga es el Bevacizumab, gran amigo de muchos. La radiocirugía robótica (o SBRT como se le llama técnicamente) llega al pulmón en 2010 para esos pacientes con enfermedad localizada que no son operables. Entre tanto, se refina la respuesta diferencial de las histologías escamosas y no escamosas para el pemetrexed por el famoso estudio de Scagliotti que era inmaculado hasta que me di cuenta que era un estudio de NO inferioridad, lo que desinfla algunas de sus conclusiones. Ya en esta década, tenemos varios competidores con quimioterapia de inducción seguida por mantenimiento que nos dan resultados similares en histología no escamosa. O perteneces al bando del Bevacizumab o el del Pemetrexed. En realidad, no son muy distintos.

El tamizaje llega al cáncer del pulmón
Ya en esta década (2011) se publican los primeros resultados de NLST, que muestran que las tomografías de tamizaje disminuyen la mortalidad por cáncer del pulmón en individuos con alto riesgo.

Comentarios finales
Estos son los elementos de esta historia, sin hablar de la era genómica que será objeto del siguiente expositor. Pero es una historia de intentos y tribulaciones, sin verdaderos resultados satisfactorios. Después de todo esa sangre, sudor y lágrimas sólo hay un incremento en la supervivencia mediana, levemente perceptible. Pero no todo es malo, la mortalidad ha empezado a disminuir en algunas partes del mundo donde los esfuerzos para el control del tabaco empiezan a dar resultados. Dos historias que se están escribiendo en este momento tienen la posibilidad de cambiar este panorama: la medicina de precisión basada en la genómica, y la inmunoterapia.  No debemos desesperar, sino continuar en la búsqueda de soluciones para nuestros pacientes. Hoy, por lo menos, estamos haciendo historia para los pacientes con cáncer de pulmón en Colombia. Eso nos lo van a contar a continuación.