Paciente de 37 años, con historia desde noviembre de 2006 de nódulo en fosa supraclavicular derecha por lo que consultó a colegas que le dejaron en observación. Por crecimiento de la misma y Rx de tórax del 15 de mayo de 2007 anormal con ensanchamiento mediastinal sin rechazo de tráquea, fue enviada a Medellín. Ocurrieron retrasos en toma de exámenes y autorizaciones, por lo que instaló acción de tutela el 18 de febrero de 2008; le realizaron estudios de TAC de tórax el 14 de abril de 2008 con lesión en mediastino anterior que desplaza la aorta, colapsa la vena cava y disminuye el calibre de la tráquea, mide 10 ctm. Del 27 de junio de 2008 tiene otro TAC en donde se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas debajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayado aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. En la ecografía del abdomen del 27 de junio de 2008 se observan adenopatías paraórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto. Se realiza biopsia de masa mediastinal en el 11 de junio 2008; el reporte de diagnóstico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. El reporte de inmunohistoquímica CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular. No refiere síntomas B, pérdida de peso de 3 kgrs. Es remitida por Comfama a la Clínica SOMA el 2 de junio de 2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. FEVI normal. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD el 3 de julio de 2008 y es dada de alta al día siguiente. Consulta a urgencias de la Clínica UPB en 25 de julio de 2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca; por imágenes se evidenció derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. Se realiza toracocentesis guiada por ecografía Exámenes de laboratorio 25/06/2008: PCR 21.5mg/dl, LDH 889U/L, sodio 132mmol/L, potasio 3.8mmol/L, proteínas totales 6.9g/dL, TP 13.6seg, TPT 21.3seg; Cultivo, directo y Gram de líquido pleura: Negativo. LDH en líquido pleural: 1113. Médula ósea (aspirado y biopsia) que es negativa para malignidad (SOMA Q08-2935). Toxicidad medular y retrasos de densidad de dosis en cuatro ciclos de quimioterapia ABVD. El 12 de noviembre de 2008 hay disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior, mide 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. El 17 de febrero de 2009 el TAC de tórax contrastado revela que persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodeando los vasos supraórticos – con disminución firmado en SolSalud, Última quimioterapia en Medicáncer finalizó séptima ABVD hace 16 días. El paciente relaciona su enfermedad con pesticidas de plantaciones de tomate. Las expectativas del paciente son de curación y de manejo pertinente sin retrasos que afecten una supervivencia
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva con llanto fácil. Dieta alterada.
ANTECEDENTES
Patológicos: Sin datos de importancia. Tóxicos: Tabaquismo: no Alcohol:no Alergias: no. Medicamentos: no Ocupacionales: ama de casa Quirúrgicos: salpingo-oforectomía unilateral en 1993. Trasfusionales: no GU: G1 P1 A0 C0 Menarquia: 12 años. Ciclos regulares. FUR: octubre de 2008. Primer hijo a los 21 años. Uso de anovulatorios: no Mamografías: no Citologías cervicouterinas: anuales negativas.
Abuelo materno fallecido de cae de pulmón, abuela materna fallecida con DM, HTA
EXAMEN FÍSICO
pulso de 76 por minuto TA de 120/80 mmHG Talla de 145 Peso de 46,5 kgrs
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, conciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %, ansiosa, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. Cicatriz lineal tercio interno clavicular transversa de 5 ctm. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominantes, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Propuesta: Se presenta con la propuesta de practicar quimioterapia de Altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas, luego de 2 ciclos de quimioterapia con ICE.
Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40
Presentan: Andrés Ávila Garavito, Mauricio Lema Medina.
2009-02-25
Caso 2009-03: Linfoma primario del sistema nervioso central, HIV negativo
40 años, varón. Paciente previamente sano quien hace aproximadamente 2 meses inicia con cuadro de cefalea , perdida de fuerza muscular predominio en hemicuerpo derecho con compromiso de hemicara. La pérdida de la fuerza motora ha sido progresiva a nivel de hemicuerpo derecho con deterioro de la clase funcional, disartria y en los ultimos dias disfagia para sólidos y liquidos. Según refieren acompañantes el paciente desde el inicio de la sintomatologia ha presentado cambios cognitivos asociados.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
2009-02-18
Regulación del ciclo celular
1. Saludos, les habla el Dr. Mauricio Lema Medina. Durante los siguientes minutos voy a describirles algunos aspectos fundamentales sobre el control del ciclo celular. Como referencia fundamental, utilicé el capítulo del mismo título del libro de Mendelsohn sobre Bases Moleculares del Cáncer, citado en la diapositiva. Este documento es un complemento al curso de oncología para estudiantes de la Universidad CES, Medellín, impartido en 01 y 02 de 2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2009-02-08
Carcinoma de endometrio estadío I - Alto riesgo
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
2009-02-03
Caso 2009 - 02: 56 años con Mieloma Múltiple Kappa, Estadío IIIA, Refractario a talidomida + dexametasona, para posible autotrasplante de médula ósea
Varón de 56 años valorado por primera vez en la Unidad Medula el 2009.01.16, Remitido con diagnóstico de Mieloma Múltiple. Paciente relata en 08.2008 inició con disartria y cefalea persistente en región occipital. Le ordenan RMN encontrando lesiones hipercaptantes en el diploe, con crecimiento hacia tejido celular subcutáneo y al espacio extraxial, con compromiso de la base del cráneo y de la topografía del canal del hipogloso. Le realizaron gamaosea que mostró multiples lesiones en seno maxilar izquierdo, tercera y sextas costillas derecha, T6 y L4, además de lesión lítica en región occipital. En 19.08.2008 le realizan biopsia de L4 que reporta infiltración por células de apariencia plasmática. La inmunohistoquímica muestra Kappa positivo, lambda negativo, CD 20 negativo. Se realiza diagnóstico de mieloma multiple. TAC de columna lumbosacra que mostró masa infiltrativa con compromiso de varias vertebras, y compromiso de laminas y apófisis espinosasde L4 masa que rechaza el saco tecal en plano anterior causando estenosis del canal. Otras lesiones en L5, masa sacra y alerones iliacos. Serie ósea mostró lesiones líticas en femur izquierdo y en columan lumbosacra, y en cráneo. Electroforesis de proteínas ( 30.09.2008), muestra gamaglobulinas en limite superior. Estudios HLA con 2 hermanos no encontraron donante. Calcio levemente aumentado (10.3 mg/dL) beta 2 microglobulina: 2146 ng/ml, dosificación de inmunoglobulinas ¿?. Le realizan 1er ciclo de talidomida, dexametasona y zolendronato que inicia el 09.09.2008. Periste con dolor y requiere hospitalización donde le realizan RMN de columna cervical que muetra lesiones multiples en apofisis espinosas de C3,C5 y C7 y T3, sin compromiso de medula espinal. Biopsia de médula ósea en 10.01.2008 reportada normal. Líquido céfalo raquídeo reportado normal, RMN de cráneo con compromiso de meninges en base de cráneo que explicaban hallazgos neurologicos y dolor. Es dado de alta con morfina. Recibe ciclo 2 de TDZ el 14.10.2008. Ciclo 3 en 04.11.2008. Médula Ósea de seguimiento en 28.11.2008 fue normal. Le realizan además cadenas livianas kappa en orina 60.14 mg/l, cadenas livianas lambda en orina 2.81 ( nl), relación kappa / lambda: 21.40, IgA, IgM, IgG normales, cadenas livianas en suero normales, beta 2 micro: 2367 ng/ml. Le ordenan nuevo ciclo de TDZ. Reevaluado en 01.15.2009 y encuentran aumento en cadenas livianas kappa ( 90.22 mg/L ). Es reevaluado como enfermedad progresiva y se inicia bortezomib. Es enviado para valoración posible quimioterpaia de altas dosis.
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
2009-02-02
Caso 2009 01 - Varón 67 años, con linfoma difuso de células grandes refractario a R-CHOP, respuesta parcial a R-ESHAP para posible autotrasplante
MOTIVO DE CONSULTA Y ENFERMEDAD ACTUAL:
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
2009-01-31
Ficha técnica - Cáncer de cérvix uterino 2009
Se actualizó la ficha técnica para carcinoma de cérvix uterino (Ver 2, 31/01/2009).
Documento en Word 97
Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.
Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino
Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.
Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)
Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).
Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.
Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.
Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia
Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)
Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.
Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.
Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).
Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida
Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.
Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).
Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.
Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.
Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.
Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)
Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina
Documento en Word 97
Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.
Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino
Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.
Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)
Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).
Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.
Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.
Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia
Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)
Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.
Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.
Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).
Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida
Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.
Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).
Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.
Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.
Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.
Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)
Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina
Cáncer de cérvix uterino - Manejo médico de enfermedad recurrente y metastásica
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.
El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).
Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.
Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).
En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.
El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.
Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.
El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).
Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.
Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).
En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.
El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.
Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.
2009-01-30
Carcinoma de cérvix uterino - Exenteración pélvica en recidiva central
Diapositiva en ppt 97 (80 kB)
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
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Caso 2: Carcinoma de cérvix con recidiva central
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestra un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. La mayoría del público conceptuó que se debe proceder con exenteración pélvica supralevatoria. Otros prefirieron estadificación laparoscópica antes de proceder con la cirugía mayor.
Al Dr. Stefano Greggi se le invitó a revisar el manejo quirúrgico de las recidivas centrales. Nos informa que aproximadamente 1/3 de las pacientes tratadas van a sufrir recaidas, y que la única opción de curación para estas pacientes es la exenteración pélvica descrita en 1948 por Brunshwig. Con esta intervención se obtiene ua supervivencia a 5 años del 40%, pero tiene una elevada tasa de complicaciones de casi 30%, con una mortalidad por el procedimiento de aproximadamente 5%. La quimioterapia sólo ofrece una probabilidad de supervivencia a 5 años de aproximadamente 5%.
El expositor enfatiza la importancia de la selección adecuada de las pacientes que son candidatas a la exenteración pélvica, haciendo énfasis en las contraindicaciones: 1. No se recomienda exenteración pélvica con intención paliativa; 2. Tampoco beneficia a las pacientes que tienen diseminación intraperitoneal. Esta se identifica en hasta el 30% de las pacientes durante la laparoscopia, y frecuentemente tienen elevación del Ca 125. Un valor normal de este marcador tumoral tiene una valor predictivo negativo del 92% para diseminación interaperitoneal. 3. Tampoco beneficia a pacientes con metástasis a distancia. Por ello es importante practicar una buena estadificación con PET-CT antes de la cirugía con valores predictivos positivos del orden del 55-75%, y valores predictivos negativos de 92%-100%. Finalmente, 4. El compromiso de la pared pélvica también es de mal pronóstico con una supervivencia a 5 años del 9%, convirtiéndola en contraindicación para la cirugía.
La exenteración pélvica es particularmente eficaz cuando el tumor es pequeño (<3 cm), el intervalo libre de cáncer fue mayor de 1 año, y no hay compromiso de la pared pélvica.
Concluye el expositor con la siguiente recomendación algorítmica:
1. Obtener consentimiento (con buena consejería pues este es un procedimiento que altera en forma radical muchos aspectos fundamentales de la vida de las pacientes). 2. Practicar una estadificación formal con PET-CT, Ca 125 y laparoscopia. Si no hay evidencia de compromiso intraperitoneal o ganglionar paraaórtico, se puede considerar la exenteración pélvica. Si hay compromiso ganglionar pélvico aislado, se puede considerar también la cirugía. En cualquier otro caso, abortar el procedimiento por futil. En la sesión siguiente, Bradley Monk conceptúa que CUALQUIER compromiso ganglionar pélvico constituye una contraindicación para la exenteración pélvica en su servicio pues es evidencia incontrovertible de enfermedad sistémica.
Carcinoma de cérvix uterino - FIGO 2B: Quimiorradioterapia o Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía?
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
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Caso 1: Cáncer de cérvix uterino estadío 2B
Se inició la sesión clínica con un caso clínico de una paciente de 27 años con un carcinoma escamocelular de cérvix uterino de 6 cm, con leve compromiso parametrial – estadío 2B. La RM y el PET-CT evidenciaban un ganglio necrótico en la cadena ilíaca externa derecha. Al preguntársele al público cuál sería el tratamiento a seguir, la mayoría respondió radioquimioterapia.
A favor de radioterapia
La primera conferencista – Gillian Thomas – radioterapeuta de Canadá presentó su perspectiva sobre el manejo de pacientes con estadíos 2B y el uso potencial de cirugía o radioterapia. En su concepto, esta paciente debería ser incluida en estudios clínico de radioquimioterapia con cetuximab, u otro ensayo clínico. En caso de que tal situación no sea posible, delimita las opciones de manejo a quimiorradioterapia (CTRT) o quimioterapia neoadyuvante (NACT) seguida por cirugía (Sx), seguida por radio(quimioterapia) adyuvante (CTRT).
Existe evidencia incontrovertible de que la CTRT es superior a la RT, pero no existe evidencia incontrovertible de que NACT seguida por Sx es superior a CTRT. Postula que es poco probable que la cirugía sea muy eficaz dado el excelente control local que se obtiene con radioterapia en tumores de hasta 7 cm. La falla pélvica central en tumores de <5, 5-6.9 y >7 cm es del 2%, 9% y 20%, respectivamente. Para el tumor de la paciente en cuestión, la probabilidad de falla es del 6%. En este grupo de pacientes, el tratamiento quirúrgico es inferior a la CTRT obteniéndose una supervivencia libre de progresión del 60% con histerectomía radical más disección ganglionar retroperitoneal, comparado con 78% con CTRT (Peters, JCO, 2000), especialmente si tenemos en cuenta que la quimioterapia aumenta la eficacia de la radioterapia (Morris et al, NEJM, 1999).
En un estudio que incluyó 441 pacientes aleatorizados entre NACT seguida por Sx comparado con RT no se encontró ventaja en ningún grupo con una supervivencia a 5 años de casi 60% en ambos grupos (Benedetti-Panici, JCO, 2002). Los patrones de falla fueron predominantemente locales con NACT, y sistémicos con CTRT. Aproximadamente la mitad de las pacientes asignadas a NACT seguida por Sx requirieron RT (o CTRT) adyuvante por márgenes comprometidos, ganglios linfáticos positivos. Si se va a utilizar NACT, se recomienda un esquema de 3 medicamentos como TIP, pues parece superior a IP (Buda, JCO, 2005). En vista de que la NACT seguida por Sx no incremente la supervivencia al compararlo con (subóptima) RT, se recomienda utilizar CTRT como estándar de manejo para pacientes con estadío 2B. Se reserva la cirugía para recaídas centrales.
A favor de cirugía
Posteriormente, Nicoletta Colombo presentó su posición a favor de cirugía. Inició informando que la estadificación clínica e imagenológica (con RM, PET-CT, etc) subestima el compromiso de ganglios linfáticos pélvicos en un grupo importante de pacientes. La importancia de la estadificación quirúrgica es que si hay compromiso ganglionar pélvico exclusivo, se puede evitar la radioterapia paraaórtica con el doble de complicaciones (8% vs 4%) y mortalidad (2% vs 1%) al compararala con radioterapia pélvica exclusiva. La doctora Colombo menciona un meta-análisis publicadao en el JCO en el 2002 (20(1):179-88) en el que la NACT seguida por Sx incrementa la supervivencia en 14% en pacientes con estadío 2. Dicho beneficio NO se observa en pacientes con estadío 3. Se reitera que TIP (Paclitaxel 175 mg/m2, Ifosfamida 5 gr/m2 y Cisplatino 75 mg/m2) es superior a IP con una respuesta óptima (Completa o Parcial buena) del 48% con la tripleta al compararla con sólo 23% obtenido con la dupleta (SNAP01). En el SNAP02 se evidenció que TIP es mejor que Cisplatino + Paclitaxel.
Otro punto que resaltó la conferencista es que la NACT disminuye el compromiso pélvico del 43% al 25%, al igual que el compromiso parametrial (Chen, Gyn Onco 110: 2008).
Al igual que la expositora anterior, si hay compromiso ganglionar o márgenes positivos luego de NACT seguida por Sx, se debe proceder con RT. El riesgo de modalidad triple, con su incremento en su morbilidad debe ser tenido en cuenta. Los aspectos hormonales femeninos y la función sexual son mejor preservados en el grupo que recibe NACT seguida por Sx.
Opinión
Con la evidencia disponible, podemos afirmar que no hay grandes diferencias en cuanto a la supervivencia esperada con CTRT o NACT seguida por cirugía en pacientes con estadío 2B de menos de 7 cm de diámetro (pese al meta-análisis citado que favoreció el brazo quirúrgico). Mientras se realizan los estudios adicionales que nos van a dar mayor claridad en el tema, considero que la mejor opción para pacientes jóvenes y sanas es quimioterapia neoadyuvante con TIP por 2-3 ciclos, seguida por histerectomía radical. Se le debe explicar bien a la paciente que tiene aproximadamente un 50% de probabilidad de requerir de radioterapia postoperatoria si los márgenes están comprometidos, o se evidencia compromiso ganglionar en la disección retroperitoneal pélvica o en la región paraaórtica. Sugiero la misma estrategia para pacientes que sean malas candidatas para radioterapia. Las toxicidades asociadas a la radioterapia se evitarían en un porcentaje alto de pacientes con esta estrategia. La salud sexual y los aspectos hormonales de la mujer también serían también mejores en aquellas que no requieran radioterapia adicional.
Para las otras pacientes, se recomienda quimiorradiación con cisplatino radiosensibilizante semanal 40 mg/m2 (máximo 60 mg) cada semana, durante la radioterapia.
Para practicar cirugía, se requiere del concurso de un cirujano motivado, así como el uso de factores estimulantes de colonias. Sin estos, no es posible practicar este tipo de maniobras.
2008-12-08
Ponencia sobre Enfermedad de Gaucher tipo I
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La presentación de .ppt, y el script abajo para cada diapositivo.
1. Es una mujer de 41 años a quien se le hizo revisión de una prótesis de cadera una semana antes de la hospitalización. La paciente tenía una historia de enfermedad de Gaucher tipo I, diagnosticada varias décadas antes (diagnóstico clínico, pues la determinación de enzimática no existía en ese entonces). La paciente no ha recibido terapia de reemplazo enzimático y está en seguimiento por hepatología por hipertensión portal. Se le han practicado varias cirugías de cadera, por severa enfermedad ósea. La paciente también ha recibido decenas de transfusiones de glóbulos rojos por anemia severa. La cirugía transcurrió sin eventualidades, y sólo requirió de transfusiones de glóbulos rojos en el postoperatorio inmediato. A la semana, ingresa con anemia sintomática severa con hematocrito de 11%. Se establece la hepatoesplenomegalia severa, y se inicia manejo de anemia, trombocitopenia, colección alrededor de la cirugía de naturaleza incierta. Se practican múltiples transfusiones sanguíneas, complicadas por severa aloinmunización a productos sanguíneos – fruto de las múltiples transfusiones previas. Se ordena la determinación de beta glucosidasa también conocida como glucocerebrosidasa en leucocitos y quitriosidasa. Se sospecha infección, y se le inicia terapia antibiótica parenteral. Se le inicia curso de gammaglobulina venosa para minimizar su componente de inmunohemólisis, y ácido fólico para minimizar el impacto de la hemólisis continua. Su cuadro eventualmente se estabiliza, cesan las transfusiones y se controla la infección. Inmediatamente antes del alta se obtienen los resultados de la quitotriosidasa – un marcador de depósito lisosomal – de unos 700 (varios cientos de veces el valor normal). La determinación de la glucocerebrosidasa finalmente muestra unos niveles aproximadamente 5% del límite inferior de lo normal. Se establece el diagnóstico de Enfermedad de Gaucher, tipo I,
2. Con hepatomegalia y esplenomegalia
3. Masiva, como se puede apreciar con el bazo que llega hasta la pelvis.
4. Durante los siguientes minutos vamos a hacer una revisión de la enfermedad de Gaucher tipo I, y su manejo. Mi nombre es Mauricio Lema, hematólogo, y trabajo en la Clínica SOMA de Medellín, Colombia. Esta charla estará dividida en varios segmentos, cada de menos de 10 minutos, para facilitar su distribución por la Internet. En la diapositiva se pueden apreciar las famosas células de Gaucher, características de la enfermedad. Como veremos, estas células son macrófagos llenos de lípidos, lo que les da esa apariencia especial identificada por Gaucher en el siglo XIX.
5. La enfermedad de Gaucher fue descrita Phillipe Charles Ernest Gaucher, entonces un estudiante de medicina, en 1882. Gaucher pensó que se trataba de un linfoma. Como ya lo mencioné, la infiltración de estas células fue observado en los especimenes patológicos del bazo de un paciente que falleció de lo que parecía ser un linfoma.
6. En poco más de 100 años, se pasó de la descripción inicial de la entidad hasta el manejo específico con la terapia de reemplazo enzimático. Pasaron 50 años después del diagnóstico para que se identificara la acumulación del lípido denominado glucoerebrósido por Aghion. En 1965 se estableció que la enfermedad de Gaucher era causada por la deficiencia de la enzima Glucocerebrosidasa. Luego se estableció que el gen está ubicado en el cromosoma 1. En 1991 se lanzó al mercado la alglucerasa, una Beta glucosidasa de origen placentario que demostró reversar los estagos de la enfermedad. En 1994 se lanzó la imiglucerasa, una enzima de origen recombinante ligada a un residuo de manosa para que sea incorporada en forma selectiva por los macrófagos, como veremos.
7. Otra microfotografía en la que se observa un macrófago de apariencia normal, al lado de otro aumentado de tamaño, con el contenido introcitoplasmático con estriaciones correspondientes a los lisosomas llenos de glucocerebrósido que desplazan el núcleo a un extremo de la célula. Ocasionalmente, se observan células de apariencia similar en mieloma múltiple y en mielodisplasia, denominadas células Pseudo-Gaucher.
8. La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedad de depósito lisosomal, con aproximadamente 10 mil personas afectadas en el mundo. Es un transtorno autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben ser enfermos o portadores del gen defectuoso para transmitirlo a sus hijos. Los judíos Ashkenazis tienen un riesgo varias veces más alto que otras etnias para la enfermedad de Gaucher tipo I – con uno de cada 500 nacidos con la condición. El riesgo es mucho menor en las otras etnias – de 1 en 50.000 a 1 en 100.000. La variedad tipo III, muy rara, ocurre también en todas las etnias, pero hay una preponderancia en un subgrupo étnico en Suecia.
9. La enfermedad de Gaucher es una condición multisistémica, progresiva, de expresión clínica variable. Los macrófagos del cuerpo son las células afectadas. Los macrófagos están ubicados en grandes cantidades en el bazo; en el hígado – como células de Kupffer; en el hueso – como osteoclastos, y monocitos en la cortical y médula ósea, respectivamente.
10. La acumulación de glucocerebrósido en los lisosomas de los macrófagos es considerada la causa de las manifestaciones clínicas. Por mecanismos que no se han elucidado completamente, se desencadena apoptosis y otras señales lesivas para los tejidos en la E. de Gaucher.
11. Para entender la bioquímica de la E. de Gaucher, debemos explicar un poco sobre el metabolismo de los esfingolípidos. La esfingosina es un aminoalcohol importante para un número de lípidos de membrana celular, entre otros. A la esfingosina tiene un ácido graso en la posición uno, como se ilustra en la imagen, con el rectángulo amarillo. Cuando la esfingosina se le une un ácido graso donde se ilustra, con el segundo rectángulo amarillo. Este compuesto se denomina CERAMIDA. La adición de carbohidratos en la posición 3 convierte la ceramida en un glucoesfingolípido o, más simplemente, glucolípido.
12. El glucolípido Glucosilceramida es convertido en ceramida al removerse la glucosa por la beta glucosidasa ácida (GBA), también conocida como glucocerebrosidasa. En la enfermedad de Gaucher esta enzima no funciona por alguna mutación. La acumulación de la glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos del cuerpo es la resultante directa de esta deficiencia enzimática.
13. La enfermedad de Gaucher tiene tres presentaciones diferentes: la tipo I, II y III. La que nos agrupa hoy es la tipo I, pues es la que atañe al manejo de un servicio de adultos como el mío. Los Tipo II y III tienen un componente neurodegenerativo de causa incierta y ocurren predominantemente en niños. El componente neurodegenerativo no es parte de la tipo I.
14. En la imagen se ilustran algunas de las mutaciones identificadas en el gen. La más frecuente, explicando aproximadamente el 60% de los casos, es la N370S.
15. Los pacientes homocigotos para la mutación N370S exhiben considerable variación en la severidad de la enfermedad. Por ello, el diagnóstico puede ser establecido a cualquier edad, incluso pueden llegar a ancianos antes de establecerse el diagnóstico. Otras mutaciones se asocian a formas más severas lo que explica el diagnóstico más precoz.
16. La edad mediana del diagnóstico de E. de Gaucher tipo I es 28 años para los homocigotos N370S, adultez temprana o niñez para otras mutaciones menos comunes, como se ilustra en la tabla.
17. Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Gaucher tipo I incluyen hepatoesplenomegalia, y lesiones óseas como se ilustran en las imágenes. La hipertensión portal, con síndrome hepatopulmonar y hepato-renal puede ser severo. La esplenectomía puede acelerar las complicaciones en la enfermedad de Gaucher, especialmente la hipertensión pulmonar secundaria. No está claro el mecanismo, pero la esplenectomía no se recomienda en forma rutinaria en el manejo de la enfermedad de Gaucher.
18. La anemia es muy frecuente, y es severa en 10-25% de los pacientes afectados. Los pacientes esplenectomizados sufren de menos anemia.
19. La trombocitopenia también es frecuente, y es severa – menor de 60.000 por milímetro cúbico – en un cuarto de los pacientes con bazo. Es menos severa en pacientes esplenectomizados.
20. La enfermedad ósea es prominente en la Enfermedad de Gaucher tipo I, con osteoporosis, lesiones líticas, fracturas patológicas, infartos óseos, osteonecrosis y crisis dolorosas.
21. La enfermedad pulmonar puede ser particularmente severa, con el desarrollo de hipertensión pulmonar. Esta complicación responde pobremente a la terapia de reemplazo enzimático, y uno de los objetivos del tratamiento enzimático es evitar la progresión hacia la pneumopatía por Gaucher.
22. El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher requiere de la medición de la actividad de la enzima en leucocitos u otros tejidos. Los pacientes con enfermedad de Gaucher tienen una actividad enzimática de sólo 10-30% de los valores normales. En el siguiente segmento de la charla – en la diapositiva número 23 – se presentarán algunos principios de enfoque y manejo.
23. Para un manejo adecuado de los pacientes con Enfermedad de Gaucher tipo I se debe iniciar con un enfoque ordenado. Me llamo Mauricio Lema y esta es la segunda parte de mi presentación sobre aspectos básicos de enfermedad de Gaucher tipo I.
24. Al diagnóstico se debe hacer un inventario exhaustivo de la extensión de la enfermedad para poder establecer unos objetivos terapéuticos específicos que nos guíen el manejo. En la diapositiva se ilustran las recomendaciones internacionales. Quiero resaltar la importancia del hemograma, la valoración cuantitativa de las organomegalias, así como de la enfermedad ósea. La medición de la quitotriosidasa también puede ayudar como “marcador” de la respuesta.
25. Las maniobras inespecíficas recomendadas incluyen: soporte transfusional cuando es requerido, suplemento de hierro, calcio y ácido fólico, el uso de bisfosfonatos y analgésicos por las complicaciones óseas, entre otras señaladas en la diapositiva. Quiero puntualizar que la esplenectomía y el trasplante de médula ósea no se recomienda en forma rutinaria pues incrementan los riesgos de complicaciones sistémicas, y la mortalidad, respectivamente.
26. No todos los pacientes con la enfermedad requieren tratamiento de reemplazo enzimático. Algunos pacientes con manifestaciones muy leves pueden no requerirla. En la diapositiva se ilustran las indicaciones para la terapia de reemplazo enzimático. Me permitiré listarlas: Anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia masiva son indicaciones claras para la TRE. También es indicación de tratamiento la esplenomegalia de cualquier magnitud con repercusiones clínicas como: hiperesplenismo, infartos esplénicos, saciedad temprana o distensión abdominal. La enfermedad ósea también es indicación de TRE, incluyendo fractura patolólgica, osteonecrosis, crisis dolorosas y osteopenia.
27. La imiglucerasa es glucocerebrosidasa humana recombinante con residuos de manosa. Se administra por vía intravenosa, y es manufacturada por Genzyme.
28. Para que la imiglucerasa pueda ser eficaz, debe llegar a los lisosomas de los macrófagos donde el glucocerebrósido está almacenado. Para lograrlo, fue diseñada para ser endocitada en forma específica por los macrófagos, formando fagosomas, que posteriormente se unen a los lisosomas, formando los lisosomas secundarios – poniendo en contacto la enzima con su sustrato. De esta forma el glucocerebrósido es metabolizado a sus componentes glucosa y ceramida, revirtiendo la anormalidad específica de la enfermedad.
29. Para dirigir la imiglucerasa a los macrófagos se le adicionó un residuo de manosa a la enzima recombinante. Los macrófagos exhiben un receptor de manosa en su membrana celular. Mediante este artilugio, la imiglucerasa se destina a las células apropiadas.
30. El proceso se resumen en la imagen.
31. Como todo medicamento, la imiglucerasa puede asociarse a efectos adversos. La inmensa mayoría son leves y transitorios. Se pueden clasificar como Asociados a la ruta de administración que incluyen: Incomodidad, Prurito, Quemazón, Edema, Abscesos estériles en el sitio de punción. Otros efectos son sugestivos de hipersensibilidad, e incluyen: Reacciones anafilácticas, Prurito,“Flushing”, Urticaria, Angioedema, Dolor precordial, Disnea, Tos, Cianosis, Hipotensión. Otros síntomas inclyen: Náuseas, Vómito, Dolor abdominal, Diarrea, Erupción cutánea, Fatiga, Cefalea, Fiebre, Mareo, Escalofríos, Dolor en la espalda, Taquicardia. El 13.8% de los pacientes reportan efectos adversos. Cada uno de los anteriores ocurre en menos del 1.5% del total de la población de pacientes.
32. El desarrollo de anticuerpos se observa entre el 10-15% de los pacientes. La inmensa mayoría son IgG no neutralizantes sin implicaciones clínicas para los pacientes. Tienden a desarrollarse a los 6 a 12 meses del inicio de la TRE.
33. Los objetivos de la TRE son:
34. La hepatomegalia y la esplenomegalia responden bastante bien a la TRE. En la imagen se ilustra la mejoría de la esplenomegalia en una cohorte de pacientes, con una reducción del volumen del 30-40% del volumen al cabo del primer año.
35. En general, se busca obtener hepatomegalia no mayor a 1.5 veces lo normal, y esplenomegalia no mayor de 8 veces el tamaño normal al cabo de 2 años de terapia de reemplazo enzimático.
36. La respuesta hematológica es una de las más rápidas, con mejoría sustancial de la anemia en el primer año de TRE, evidenciada por la mejoría en los parámetros ilustrada en la diapositiva.
37. Lo mismo puede decirse de la trombocitopenia. En general, hay respuesta significativa dentro del primer año de tratamiento.
38. La respuesta ósea es más lenta, y su valoración más difícil. En general, se alcanzan las metas en unos 2-5 años de TRE. La adición de bisfosfonatos es un coadyuvante importante, y son usados ampliamente.
39. Las series pediátricas muestran una espectacular curva de crecimiento una vez se inicia la TRE. De igual forma, la medición sistemática de la calidad de vida ha demostrado incrementos espectaculares en esta variable con la TRE, que frecuentemente anteceden otras mejorías por semanas y meses.
40. Una vez establecida una pneumopatía por Gaucher, el impacto de la TRE es prácticamente inexistente.
41. En general, se considera que la respuesta ha sido adecuada a los 9 meses de la TRE si se cumplen los siguientes parámetros: Incremento de la hemoglobina mayor de 2.5 gr/dL en pacientes anémicos; incremento de más del 50% del recuento de plaquetas en pacientes trombocitopénicos; disminución mayor del 20% de la hepatomegalia; y disminución mayor del 45% de la esplenomegalia.
42. Los puntos anteriores se ratifican en esta diapositiva. Sólo quiero resaltar que la respuesta a la TRE es muy pobre para la Enfermedad de Gaucher tipo III, e inexistente para la Enfermedad de Gaucher tipo II. La dosis de imiglucerasa es objeto de controversia, especialmente por el costo del medicamento – de aproximadamente 800 dolares por cada 200 mg. Algunos centros usan 15 mg/kg, 30 mg/kg o 60 mg/kg, cada 15 días en infusión intravenosa. Hay indicios de que las dosis más altas pueden ayudar a obtener en forma más rápida los objetivos terapéuticos.
43. Gracias a un esfuerzo concertado internacional, se han diseñado recomendaciones de seguimiento a los pacientes con enfermedad de Gaucher que se ilustran en la diapositiva. En general, se hacen valoraciones de los órganos blanco cada año cuando el paciente está estable. Esto incluye pacientes que no requieren TRE, pacientes en TRE en los que alcanzaron los objetivos terapéuticos. Los pacientes en TRE que no han alcanzado los objetivos terapéuticos pueden requerir evaluaciones más frecuentes. En especial, la estimación trimestral de la actividad lisosomal con la quitotriosidasa es recomendada. Su disminución progresiva puede indicar respuesta al tratamiento. Y más importante aún, su incremento puede indicar la necesidad del reajuste de la dosis de imiglucerasa. La dosis de imiglucerasa puede ser aumentada o disminuida según los resultados. Lo que parece claro es que una vez iniciada, debe continuarse por término indefinido, pues su suspensión implica una rápida reactivación de la enfermedad, como lo puntualizó Jorge Peña en la presentación inicial de esta conferencia.
44. Finalmente, el registro mundial de enfermedad de Gaucher - nos ha permitido aprender en forma rápida sobre una enfermedad rara con la contribución de más de 5000 pacientes de todo el mundo. De estos, casi 4000 están actualmente en TRE. En una enfermedad tan rara como esta, no existe la posibilidad de los estudios fase III. El esfuerzo colegiado mundial como el Gaucher Registry es una estrategia modelo para obtener y diseminar la experticia en el manejo de esta enfermedad.
45. Para leer una buena revisión sobre el tema, recomiendo la publicación del profesor Grabowski en Lancet este año: 2008. Esta presentación fue inspirada en la realizada el 4 de diciembre de 2008, en el restaurante Hato Viejo, Medellín, Colombia, con la asistencia de los doctores Mauricio Echavarría y René Ortiz del brazo administrativo de la aseguradora encargada de la paciente; El doctor Víctor Ramos, el doctor Andrés Ávila, la doctora Paula Mazo y el hematólogo pediatra Jorge Peña; las enfermeras del servicio de hematología y oncología de la Clínica SOMA Angélica Guzmán y Erika Zapata. También asistieron Consuelo Báez, Dra. Ángela Roso, y Orlando Vásquez por Genzyme, Colombia. Genzyme patrocinó la cena. Los conceptos emitidos corresponden a los del expositor. Muchas gracias por su atención.
2008-11-26
Ponencia en el "6th Latin American MTTC", Noviembre 2008, Buenos Aires: Molecular Targeted Therapy of Brain Tumors
A continuación está el script de la presentación del 21/11/2008 en Buenos Aires, en el marco del 6th Latin American Molecular Targeted Therapy Council Meeting.
Los primeros 10 minutos...
Desde la diapositiva 13 (Targeted therapy)
Presentación en PowerPoint
1. My job in the next fifteen minutes or so is to put you up-to-date in the increasingly exciting area of molecular targeted therapy for brain tumors.The topic shall be devoted entirely to targeted therapy for malignant gliomas, specifically glioblastoma in which this approach is on the clinical phase of development.
2. Glioblastoma – or GBM is the most frequent and lethal of the malignant gliomas, with a median survival after diagnosis of about 12 months. It accounts for 2/3 of gliomas. From the clinical perspective, GBM is divided into primary and secondary GBM. Primary GBM is considered to be a de-novo neoplasm, and it tends to occur in older individuals with a median age at presentation of 60. Secondary GBMs are deemed to be the result of disease progression of lower-grade gliomas, they usually occur in at a younger age, with a median age at presentation of about 40.
3. From the pathologic perspective, GBMs are characterized by a dense proliferation of neoplastic-cells, extensive nuclear polymorphism, increased mitotic activity, and necrosis – often serpentine in nature, with pseudopalisade formation. Vascular endothelial cell proliferation is the hallmark of the disease. So much so, that a double layer of endothelial cell is the minimal pathologic requirement for tissue diagnosis of GBM. In this highly vascular tumor, it is no surprise that anti-angiogenic strategies have been actively explored.
4. Many DNA aberrations have been described in GBMs. In fact, it is postulated that malignant transformation in gliomas is te result of sequential accumulation of genetic aberrations and the deregulation of growth-factor signling pathways. Primary GBMs are characterized by EGFR and PDGF abnormalities; whereas secondary GBMs are characterized by p53 mutations. Both primary and secondary GBMs exhibit VEGF overexpression. Other
5. Tumor angiogenesis is central to the biology of GBM, and it appears to be driven by VEGF. Abnormal vascular developments results in dilated, abnormal and hyperpermeable blood vessels. Restoration of vascular integrity may decrease permeability with an ensuing improvement in oxygen delivery which may enhance the cytotoxic effect of ionizing radiation and chemotherapy.
6. One of the standards-of-care for GBM is chemo-radiation therapy with temozolamide after maximal surgical resection.
7. In a large phase III trial reported by Stupp et al. for the EORTC and the NCIC, published in the New England Journal of Medicine in 2005, 573 patients were randomly assigned to post-surgical radiation therapy or chemoradiation with temozolamide 75 mg/m2 every day while on radiotherapy, followed by single-agent temozolamide 150-200 mg/m2 for 5 days, every month, for 6 months, thereafter.
8. The overall survival 14.6 months in the combination arm, compared to 12 months in those treated with radiation therapy alone. Of even more significance, the two-year survival was 26% in the chemoradiation arm, compared with 10% in the radiation therapy arm.
9. Of relevance to this discussion is the finding, published in the same issue of the NEJM, that a silenced MGMT gene appears to confer increased chemo-sensitivity to temozolamide. The MGMT is a DNA repair protein that removes alkyl groups from the O6 position of guanine, an important site of DNA alkylation. High levels of MGMT activity restores DNA after damage by alkylating agents such as carmustine or temozolamide. MGMT gene silencing by promoter methylations increases survival
10. And confers increased susceptibility to the cytotoxic effects. Epigenetic MGMT silencing is associated with an increased in survival, 21 months in those treated with chemo-radiation as compared to15 months in patients treated with radiation therapy only, with a HR of 0.45.
11. Most patients with GBM progress after initial therapy, and there is no established second-line therapy. The 5 year survival rate is a meager 5%. Temozolamide re-challenge after relapse is associated with a 21% 6-month progression-free survival.
12. In order to advance 2nd line therapy in GBM it has been proposed to use a 15% cut-off for progression-free survival as a clinical meaningful threshold for further evaluation of novel therapeutic strategies in this disease, based on the composite of the results of several trials reported by Wong et al in 1999.
13. Targeted therapy
14. A has been previously shown, there are many potential targets for GBM
15. Highlighted are the more promising drugs in clinical development for recurrent GBM. It is important to point-out the disappointing results of single agent anti EGFR, PDGFR tyrosine kinase inhibitors, with only 0-15% 6-month PFS. As Dr. Lupera mentioned earlier in this meeting, the combination of mTOR inhibitor with an EGFR tyrosine kinase inhibitor, temsirolimus and gefitinib, respectively is promising with a 6-month PFS of about 25%.
16. But, by far, the most advanced area of targeted research in GBM is with antiangiogenic therapy.
17. It is only natural to exploit the highly vascular nature of GBMs. Bevacizumab has been used with irinotecan in Phase II trials with some very encouraging results. Dr. Artur Katz gave us an enlightened talk last year on the topic. Overall a response rate of 57-63% 6-mo PFS of 46% is to be expected in second-line therapy.
18. As an example, you can appreciate the outstanding result after 7 months of therapy with Bevacizumab + Irinotecan, with a virtual complete radiologic response.
19. Cediranib is a oral Pan VEGF tyrosine kinase inhibitor in clinical development. It has a long half-life that lends itself for once-a-day dosing.
20. A NCI sponsored phase II trial was updated last week in New York. Oral cediranib was taken on a daily basis; the primary end-point was 6-month PFS. Other end-points included: response rate, overall survival, toxicity, correlative biomarker and imaging studies.
21. The treatment strategy is outlined in the graph; and the expression of relevant biomarkers to Cediranib in GBMs is shown: As expected, most GBMs express VEGFR2, PDGFR alpha, PDGFR beta.
22. The results, reported 2 weeks ago in New York are: The median PFS and OS were 117 and 227 days in 31 patients enrolled in the trial, respectively. The 6-month PFS, the primary end-point, was 26%. This result compares favorably with the 15% cut-off previously mentioned. MRI scans were consisten with transient vascular normalization – as expected based on cediranib’s mechanism of action. There was a significant decrease in brain edema and a steroid-sparing effect was achieved in the majority of patients. The toxicity profile was manageable with diarrhea, hypertension and fatigue. Two patients were removed from the study due to side-effects – fatigue in both of them. Of note, there were no intracerebral hemorrhages in any patients. Several phase I-II trials have been initiated with cediranib with lomustine in relapsed GBM, and cediranib plus temozolamide and radiation therapy in newly diagnosed GBMs.
23. This imaging sequence illustrates a very good response with cediranib, with decrease in tumor size, edema, and permeability, as reported previously by the same group.
24. Integrins are novel targets for GBM. These molecules are important for the cell-to-cell interaction, specifically, for endothelial cell proliferation and migration. They are important for the vascular integrity. Integrin alpha n beta 3 (ANB3) is highly expressed in GBM, as can be seen with the coexpression of both the integrin and the vascular cell marker CD31 in the photograph. Anti integrin agents cause endothelial cell apoptosis.
25. Cilengitide is a selective alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin antagonist that is being actively investigated in several diseases. The mechanism of action and its biologic implications are outlined in the slide.
26. Cilengitide is currently under investigation both in first-line and in second-line therapy.
27. As a single agent, Cilengitide 2000 mg was associated with a median overall-survival of 9 months in previously treated patients with GBM. 6 month PFS was also about 25% establishing cilengitide as an exciting agent in the field.
28. Concomitant therapy with cilengitide, temozolamide and radiation therapy has been reported in a cohort of 52 patients with newly diagnosed GBM. The drug was administered twice-weekly during chemoradiation.
29. The median overall survival was 16 months.
30. As expected, patients with epigenetic silencing of MGMT exhibited superior survival.
31. A phase III trial is being designed in newly-diagnosed chemo-sensitive (ie silenced MGMT) patients with or without concurrent cilengitide in patients treated with standard chemo-radiation therapy.
32. In conclusion, molecular targeted therapy is an active area of investigation for the therapy of GBM. Anti vascular agents are important, and several of these appear to be active in second line therapy. Cilengitide, cediranib, and bevacizumab may eventually reach widespread use, if further research confirm their efficacy and safety. Even conventional cytotoxics such as temozolomide can be considered targeted therapy: they target cells unable to abate their DNA damage. Thank you.
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Los primeros 10 minutos...
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Desde la diapositiva 13 (Targeted therapy)
Presentación en PowerPoint
1. My job in the next fifteen minutes or so is to put you up-to-date in the increasingly exciting area of molecular targeted therapy for brain tumors.The topic shall be devoted entirely to targeted therapy for malignant gliomas, specifically glioblastoma in which this approach is on the clinical phase of development.
2. Glioblastoma – or GBM is the most frequent and lethal of the malignant gliomas, with a median survival after diagnosis of about 12 months. It accounts for 2/3 of gliomas. From the clinical perspective, GBM is divided into primary and secondary GBM. Primary GBM is considered to be a de-novo neoplasm, and it tends to occur in older individuals with a median age at presentation of 60. Secondary GBMs are deemed to be the result of disease progression of lower-grade gliomas, they usually occur in at a younger age, with a median age at presentation of about 40.
3. From the pathologic perspective, GBMs are characterized by a dense proliferation of neoplastic-cells, extensive nuclear polymorphism, increased mitotic activity, and necrosis – often serpentine in nature, with pseudopalisade formation. Vascular endothelial cell proliferation is the hallmark of the disease. So much so, that a double layer of endothelial cell is the minimal pathologic requirement for tissue diagnosis of GBM. In this highly vascular tumor, it is no surprise that anti-angiogenic strategies have been actively explored.
4. Many DNA aberrations have been described in GBMs. In fact, it is postulated that malignant transformation in gliomas is te result of sequential accumulation of genetic aberrations and the deregulation of growth-factor signling pathways. Primary GBMs are characterized by EGFR and PDGF abnormalities; whereas secondary GBMs are characterized by p53 mutations. Both primary and secondary GBMs exhibit VEGF overexpression. Other
5. Tumor angiogenesis is central to the biology of GBM, and it appears to be driven by VEGF. Abnormal vascular developments results in dilated, abnormal and hyperpermeable blood vessels. Restoration of vascular integrity may decrease permeability with an ensuing improvement in oxygen delivery which may enhance the cytotoxic effect of ionizing radiation and chemotherapy.
6. One of the standards-of-care for GBM is chemo-radiation therapy with temozolamide after maximal surgical resection.
7. In a large phase III trial reported by Stupp et al. for the EORTC and the NCIC, published in the New England Journal of Medicine in 2005, 573 patients were randomly assigned to post-surgical radiation therapy or chemoradiation with temozolamide 75 mg/m2 every day while on radiotherapy, followed by single-agent temozolamide 150-200 mg/m2 for 5 days, every month, for 6 months, thereafter.
8. The overall survival 14.6 months in the combination arm, compared to 12 months in those treated with radiation therapy alone. Of even more significance, the two-year survival was 26% in the chemoradiation arm, compared with 10% in the radiation therapy arm.
9. Of relevance to this discussion is the finding, published in the same issue of the NEJM, that a silenced MGMT gene appears to confer increased chemo-sensitivity to temozolamide. The MGMT is a DNA repair protein that removes alkyl groups from the O6 position of guanine, an important site of DNA alkylation. High levels of MGMT activity restores DNA after damage by alkylating agents such as carmustine or temozolamide. MGMT gene silencing by promoter methylations increases survival
10. And confers increased susceptibility to the cytotoxic effects. Epigenetic MGMT silencing is associated with an increased in survival, 21 months in those treated with chemo-radiation as compared to15 months in patients treated with radiation therapy only, with a HR of 0.45.
11. Most patients with GBM progress after initial therapy, and there is no established second-line therapy. The 5 year survival rate is a meager 5%. Temozolamide re-challenge after relapse is associated with a 21% 6-month progression-free survival.
12. In order to advance 2nd line therapy in GBM it has been proposed to use a 15% cut-off for progression-free survival as a clinical meaningful threshold for further evaluation of novel therapeutic strategies in this disease, based on the composite of the results of several trials reported by Wong et al in 1999.
13. Targeted therapy
14. A has been previously shown, there are many potential targets for GBM
15. Highlighted are the more promising drugs in clinical development for recurrent GBM. It is important to point-out the disappointing results of single agent anti EGFR, PDGFR tyrosine kinase inhibitors, with only 0-15% 6-month PFS. As Dr. Lupera mentioned earlier in this meeting, the combination of mTOR inhibitor with an EGFR tyrosine kinase inhibitor, temsirolimus and gefitinib, respectively is promising with a 6-month PFS of about 25%.
16. But, by far, the most advanced area of targeted research in GBM is with antiangiogenic therapy.
17. It is only natural to exploit the highly vascular nature of GBMs. Bevacizumab has been used with irinotecan in Phase II trials with some very encouraging results. Dr. Artur Katz gave us an enlightened talk last year on the topic. Overall a response rate of 57-63% 6-mo PFS of 46% is to be expected in second-line therapy.
18. As an example, you can appreciate the outstanding result after 7 months of therapy with Bevacizumab + Irinotecan, with a virtual complete radiologic response.
19. Cediranib is a oral Pan VEGF tyrosine kinase inhibitor in clinical development. It has a long half-life that lends itself for once-a-day dosing.
20. A NCI sponsored phase II trial was updated last week in New York. Oral cediranib was taken on a daily basis; the primary end-point was 6-month PFS. Other end-points included: response rate, overall survival, toxicity, correlative biomarker and imaging studies.
21. The treatment strategy is outlined in the graph; and the expression of relevant biomarkers to Cediranib in GBMs is shown: As expected, most GBMs express VEGFR2, PDGFR alpha, PDGFR beta.
22. The results, reported 2 weeks ago in New York are: The median PFS and OS were 117 and 227 days in 31 patients enrolled in the trial, respectively. The 6-month PFS, the primary end-point, was 26%. This result compares favorably with the 15% cut-off previously mentioned. MRI scans were consisten with transient vascular normalization – as expected based on cediranib’s mechanism of action. There was a significant decrease in brain edema and a steroid-sparing effect was achieved in the majority of patients. The toxicity profile was manageable with diarrhea, hypertension and fatigue. Two patients were removed from the study due to side-effects – fatigue in both of them. Of note, there were no intracerebral hemorrhages in any patients. Several phase I-II trials have been initiated with cediranib with lomustine in relapsed GBM, and cediranib plus temozolamide and radiation therapy in newly diagnosed GBMs.
23. This imaging sequence illustrates a very good response with cediranib, with decrease in tumor size, edema, and permeability, as reported previously by the same group.
24. Integrins are novel targets for GBM. These molecules are important for the cell-to-cell interaction, specifically, for endothelial cell proliferation and migration. They are important for the vascular integrity. Integrin alpha n beta 3 (ANB3) is highly expressed in GBM, as can be seen with the coexpression of both the integrin and the vascular cell marker CD31 in the photograph. Anti integrin agents cause endothelial cell apoptosis.
25. Cilengitide is a selective alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin antagonist that is being actively investigated in several diseases. The mechanism of action and its biologic implications are outlined in the slide.
26. Cilengitide is currently under investigation both in first-line and in second-line therapy.
27. As a single agent, Cilengitide 2000 mg was associated with a median overall-survival of 9 months in previously treated patients with GBM. 6 month PFS was also about 25% establishing cilengitide as an exciting agent in the field.
28. Concomitant therapy with cilengitide, temozolamide and radiation therapy has been reported in a cohort of 52 patients with newly diagnosed GBM. The drug was administered twice-weekly during chemoradiation.
29. The median overall survival was 16 months.
30. As expected, patients with epigenetic silencing of MGMT exhibited superior survival.
31. A phase III trial is being designed in newly-diagnosed chemo-sensitive (ie silenced MGMT) patients with or without concurrent cilengitide in patients treated with standard chemo-radiation therapy.
32. In conclusion, molecular targeted therapy is an active area of investigation for the therapy of GBM. Anti vascular agents are important, and several of these appear to be active in second line therapy. Cilengitide, cediranib, and bevacizumab may eventually reach widespread use, if further research confirm their efficacy and safety. Even conventional cytotoxics such as temozolomide can be considered targeted therapy: they target cells unable to abate their DNA damage. Thank you.
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