Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Bases epigenéticas del linfoma difuso de células grande B (Centro Germinal)

Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B from Mauricio Lema

Los linfocitos B son inusuales pues tienen programada una fase de mutación para la formación de la secuencias variables de las inmunoglobulinas luego de la exposición a antígenos por los linfocitos T. Esta fase de mutación ocurre en los centrocitos y se acopla a una marcada proliferación celular en los centroblastos de los centros germinales. Esta mutación ocurre como resultado de la activación de la AICDA (immune-induced cytosine deaminase) que causa desaminación de los residuos de citosina convirtiendolas en Uracilo. Así, C:G se convierte en U:G que es un mismatch, y se activan diferentes mecanismos que culminan con formación de mutaciones en los genes de inmunoglobulina (y otros). Esta fase genera inestabilidad genómica. Los linfocitos B también activan su proliferación celular causando silenciamiento transcripcional de genes antiproliferativos. Esto se hace por varios mecanismos: Silenciamiento epigenético por metilación de los residuos CpG de los promotores por intermedio de la DNMT3a, aumento de la trimetilación de los residuos de la Histona 3 en la posición 27 (H3K27me3) de los promotores, estimulada por la EZH2 (metil transferasa de histonas). La acetilación del mismo residuo de histona en los enhancers también es importante para la proliferación. Esta es realizada por la HiDAC3 dependiente de BCL6. También a nivel de los enhancers, la mono- y di- metilación de la H3K4 por la KTM2D es esencial para su funcionalidad como enhancers. Proteínas acetiladoras (HAT) como la EP300 y la CREBBP son claramente antiproliferativas. 

En los linfomas difusos de células grandes fenotipo B, del tipo centro germinal se logran identificar alteraciones en varios de estos mecanismos, incluyendo mutaciones activantes de EZH2, disminución de la expresión por mutaciones en CREBBP o EP300 y KTM2D. 
Referencia: Jiang Y, Melnick. Semin Hematol. 2015:52;86-96. 

La presentación fue en Notes, y se afectó un poco al transferirse a PowerPoint para su publicación.

Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Mieloma Múltiple

Mecanismo de acción de la Lenalidomida y otros IMiDs from Mauricio Lema

Mieloma múltiple - Rubén Nesvizky 

El Dr. Fonseca encontró que hay unos 5-6 tipos de mieloma múltiple. Son estos el t(11; 14), t(14;16), t(4;14), el hiperdiploide, y otros. Los mielomas de mal pronóstico son los t(14;16) y los t(4;14) que casi siempre tienen fenotipo IgA Lambda, casi siempre son anaplásicos y tienen del(13) (RB) y tienen acumulación de Ciclina D2. Aproximadamente el 80% de los mielomas múltiples son hiperdiploides, IgG Kappa, con alteración de la DKK1 que se manifiesta por compromiso óseo, y tiñen para Ciclina D1. La t(11;14) no tienen mal pronóstico, tieñen para Ciclina 1 o Ciclina 3, no se afecta los DKK1 (menos enfermedad ósea). Un factor pronóstico es el Ki67 por encima del 5%. Sin embargo, la medición de Ki67 en mieloma es difícil porque requiere de separación de células plasmáticas (con CD38 o MUM1) y realizar el Ki67 sobre este extracto. La combinación de Ki67, ISS y citogenética establece el pronóstico. Por cada incremento en 1% del Ki67 se incremente en 3% el riesgo de progresión. En Cornell se utilizan sondas de FISH para 4 genes: t(4;14), t(14;16), t(11;14) y p53.

Cuál es el objetivo del tratamiento incial en pacientes con mieloma múltiple?

El objetivo es obtener una respuesta completa con MRD negativo (menos 1/1000000 células mielomatosas / kg). Los estudios CREST y APEX demostraron que los pacientes que obtuvieron CR tuvieron la mejor supervivencia. De hecho, los estudios en autoBMT han mostrado que aproximadamente 20-30% de los pacientes tienen CR a los 11 años post-tratamiento (cura funcional).

La combinación lenalidomida + bortezomib + dexamtasona (VRD) obtiene un CR del 40% con una ORR del 100%.

Cómo funciona la lenalidomida (y la talidomida). El receptor de la lenalidomida es CRBN E3 ubiquitin-ligasa que finalmente inhibe a AIOLOS e IKAROS. La inhibición de AIOLOS e IKAROS causa un desplazamiento inmunológico pues se estimulan las células T y se inhiben las células B.

La claritromicina (Biaxin) en mieloma múltiple. 

El Dr. Durie postuló, por error, que la claritromicina debía funcionar en mieloma pues tenía t(11;14) como el MALT (cuando en realidad esta mutación ocurre en el MCL). Lo cierto del caso es que con la adición de Claritromicina al esquema lenalidomida + dexametasona (Rd) se incrementa la tasa de respuesta completa. Además, la tasa de respuesta se va aumentando con el tiempo. Nace el esquema BiRd (Biaxin + Revlimid + Dexametasona en bajas dosis), que es el baby del Dr. Nesvisky. Si se comparan los resultados del BiRd con los de trasplante se observa que son muy similares (Rossi, Blood, 2013). Claramente el BiRD es superior al Rd con una PFS de 22.5 meses vs 48 meses. Está pendiente el estudio fase III. La claritromicina parece actuar interfiriendo con el sistema p-450 que afecta la dexametasona y la metilprednisolona, incrementando su vida media. Para paceintes que van a ser trasplantados, el esquema de inducción que prefiere el dDr. Nesvisky es el CyBorD (de los antiguos, porque él usa otro como veremos). Los que no entran en respuesta con la primera inducción, se les inicia inducción secundaria con DoVeD (Doxorrubicina liposomal, Bortezomib y Dexametasona).

Mieloma múltiple recurrente

A más número de líneas, más corto el PFS. Mientras más larga la fase de meseta, mayor la OS. El 80% de las recaídas recapitulan la presentación inicial.

El seguimiento es la medición de cadenas livianas, inmunoglobulinas intactas en sangre y orina, imagen con PET-CT cada año. Un incremento de 10 mg/dL en cadena liviana es indicador de progresión, cuando estaba negativa. Un incremento de 25% sobre el plateau se considera progresión.

El bortezomib mostró una OS de 9 meses en recaída. Los nuevos inhibidores de proteasoma son superiores. El carfilzomib mostró un ORR de 24% con una PFS de 15.6 meses. En el ASPIRE el carfilzomib + Rd fue superior al Rd con 26 meses de PFS comparado con 17 meses (NEJM). El ENDEAVOR compara carfilzomib + dexametasona con bortezomib + dexametasona y es superior en CR (12% vs 6%), VGPR (54% vs 28%), ORR (76% vs 62%), y PFS (18 vs 9 m).

Los inhibidores de Cereblón como la pomalidomida exhiben un CR del 30%. La combinación de Pomalidomida + Dexametasona + Claritromicina tiene una CR del 60%.

Los HiDAC están en investigación. Incluyen la romidepsina, vorinostat, panobinostat. El vorinostat fue negativo. La romidepsina + bortezomib su positivo. El panobinostat + bortezomib + dexametasona fue positivo y aprobado por la FDA.

Los inhibidores del ciclo celular como el palbociclib y el filanesib están en investigación. Los resultados son modestos, hasta ahora.

Otros agentes citostáticos como bendamustina son eficaces con ORR del 31% como monoagente, pero puede ser más eficaz en combinación.

Anticuerpos monoclonales

El elototuzumab, daratumumab y el compuesto de Sanofi están en investigación. El elotuzumab es un IgG1 kappa contra el CSS1 o SLAM7 presente en células del mieloma y NK. Para que funcione, se necesita que hay actividad NK pues el elotuzumab estimula la degranulación de éstas incrementando la citotoxicidad. Es por eso que si se ha de usar, debe ser en las primeras líneas. El ELOQUENT fue un estudio que usó Elotuzumb + Lenalidomida encontrando un ORR del 90%, con muy buene VGPR. 

El daratumumab es un anti CD38 que se puede usar en líneas avanzadas de tratamiento, con una ORR de 29%, CR de 3% y con DoR de 7.4 meses en pacientes con muchos tratamientos previos. La combinación de daratumumab con lenalidomida es excelente, según menciona el expositor. El daratumumab interfiere con el CD38 que está presente en los eritrocitos lo que puede dar Coombs positivo antes y afectar la trasfusión de glóbulos rojos. Es importante hacer un rastreo de antígenos menores (Kell, Duff) en los pacientes con MM que van a recibir daratumumab, antes de iniciarlo, pues perdemos las pruebas cruzadas como mecanismo para evaluar incompatibilidades.

Qué me quedó claro de mieloma?

La inducción primaria con CyBorD seguida por trasplante, seguida por mantenimiento de alguna forma pued continuar siendo la práctica usual en pacientes candidatos a trasplante. En éstos, la recaída, se puede manejar con carfilzomib, bendamustina o daratumumab.

La inducción primaria con BiRd suena muy atractiva para pacientes que no son candidatos a trasplante. No olvidar que la t(4;14) responde mejor a Bortezomib.

Cuando hay falla en la inducción, considerar DoVeD para inducción secundaria.

En general, todos los pacientes con mieloma responden, la duración de la respuesta es la que puede variar sustancialmente.

No tenemos los monoclonales disponibles. Pero su ubicación probablemente sería en primera o segunda línea para el Elotuzumab y en última línea para el Daratumumab.

Mecanismo de acción de los IMiDs

La talidomida, lenalidomida y la pomalidomida son agentes de probada eficacia en mieloma múltiple y otras neoplasias hematológicas. Durante años se desconoció su mecanismo directo de acción, sólo se identificó una habilidad para estimular la inmunidad celular y NK, efecto antiangiogénico, así como causar citotoxicidad directa sobre los plasmocitos tumorales. Sin embargo, los IMiDs, como se conocen, son inhibidores de una ubiquitina ligasa denominada Cereblón (codificada por el gen CRBN) que hace parte de una sistema multiproteico que ubiquitiniza los factores Ikaros (IZKF1) y Aiolos (IZKF3). Ikaros y Aiolos ubiquitinados son destruidos por los proteasomas. Los IMiDs se unen al sitio catalítico de CRBN inactivándola, causando a su vez la acumulación de Ikaros y Aiolos que tienen causan una reducción en la actividad del IRF4 (factor 4 de interferón) que es un factor de transcripción esencial para la supervivencia de los plasmocitos tumorales. De hecho, los plasmocitos tumorales son adictos al IRF4. Los IMiDs también actúan en otras células como los linfocitos T ayudadores, donde la inhibición de CRBN causa incremento en la producción de IL-2, que a su vez recluta células NK, explicando así la “inmunomodulación” que se reconoció al principio.

La dosis de lenalidomida es 25 mg cada día por 21 días, con descanso de 1 semana, si la depuración de creatinina es mayor de 40 mL/minuto. Cuando el paciente está en diálisis la dosis es 5 mg. Cuando tiene una depuración de creatinina de menos de 40 mL/minuto pero no está en diálisis, la dosis es 15 mg.

Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Melignancies: Mantle-Cell Lymphoma

Controversies in Mantle-Cell Lymphoma (MCL) - Peter Martin

1. What is indolent MCL?
2. Best induction therapy for MCL
3. Benefit from consolidation in MCL
4. Benefit from maintenance in MCL

Indolent MCL presents with splenomegaly, lymphocytosis and NO lymphadenopathy. It is similar to chronic lymphocytic leukemia (CLL). This subgroup of patients can be observed without therapy.

Best induction therapy for MCL.

In many areas of the world HyperCVAD/HD Mtx-Ara-C (HiperCVAD, for short) is the favored induction protocol for MCL based on the results by the MD Anderson. But HyperCVAD carries a 5-10% treatment related mortality, and a very high risk of infection and febrile neutropenia. Dr. Martin is definitely NOT a proponent of HyperCVAD for these reasons. In the S1106 trial patients with MCL were randomized to HyperCVAD or Bendamustine + Rituximab followed by auto stem-cell transplant (autoBMT). The study had to be interrupted due to poor stem cell collection in the HyperCVAD arm, but both had identical outcomes. 

R-CHOP was compared to alternating R-CHOP with DHAP, both followed by autoBMT. The R-CHOP arm achieved 39% CR rate compared to 55% in the alternating arm. Editorial: Alternating R-CHOP with DHAP is the standard induction therapy in MCL patients prior to autoBMT. Another alternative is the NORDIC R-DHAP followed by autoBMT with CR in the 89%-93%, range (Christian, Blood, 2008).  AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.

What about the best induction regimen in older, non-autoBMT candidates MCL patients? 

We have to keep in mind that only about 20% of MCL patients are candidates for transplant. We now know that R-CHOP induced MCL patients live longer than R-FC patients. But there are a number of options available for this group of patients, including R-BAC, R-BVD (Carlo Visco, JCO, 2013). The best one appears to be the VR-CAP (NEJM, 2015). There is the intriguing report of lenalidomide + rituximab in MCL with an impressive 85% ORR, and very high PFS at 2-yrs. But these patients had a very low disease burden and many could have been observed. Dr. Martin has not used this regimen, but he is tempted to use it. He would NOT use it in high-tumor burden MCL or patients with blastoid MCL, or in patients with Ki67 greater than 30%.

Maintenance therapy in MCL. 

Both maintenance rituximab (x24 months) and bortezomib have shown increased PFS, but failed to show increase in OS in MCL patients. But maintenance rituximab until progression improved OS in MCL (Kluin Nelemans, NEJM, 2012). Both agentes have also been studied post autoBMT without increasing OS (they do increase PFS). Editorial: R-CHOP followed by rituximab maintenance is the standard. Other options are also acceptable.

Second-line ibrutinib affords a 70% ORR with a 13 month PFS (Wang, NEJM, 2013). Editorial: Ibrutinib should be the standard second-line therapy in MCL.

Ibrutinib

Fairly consistent side-effect profile. Some practical issues: Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes. May be associated with intracranial bleed and can be treated with dexamethasone. Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at night (after last meal). Rash, can be treated with steroids. Severe bleeding is rare. Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure. TLS is not an issue with ibutinib. Secondary malignancies are not more frequent than expected.

Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Follicular Lymphoma

Follicular Lymphoma (FL) - Peter Martín

1. What are the non-chemo options for front-line FL?
2. Can we identify high-risk FL, and how should we manage it?
3. Can we agree on acceptable surrogate outcomes in clinical trials of FL?
4. Response criteria in FL
5. Low Vitamin D and worse outcomes in FL.

What are the non-chemo options for front-line FL?

In one trial patients with advanced FL not requiring therapy were randomized into one of three arms: watch and wait (WW), weekly rituximab x4 (R4), weekly rituximab x4 followed by maintenance rituximab (R4-M) (Ardesha RR, Blood, 2010). The main outcome was time to next therapy (TTNTI). The study showed  that both arms with rituximab increased the TTNTI, but with NO difference in Overall Survival (OS). Editorial: rituximab is a very costly psychotherapy.

In the E4402 trial FL patients achieving complete remission (CR) or partial remission (PR) after R4 induction were randomized to either maintenance rituximab or re-induction with R4 on relapse.  The total duration of benefit with rituximab was the same in both arms, but the re-induction arm consumed about 75% less rituximab compared to the maintenance arm. Editorial: R4 followed by R4 re-induction on relapse appears to be feasible, and costs less. About 40% of patients treated with rituximab are NED 10 years after induction (Martinelli, JCO, 2010).

Lenalidomide + Rituximab (R4-M) were studied in the CALGB 50803. Lenalidomide was given 25 mg PO qd, x21 days out of 28, x1 year. Overall response rate (ORR): 96%, 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%. We will have to wait for the results of the RELEVANCE trial addressing lenalidomide-based therapy. But the results are expected in 2024.

The AO51103 trial evaluated the non-chemotherapy triplet of rituximab + lenalidomide + ibrutinib (375 mg/m2, 20 mg qd 21/28, 560 mg). The overall response rate was 95%, but rash was very frequent, more than 80%.

Can we identify high-risk (HR) FL patients?

Approximately 20% of patients with FL progress in less than 24 months, and their median OS is about 5 years. The new m7-Flipi appears to discriminate a little better (http://www.glsg.de/m7-flipi/index.php). 

Can we agree on a acceptable surrogate in FL for clinical trials?

Dan Sargent proposed the FLASH30 (CR at 30 months) (ASCO 2015). Patients without progression at 1-year (EFS12) have essentially normal life expectancy.

Vitamin D in FL patients

Low vitaminD in FL is associated with decreased PFS. Editorial: it is reasonable to supplement vitamin D to vitamin D-deficient FL patients (but there is no rationale for the link).

If chemotherapy is required, Dr. Martin prefers bendamustine + rituximab over R-CHOP unless there is the issue of transformation.

Considerations for relapsed FL.

FL can not be cured, the goal is to maintain good quality of life, for as long as possible. If the patient relapses, the standard of care is rituximab (R4) with a response rate of 40%. Obinotuzumab was not superior to rituximab in FL. Obinotuzumab + bendamustine improved PFS in patients with relapsed FL compared to rituximab. Editorial: this increase in PFS is probably irrelevant considering that OS was not improved.

Idelalisib achieves a 56% ORR, with diarrhea, colitis and pneumonitis (Salles, ASCO, 2015). Idelalisib appears to work well on early progress ors with a median PFS of 11 months.

The combination of idelalisib + rituximab + lenalidomide was highly toxic inducing a cytokine storm. Do not use it.

The anti-bcl2 venetoclax is active in FL and can induce tumor lysis syndrome (TLS).

Immune-checkpoint inhibitors exhibit about 40% ORR and are under investigation.

Ponencia: Historia del cáncer del pulmón - De Bonsack a la medicina de precisión

Hstoria del tratamiento de cáncer del pulmón from Mauricio Lema

Ponencia en el lanzamiento de Crizotinib en Colombia.

Curacao, 27/02/2016.

Hoy es un día muy especial, histórico si se quiere, pues a partir de hoy un subgrupo de mis pacientes con cáncer de pulmón va a tener acceso a una de las drogas más extraordinarias en esta enfermedad (también porque hace exactamente un año falleció mi padre por un cáncer de páncreas). No seré yo quien cuente esa historia - la verdadera historia que nos reúne. Se me pidió en cambio que diera una conferencia sobre la historia del tratamiento del cáncer del pulmón hasta el advenimiento de la medicina de precisión. Agradezco a Pfizer, en especial a Alexandra Guarín, por esta invitación así como a ustedes que sobrevivieron los avatares de una noche agradable en Curacao.

El cáncer del pulmón: una enfermedad creada por el hombre.

Pocas enfermedades tienen el orgullo de alcanzar su status de asesino mayor de una forma tan deliberada. Y es que el cáncer del pulmón es, para efectos prácticos, una enfermedad creada por el hombre. En la segunda mitad del siglo XIX se consideraba exótico el diagnóstico. De hecho, era objeto de presentación en conferencias clínico-patológicas como una rareza que pocas veces sería vista en vida.Y ello era así porque el tabaco, la verdadera venganza de Moctezuma, requería de un proceso manual, laborioso para su consumo. Ello lo hacía costoso y sólo disponible para una minoría. Ello cambió cuando Bonsack respondió a una convocatoria para un concurso que estipulaba que se deseaban una máquina que produjera cigarrillos en serie. Este hombre salió con este artefacto que era capaz de enrollar - construir - 70.000 cigarrillos por día. La compañía que hizo la convocatoria no lo aceptó porque el aparato fue DEMASIADO eficiente para ellos... Le quedó grande. Por esta falta de visión no creo que se merezca su inmortalización. El que sí vio el beneficio potencial fue James Buchanan Duke que creó la American Tobacco Company. La masificación del tabaquismo fue facilitada por la primera guerra mundial (WWI). Los contendientes eran jóvenes que estaban atrincherados por meses y años... Dentro de los suministros para mantenerlos con vida había balas; y para mantener su moral, había cigarrillos. Estos soldados apalancaron las compañías tabacaleras. La publicidad masiva se convirtió en otra herramienta. Aquí vemos cómo los médicos - que tenían algo de prestigio en ese momento - tenían su opinión sobre los “Luckies...  Pues eran menos irritantes”. Entiende uno por qué perdimos el prestigio ante la sociedad. El incremento gradual en el consumo per-capita en Estados Unidos y otros países alcanzó la alarmante figura de 4000 cigarrillos por persona año... Y aproximadamente la mitad de los adultos fumaba. Ello nos da que la mitad de los adultos que fumaban, se fumaban un paquete por día. Finalmente, en 1964, con reticencia, se inició la lucha contra el tabaco, pero el trabajo dista mucho de estar terminado, pues el consumo de cigarrillos es hoy rampante en China, Japón, Estados Unidos y Europa, entre otros. De exótico, el cáncer de pulmón pasó a convertirse  en la causa de muerte por cáncer más importante que la combinación de los tres rubros siguientes, en los Estados Unidos.

El descubrimiento de la asociación entre tabaquismo y cáncer de pulmón.

Pero la asociación de tabaquismo y problemas de salud no fue tan automática como uno se lo imaginaría. Y es que hay un lapso de tiempo de aproximadamente 20 años  entre el consumo de cigarrillos y el desarrollo de cáncer. La primera señal de que las cosas no iban bien fue el marcado incremento en el número de casos de cáncer de pulmón identificado por las oficinas epidemiológicas de Inglaterra. Esas mismas que habían dilucidado los misterios de la transmisión de enfermedades por mosquitos en el siglo XIX. Inicialmente, este incremento se atribuyó a muchas cosas, como al asfalto que se usaba para la pavimentación masiva de las carreteras, entre otras. Los alemanes dicen que ellos fueron los primeros en asociar este incremento con el tabaquismo, pero a nadie le importa pues ellos perdieron la guerra, así como su derecho a escribir la historia. La versión canónica es que fueron dos británicos, Doll y Hill  quienes realizaron un  estudio retrospectivo, primero, y uno prospectivo en médicos, después. Esos estudios documentaron que la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón en fumadores era un orden de magnitud superior a la de no fumadores. Peto quien trabajó con Doll y Hill, resume todo este episodio en tres momentos de verdad: la verdad manifiesta por los iniciados, por los profesionales, y por la sociedad. Y es  que consideramos que sin tabaco se reduciría en más de 90% el cáncer del pulmón.

Estudiando el cuerpo: diagnóstico y evaluación del cáncer del pulmón

No siempre fue fácil diagnosticar el cáncer de pulmón. Para hacerlo, antes de la autopsia, se requiere acceder al cuerpo. La broncoscopia rígida fue inventada por Chevalier Jackson a principios del siglo XX. Se humanizó con la invención del broncoscopio flexible unos 60 años después. Los rayos X de tórax mostraban la enfermedad avanzada pero desde el comienzo se vio que eran malitos para el cáncer de pulmón. La verdadera revolución en la imagen vino con la invención del EMI-Scan -por la disquera EMI (la de los Beatles), creada por un ingeniero eléctrico,  Godfrey Hounsfield en 1972 para cerebro y poco después para el cuerpo. Unos años después se completó el círculo con la invención del PET-CT y el ultrasonido endoscópico.

Pneumonectomía.

La cirugía fue la primera modalidad de tratamiento con alguna posibilidad de curación en cáncer del pulmón, y fue inventada por Evarts A. Graham, un cirujano oriundo de Chicago quien encontró la manera de manejar los vasos durante la cirugía para que los pacientes no tuvieran una muerte segura luego de una pneumonectomía. Ello fue en 1933. Graham fue uno de los gigantes de la cirugía de esa era mítica de los Miles y Whipple, heredero de Halsted. Su casuística contaba con una elevada mortalidad pero el primer paciente, JL Gilmore sobrevivió. Incluso sobrevivió a Graham quien sucumbió al cáncer de pulmón, pues fue un gran fumador. De hecho, durante mucho tiempo no creyó en el nexo entre tabaco y cáncer del pulmón. Dijo que el incremento en el tabaquismo era tan explicación del cáncer del pulmón como las medias de seda que también se habían convertido en epidémicas en esta época.

Quimioterapia: cisplatino y otros, primeras experiencias.

El siguiente paso fue la terapia sistémica. Algunos antimetabolitos y alquilantes fueron inventados y utilizados en los 50's y 60's pero ninguno servía para pulmón. El verdadero avance ocurrió con la invención - fortuita - del cisplatino por Rosenberg por allá a finales de los 60's. El cisplatino fue el agente que dio una posibilidad de tratamiento para aquellos pacientes que no se curaban con la cirugía o en quienes la cirugía no era una opción. A través de los años otros medicamentos han ido engrosando el armamento oncológico contra el cáncer del pulmón. Ya en los 70s se inicia la era de tratamiento moderna, con los hitos más importantes de cáncer de pulmón de células pequeñas. La importancia de la radioterapia, y las combinaciones de cisplatino y etopósido. Para mayor infortunio de los pacientes, las cosas permanecen exactamente igual hoy para este grupo de pacientes. Se describen también los primeros síndromes paraneoplásicos, también asociados a SCLC. Mountain inventa la primera versión del TNM para cáncer del pulmón en 1974. Como ya vimos, el uso generalizado del broncoscopia flexible y el TAC también fueron de la década de los 70s. En los 80's se observan los primeros resultados positivos de adyuvancia en NSCLC, y se establece la ineficacia de los rayos X y la citología de esputo como tamizaje. La historia del EGFR se enlaza por vez primera con el cáncer de pulmón en 1987. Ya en los 90s se identifica el EGFR como una diana terapéutica potencial, aparece el Paclitaxel, así como la quimiorradiación para el NSCLC localmente avanzado. Luego aparece la gemcitabina y se refina el PET-CT.

Quimioterapia sistémica para NSCLC avanzado: nuevo estándar.

Sólo fue en 1995 que un meta-análisis de la Oxford mostró un leve beneficio de la adición de quimioterapia basada en cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Hasta entonces, los estudios con alquilantes no solo no habían demostrado beneficio, sino que habían demostrado evidencia de daño. En el meta-análisis se observó que el grupo de mejor terapia de soporte vivía unos 5 meses, comparado con unos 7 meses con quimioterapia. Se inició la era del tratamiento sistémico sistemático para pacientes con NSCLC avanzado. También aprendimos que la irradiación postoperatoria rutinaria era potencialmente peligrosa - al menos con los equipos entonces disponibles.

Un año de supervivencia, plateau alcanzado con quimioterapia citostática convencional en NSCLC avanzado.

En la primera década del siglo XXI aprendimos que no había un esquema de quimioterapia que fuera claramente superior a otros. En general, dupletas basadas en platino fueron esencialmente idénticas, con una supervivencia mediana de unos 10 meses. Se dan los primeros pasos de medicina de precisión en 2003-2004 con Erlotinib para mutación del EGFR. Se refina el uso de tecnología diagnóstica y de planeación con PET y Ultrasonido endoscópico. Se publica el ECOG 4599 con la primera tripleta que muestra que se rompe la mítica barrera de la supervivencia global de 1 año. Corre el 2006, y la tercera droga es el Bevacizumab, gran amigo de muchos. La radiocirugía robótica (o SBRT como se le llama técnicamente) llega al pulmón en 2010 para esos pacientes con enfermedad localizada que no son operables. Entre tanto, se refina la respuesta diferencial de las histologías escamosas y no escamosas para el pemetrexed por el famoso estudio de Scagliotti que era inmaculado hasta que me di cuenta que era un estudio de NO inferioridad, lo que desinfla algunas de sus conclusiones. Ya en esta década, tenemos varios competidores con quimioterapia de inducción seguida por mantenimiento que nos dan resultados similares en histología no escamosa. O perteneces al bando del Bevacizumab o el del Pemetrexed. En realidad, no son muy distintos.

El tamizaje llega al cáncer del pulmón
Ya en esta década (2011) se publican los primeros resultados de NLST, que muestran que las tomografías de tamizaje disminuyen la mortalidad por cáncer del pulmón en individuos con alto riesgo.

Comentarios finales
Estos son los elementos de esta historia, sin hablar de la era genómica que será objeto del siguiente expositor. Pero es una historia de intentos y tribulaciones, sin verdaderos resultados satisfactorios. Después de todo esa sangre, sudor y lágrimas sólo hay un incremento en la supervivencia mediana, levemente perceptible. Pero no todo es malo, la mortalidad ha empezado a disminuir en algunas partes del mundo donde los esfuerzos para el control del tabaco empiezan a dar resultados. Dos historias que se están escribiendo en este momento tienen la posibilidad de cambiar este panorama: la medicina de precisión basada en la genómica, y la inmunoterapia.  No debemos desesperar, sino continuar en la búsqueda de soluciones para nuestros pacientes. Hoy, por lo menos, estamos haciendo historia para los pacientes con cáncer de pulmón en Colombia. Eso nos lo van a contar a continuación.