Paciente de 55 años de edad que se le diagnostica mieloma múltiple estadio IIIA de alto riesgo. Presenta desde julio de 2008 dolor en cuello se le hace resonancia magnetica y se le encuentra lesion en T2 infiltrativa tipo plasmocitoma, recibe radioterapia, pero además tres lesiones en hueso ilíaco, se le hace biopsia de médula ósea y mielograma con plasmocitosis del 30%. Se diagnostica mieloma, con electroforesis de proteinas en donde el pico monoclonal gamma es menor al de la albumina , con beta 2 microglobulina en 2683 ng/mL (Valor normal hasta 2480 ng/ml). Tiene hemoglobina 10,9 gr/dL, plaquetas normales y creatinina normal. Inicia VAD con pobre tolerancia, luego de 4 ciclos de quimioterapia en diciembre de 2008 se le hace nuevo aspirado de medula osea que muestra plasmocitosis del 15% (29/12/2008) . Se le hace electroforesis de proteinas del 23 de enero de 2009 que muestra pico monoclonal gama aun pero menor a la albumina. La beta 2 microglobulina esta en 1286ng/ml. Asintomatica. Completa en abril de 2009 8 ciclos de quimioterapia. Nuevo mielograma reporta plasmocitosis del 10% y electroforesis de proteinas conpico monoclonal similar al previo, hemoglobina 11 gr/dL, leucocitos 6620 / mm3, neutrófilos 57%, plaquetas 324000/mm3, Inmunoglobulina G cuantitativa 1279 mg/dL (dentro de los rangos normales), Inmunoglobulina A cuantitativa a 15 mg/dL. Proteina de Bence Jones en orina: negativa. Paciente con un índice de Karnofsky del 100% en buen estado general.
Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea y segun mielograma discutir segunda línea previa de quimioterapia para disminuir aun mas carga tumoral.
Presenta
Manuel González Fernández MD (Oncomédica - Montería, Clínica de Oncología Astorga - Medellín).
Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "A propósito del tema, en el New England Journal of Medicine reciente se hace un análisis sobre el trasplante en mieloma múltiple (1). Me permito incorporar muchos de sus conceptos en el análisis que sigue.
El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).
Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.
Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.
El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.
Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.
Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.
En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.
Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.
En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).
Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).
En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.
Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).
Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.
El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.
La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.
Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.
Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.
Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.
En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado
Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
4. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986;67:1298-1301
5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."
2009-06-18
Caso 2009-14: Varón de 41 años con recaida quimiosensible de Linfoma de Hodgkin
Paciente de sexo masculino, que tiene 41 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por su linfoma de Hodgkin (ver abajo). Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Paciente que recibió el primer ciclo de rescate con ICE de su linfoma de Hodgkin en forma intrahospitalaria en el servicio del suscrito.
Con la siguiente historia clínica: antecedente de linfoma Hodgkin de esclerosis nodular, estadio IIIB diagnosticado en 03/2004 tratado con quimioterapia ABVD que inicio en 15/03/2004 y finalizo en 21/07/2005 por 8 ciclos. Entró en remisión completa.
En 08/2007 le realizan rayos X de tórax por disminución del murmullo vesicular en base derecha: infiltrados retículo nodulares bilaterales con distribución irregular y extensa en ambos campos pulmonares que se interponen sobre bordes de la sombra cardíaca lo cual produce rebordes maldefinidos sin embargo la sombra cardiaca es de tamaño y configuración normales. En 07/09/2007 se realiza fibrobroncoscopia: Árbol bronquial derecho: mucosa con cambios inflamatorios severos, no secreciones, no masas, no granulomas. Árbol bronquial izquierdo: mucosa con cambios inflamatorios sin estenosis, sin masas, dinámica normal. Reporte de patología: Cepillado bronquial: Normal. Lavado Bronquial: fondo hemorrágico, altamente celular, en donde predomina macrófagos alveolares, algunos de ellos cargados con un pigmento marrón y escasas celulares inflamatorias de tipo linfocitos maduros. No hay malignidad.
En 12/09/2007 TAC de tórax y abdomen: Ganglios pretraqueales inferiores, medios y superiores cuyo eje corto es de 8.2mm. Hay ganglios paraáorticos izquierdos con un eje corto máximo de 9.4mm y en la ventana aortopulmonar con un jeje corto de 10.4mm. También se observa tejido linfoide subcarinal confluente con aprox. Unos 10mm en su eje. Se observa tejido linfoide hiliares bilateral. En el parenquima pulmonar se están demostrando múltiples nódulos centriacinares entre 2 a 5mm visibles en los diferentes campos pulmonares además de lesión calcificada de apariencia granulomatosa en el segmento superior del lóbulo inferior derecho. En el riñón izquierdo se observa imagen de baja atenuación bien definida con 19 x 17mm, correspondiendo a quiste simple. Se observan algunos ganglios indeterminados paraároticos izquierdos, que están dentro del rango limítrofe con un eje corto de aprox. 6.5mm. También hay ganglios mesentéricos. No se observan adenopatías iliacas o inguinales. En 12/2007 le realizan biopsia de ganglio linfático cervical: Los hallazgos histológicos son de compromiso por linfoma. Reporte de inmunohistoquimica: Las células grandes con características de Reed Sternberg tiñen positivamente con el CD3 y son negativas para CD45, CD3 y CD20. El CD20 y CD3 tiñen linfocitos reactivos del fondo. Los hallazgos histológicos son de linfoma Hodgkin. No se practicó terapia oncológica en ese entonces.
Es remitido por su aseguradora por hemorragia del tracto digestivo superior y adenopatías cervicales derechas, fiebre, pérdida de peso. Se realiza endoscopia digestiva que reporta gastritis. En 04/03/2009 se realiza biopsia de ganglio cervical que corroboran el diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin en recaida. Biopsia de médula ósea: Negativo para enfermedad linfoproliferativa. En 05/03/2009 TAC de tórax contrastado: Múltiples lesiones pulmonares nodulares asociado a la presencia de adenomegalias en cuello, mediastinalsy axilares. Compromiso esplenénico sugestivo de infiltración tumoral. Se inicio quimioterapia en 06/03/2009 con esquema ICE. Los estudios de inmunohistoquímica del ganglio cervical establecen un linfoma de Hodgkin celularidad mixta, rica en histiocitos. Con resolución de sus síntomas B.
Consideraciones
Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.
Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)
De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)
El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)
Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.
2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.
3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.
4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.
5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.
6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.
7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.
8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.
9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.
10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."
Propuesta
En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgkin tratado en el 2005, con recaida quimiosensible en el 2009. Inició manejo con quimitoerapia de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog).
Presenta
Andrés Ávila Garavito, Alicia María Henao Uribe y Mauricio Lema Medina
Con la siguiente historia clínica: antecedente de linfoma Hodgkin de esclerosis nodular, estadio IIIB diagnosticado en 03/2004 tratado con quimioterapia ABVD que inicio en 15/03/2004 y finalizo en 21/07/2005 por 8 ciclos. Entró en remisión completa.
En 08/2007 le realizan rayos X de tórax por disminución del murmullo vesicular en base derecha: infiltrados retículo nodulares bilaterales con distribución irregular y extensa en ambos campos pulmonares que se interponen sobre bordes de la sombra cardíaca lo cual produce rebordes maldefinidos sin embargo la sombra cardiaca es de tamaño y configuración normales. En 07/09/2007 se realiza fibrobroncoscopia: Árbol bronquial derecho: mucosa con cambios inflamatorios severos, no secreciones, no masas, no granulomas. Árbol bronquial izquierdo: mucosa con cambios inflamatorios sin estenosis, sin masas, dinámica normal. Reporte de patología: Cepillado bronquial: Normal. Lavado Bronquial: fondo hemorrágico, altamente celular, en donde predomina macrófagos alveolares, algunos de ellos cargados con un pigmento marrón y escasas celulares inflamatorias de tipo linfocitos maduros. No hay malignidad.
En 12/09/2007 TAC de tórax y abdomen: Ganglios pretraqueales inferiores, medios y superiores cuyo eje corto es de 8.2mm. Hay ganglios paraáorticos izquierdos con un eje corto máximo de 9.4mm y en la ventana aortopulmonar con un jeje corto de 10.4mm. También se observa tejido linfoide subcarinal confluente con aprox. Unos 10mm en su eje. Se observa tejido linfoide hiliares bilateral. En el parenquima pulmonar se están demostrando múltiples nódulos centriacinares entre 2 a 5mm visibles en los diferentes campos pulmonares además de lesión calcificada de apariencia granulomatosa en el segmento superior del lóbulo inferior derecho. En el riñón izquierdo se observa imagen de baja atenuación bien definida con 19 x 17mm, correspondiendo a quiste simple. Se observan algunos ganglios indeterminados paraároticos izquierdos, que están dentro del rango limítrofe con un eje corto de aprox. 6.5mm. También hay ganglios mesentéricos. No se observan adenopatías iliacas o inguinales. En 12/2007 le realizan biopsia de ganglio linfático cervical: Los hallazgos histológicos son de compromiso por linfoma. Reporte de inmunohistoquimica: Las células grandes con características de Reed Sternberg tiñen positivamente con el CD3 y son negativas para CD45, CD3 y CD20. El CD20 y CD3 tiñen linfocitos reactivos del fondo. Los hallazgos histológicos son de linfoma Hodgkin. No se practicó terapia oncológica en ese entonces.
Es remitido por su aseguradora por hemorragia del tracto digestivo superior y adenopatías cervicales derechas, fiebre, pérdida de peso. Se realiza endoscopia digestiva que reporta gastritis. En 04/03/2009 se realiza biopsia de ganglio cervical que corroboran el diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin en recaida. Biopsia de médula ósea: Negativo para enfermedad linfoproliferativa. En 05/03/2009 TAC de tórax contrastado: Múltiples lesiones pulmonares nodulares asociado a la presencia de adenomegalias en cuello, mediastinalsy axilares. Compromiso esplenénico sugestivo de infiltración tumoral. Se inicio quimioterapia en 06/03/2009 con esquema ICE. Los estudios de inmunohistoquímica del ganglio cervical establecen un linfoma de Hodgkin celularidad mixta, rica en histiocitos. Con resolución de sus síntomas B.
Consideraciones
Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.
Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)
De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)
El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)
Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.
2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.
3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.
4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.
5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.
6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.
7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.
8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.
9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.
10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."
Propuesta
En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgkin tratado en el 2005, con recaida quimiosensible en el 2009. Inició manejo con quimitoerapia de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog).
Presenta
Andrés Ávila Garavito, Alicia María Henao Uribe y Mauricio Lema Medina
2009-06-17
ASCO 2009 - Practice Changing Results -8: Radioterapia de intensidad modulada disminuye xerostomía en cáncer de faringe - PASSPORT
Resumen gráfico del estudio PASSPORT.
El Dr. Cristopher Nutting presentó los resultados del estudio PASSPORT, un estudio fase 3, multicéntrico en Inglaterra que comparó el beneficio de radioterapia con intensidad modulada (IMRT) que proteje las parótidas contra radioterapia convencional (planeada por tomografía computada - CT, con 2 campos opuestos) en pacientes con carcinoma faríngeo. Los investigadores evaluaron el impacto de la IMRT en la xerostomía a mediano y largo plazo.
Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 94 pacientes con carcinoma faríngeo (T1-4, N0-3, M0), aleatorizados a uno de dos brazos: Brazo experimental con IMRT preservadora de parótida (n=47), y el brazo control con RT convencional planeada con CT (n=47). Ambos grupos recibieron 65 Gy en 30 fracciones para pacientes con resección R1 o R2 (compromiso microscópico y macroscópico residual en el cuello, respectivamente) o 60 Gy en 30 fracciones para aquellos pacientes con resección R0 (no evidencia de tumor residual en el cuello). Los pacientes que recibieron IMRT preservadora de parótida planearon el tratamiento para administrar menos de 26 Gy de radioterapia a la parótida contralateral. El desenlace principal fue la xerostomía clínicamente significativa al año (LENT SOM >= G2 - sequedad oral parcial pero persistente o sequedad completa). El tamaño de la muestra de 84 se estableció para detectar un 30% de diferencia entre los dos brazos, con una potencia del 90% y un nivel de significancia del 5%.
Resultados
Se incluyeron 94 pacientes, 47 en cada grupo, con edad mediana de 58 años, 72% varones, 85% con carcinoma orofaríngeo, y 15% con carcinoma hipofaríngeo. El seguimiento mediano fue de 32 meses. La dosis mediana de radiación a la parótida contralateral fue de 26 Gy en el grupo que recibió IMRT, y 60 cGy en el grupo control. La xerostomía LENT SOM >=G2 al año se observó en 40% de los pacientes que recibieron IMRT comparado con 74% de los que recibieron radioterapia convencional (p=0.004); a los 2 años fue de 29% y 71%, respectivamente (p=0.005). La fatiga >G2 fue más común en el brazo con IMRT (76% vs 41%, p=0.01). La frecuencia de dolor, mucositis y el control de la neoplasia no fueron inferiores en el brazo con IMRT.
Conclusiones
El estudio PASSPORT demuestra que la radioterapia con intensidad modulada que proteje la parótida disminuye en forma significativa la xerostomía al compararla con la radioterapia convencional, y se establece como un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma faríngeo que requiere de radiación al cuello.
Referencia
Nutting C, A'Hern R, Rogers MS, et al, On behalf of the PARSPORT Trial Management Group. First results of a phase III multicenter randomized controlled trial of intensity modulated (IMRT) versus conventional radiotherapy (RT) in head and neck cancer (PARSPORT: ISRCTN48243537; CRUK/03/005). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA6006).
2009-06-15
ASCO 2009 - Practice Changing Results -7: Mantenimiento con Erlotinib más Bevacizumab en NSCLC avanzado - ATLAS
Resumen gráfico del estudio ATLAS
El Dr. Vincent Miller presentó los resultados del estudio ATLAS, un estudio fase 3b, aleatorizado, comparando erlotinib junto con bevacizumab contra placebo con bevacizumab en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab.
Consideraciones metodológicas
Se tamizaron 1160 pacientes con NSCLC que recibieron 4 ciclos de quimioterapia con Bevacizumab más dupletas basadas en platino. Se incluyeron en este estudio los 743 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab (66% de los tamizados inicialmente). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral y Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, ambos hasta progresión de la enfermedad (n=370). El brazo control recibió placebo más Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, hasta progresión (n=373). El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes (evaluada por el investigador). El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 21% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes con un HR de 0.79, una potencia de 78.6%, y un alfa de 0.05. Se planearon dos análisis interinos en forma prospectiva, al ocurrir 33% y 67% de los eventos necesarios. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles. La data monitoring committee recomendó suspender el estudio cuando se satisfizo la hipótesis alternativa.
Resultados
Se incluyeron 743 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 64 años (recibieron medicación del estudio 735 pacientes). Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas así: Aproximadamente la mitad del sexo masculino, 46% con desempeño ECOG 0, 54 con desempeño ECOG 1, aproximadamente 30% eran mayores de 70 años, 17% sin historia de tabaquismo. La inmensa mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (aunque ciertos pacientes con carcinoma escamocelular de bajo riesgo de sangrado fueron aceptados por los investigadores). La inmensa mayoría de los pacientes fueron incluidos en centros en los Estados Unidos.
La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab (mediana de 4.76 meses comparado con 3.75 meses) con un HR de 0.72 (intervalo de confianza de 0.59-0.881, p<0.0012). La PFS a 3 mesess fue de 68% en el grupo de Erlotinib más bevacizumab, y 53% en el grupo placebo más bevacizumab (n=447). La PFS a a 6 meses fue de 40% en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab y 28% en el grupo placebo más bevacizumab. El análisis de subgrupos no identificó ninguno que no derivara beneficio potencial del tratamiento experimental. Los resultados sobre supervivencia global estarán disponibles en la segunda mitad del 2009 (La supervivencia global es un desenlace secundario, sin embargo).
Seguridad
Se hace reporte de la seguridad en los 735 pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en investigación. La toxicidad fatal ocurrió en 5 pacientes en el grupo placebo más bevacizumab y en 8 pacientes en el grupo placebo más bavacizumab (1.1% y 2.2%, respectivamente). Luego de un seguimiento mediano de 8.8 meses aproximadamente 30% de los pacientes han fallecido. En su mayoría, por progresión de la enfermedad. En este estudio se observaron 5 episodios de hemorragia pulmonar no fatales (3 en el grupo de erlotinib más bevacizumab y 2 en el grupo placebo más bevacizumab). Hubo 2 episodios de perforación intestinal no fatales en el grupo de erlotinib más bevacizumab, y ninguna en el otro grupo. No hubo incremento en los eventos tromboembólicos. Los pacientes que recibieron erlotinib tuvieron las toxicidades esperadas como exantema (grado 3-4 en 10%), diarrea (grado 3-4 en 9%), y enfermedad pulmonar intersticial (En el 0.5%). Se considera que el perfil de seguridad es aceptable, sin que se hayan detectado nuevas toxicidades.
Terapia post estudio
Aproximadamente el 50% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 55% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 40% recibió bevacizumab, 40% recibió erlotinib, y 28% recibió quimioterapia (pemetrexed). En el grupo que recibió erlotinib estos porcentajes fueron 25%, 40% y 33%, respectivamente.
Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib más Bevacizumab a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino más bevacizumab incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión. La combinación tiene una toxicidad predecible, sin que se generen señales de alerta por interacción entre los medicamentos investigados.
Referencia
Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)
2009-06-14
ASCO 2009 - Practice Changing Results -6: Micrometástasis en ganglio centinela axilar exige terapia local complementaria - Estudio MIRROR
Resumen gráfico del estudio MIRROR.
La Dra. VC Tjan-Heijnen presentó los resultados del estudio MIRROR (Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and Robust or Rubbish? (MIRROR) study: retrospective, nonrandomized cohort analysis). El MIRROR es un estudio observacional de una cohorte de 2680 mujeres a quienes se les practicó biopsia de ganglio centinela axilar por carcinoma de mama temprano seguidas por una mediana de 56 meses. Específicamente, describe el impacto de la omisión de vaciamiento ganglionar o de radioterapia axilar en pacientes con micrometástasis (pN1mi) o con células tumorales aisladas (pN0i+) en esta cohorte.
Definición
N0: Ausencia de células epiteliales en el ganglio centinela.
N0i+: Presencia de células tumorales en ganglio centinela, de menos de 0.2 mm.
N1mi: Presencia de micrometástasis definida como acúmulos de células tumorales de 0.2 a 2 mm.
N1: Acuúmulos tumorales metastásicos > 2mm.
Consideraciones metodológicas
Todos los hospitales de Holanda incluyeron a todas la pacientes tratadas con biopsia de ganglio centinela entre 1997 y 2005 (n=3205). Se excluyeron a las pacientes con macrometástasis, pacientes con pobre pronóstico por otras variables, y las que no tuvieran resultados de patología disponibles. Se incluyeron 2608 pacientes clasificadas en N0, N0i+ o N1mi. De estas, 1218 no recibieron terapia adicional a la axila, 1314 fueron tratadas con vaciamiento ganglionar axilar (ALND), y 148 recibieron radioterapia a la axila (AxRT). El desenlace principal fue la probabilidad de recurrencia axilar a 5 años por terapia axilar adicional estratificada por los resultados del ganglio centinela.
Resultados
El seguimiento mediano fue de 56 meses. La recurrencia axilar ocurrió en 1.7% de las pacientes. La probabilidad de recurrencia axilar a los 5 años en las pacientes N0 tratadas con ALND o AxRT fue de 1.6% (n=125), comparado con 2.3% (n=732) que no recibieron terapia adicional a la axila. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
Las pacientes N0i+ tratadas con ALND (n=396) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 1%. Las tratadas con AxRT (n=54) tuvieron 0% de recurrencia axilar a 5 años. Las que no recibieron terapia axilar adicional (n=345) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 2%, sin alcanzar significancia estadística. Análisis multivariado encontró que las pacientes con tamaño grande, grado 3, y receptores hormonales negativos tenían un riesgo mayor de recurrencia axilar a 5 años, en este subgrupo de pacientes.
Las pacientes N1mi tratadas con ALND (n=793) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años de 1.1%. Ninguna de las tratadas con AxRT (n=94) tuvo recurrencia axilar. En tanto que 5% de las 141 mujeres N1mi que no recibieron terapia adicional a la axila tuvieron recurrencia axilar a 5 años.
Conclusión
La Dra. Tjan-Heijnen concluye que la terapia adicional con disección ganglionar axilar disminuye la probabilidad de recaida axilar en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela. También concluye que la radioterapia axilar mostró resultados interesantes en este estudio descriptivo, pero el número de pacientes es demasiado bajo para extraer conclusiones definitivas sobre esta modalidad de tratamiento. Para pacientes con N0i+, posiblemente se debe reservar terapia adicional a la axila cuando haya factores adicionales que indiquen pobre pronóstico. Finalmente, para pacientes N0 no se recomienda terapia adicional dirigida a la axila.
Referencia
Tjan-Heijnen VC, Pepels MJ, de Boer M, et al. Impact of omission of completion axillary lymph node dissection (cALND) or axillary radiotherapy (ax RT) in breast cancer patients with micrometastases (pN1mi) or isolated tumor cells (pN0[i+]) in the sentinel lymph node (SN): Results from the MIRROR study. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA506).
ASCO 2009 - Practice Changing Results -5: Mantenimiento con Erlotinib en NSCLC Avanzado 1 - SATURN
Resumen gráfico del Estudio SATURN.
El Dr. Federico Capuzzo presentó los resultados del estudio SATURN, un estudio fase 3, aleatorizado, comparando erlotinib contra placebo en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platinos.
Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 889 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral,hasta progresión. El brazo control recibió placebo. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes, y la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes EGFR positivos por inmunohistoquímica en el especimen tumoral. El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 25% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes, y del 33% en el grupo de pacientes con EGFR positivo. Para evaluar los dos co-enlaces principales se requerían 731 eventos. Se reportan los resultados sobre 749 eventos. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles.
Resultados
Se incluyeron 889 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75%, 24% y 40% eran estadío IV, mujeres, y de histología escamocelular en cada grupo, respectivamente.
La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.71 (intervalo de confianza de 0.62-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 53% en el grupo de Erlotinib (n=437), y 40% en el grupo placebo (n=447). La PFS a 24 semanas fue de 31% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. La PFS de los pacientes EGFR positivo fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.69 (intervalo de confianza de 0.58-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 54% en el grupo de Erlotinib (n=307), y 40% en el grupo placebo (n=311). La PFS a 24 semanas fue de 32% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. El beneficio del Erlotinib se observó en todos los subgrupos de pacientes, y sin evidencia de detrimento en la calidad de vida evaluada por el quiestionario FACT-L. El beneficio de Erlotinib se observó en pacientes con EGFR no mutado (HR 0.78, intervalo de confianza de 0.63 a 0.93, p=0.0185); pero - como se esperaría - fue espectacular en los pacientes con mutación del EGFR que recibieron Erlotinib (n=22) con un HR de 0.1 (intervalo de confianza 0.04-0.25, p<0.0001) al compararlos con los que recibieron placebo (n=27). La tasa de respuestas fue superior en el grupo que recibió Erlotinib (12%), comparado con el placebo (5%).
El Erlotinib fue bien tolerado. La toxicidad importante más común fue el exantema grado 3 que ocurrió en 9% de los pacientes.
Aproximadamente el 55% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 64% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. Diez y seis por ciento de los pacientes del grupo placebo recibieron inhibidores de tirosina kinasa post progresión, comparado con sólo 5% en el grupo que recibió erlotinib.
Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión.
Referencia
Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001).
2009-06-12
ASCO 2009 - Practice Changing Results -4: Mantenimiento con Pemetrexed en NSCLC avanzado
Resultados principales.
El Dr. Chandra P. Belani presentó los resultados del estudio fase 3, aleatorizado, comparando pemetrexed y mejor terapia de soporte contra placebo y mejor terapia de soporte en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado en pacientes que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platino.
Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 663 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV (incluso pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables), con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino o carboplatino, en combinación con gemcitabina, docetaxel o paclitaxel. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 así: Brazo experimental que recibió Pemetrexed 500 mg/m2, en infusión intravenosa de 10 minutos, cada 21 días,hasta progresión. El brazo control recibió placebo en infusión intravenosa continua de 10 minutos, cada 21 días, hasta progresión. Ambos grupos recibieron la mejor terapia de soporte, vitamina B12 y ácido fólico. Los grupos fueron estratificados por género, desempeño, estadío, mejor respuesta tumoral, agente no-platino utilizado en la quimioterapia inicial y presencia o ausencia de metástasis cerebrales. En vista de que el pemetrexed está licenciado para el uso en primera línea en pacientes con histología no escamosa, se planeó un análisis de la eficacia por histología en forma prospectiva. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Los desenlaces secundarios incluyeron: supervivencia global (OS), tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de enfermedad (DCR), seguridad y toxicidad.
Resultados
Se incluyeron 663 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75% y 70% eran fumadores y de histología no escamosa en cada grupo, respectivamente. Las dupletas más comunes utilizadas para la inducción fueron Paclitaxel con Carboplatino, Gemcitabina con Carboplatino o Gemcitabina con Cisplatino. La intensidad de dosis administrada del pemetrexed fue del 96% de lo planeado. Hubo atenuación de la dosis en tan sólo el 5% de los pacientes, sugiriendo que el pemetrexed fue bien tolerado.
La PFS establecida por evaluadores independientes fue de 4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 2 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.6, intervalo de confianza de 0.44-0.73, p<0.0001). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una PFS de 4.4 meses comparado con 1.8 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.47). No se observó beneficio en el PFS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa.
La OS fue de 13.4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 10.6 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.79, intervalo de confianza de 0.65-0.95, p<0.012). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una OS de 15.5 meses comparado con 10.3 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.70,intervalo de confianza de 0.56-0.88, p<0.002 ). No se observó beneficio en el OS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa (10.8 vs 9.9 meses).
Resultados principales por histología.
La RR (que es el agregado de respuestas completas y respuestas parciales) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 3.4 vs 0.5 (p=0.042), respectivamente. La DCR (que es la suma de las respuestas completas, respuestas parciales y enfermedad estable) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 49.1 vs 28.9 (p=0.001), respectivamente.
El pemetrexed fue bien tolerado, con poca toxicidad en la opinión del Dr. Belani. Las toxicidades grado 3 y 4 observadas fueron fatiga y neutropenia en el 5% y 3% de los pacientes, respectivamente.
Aproximadamente el 52% de los pacientes del brazo de pemetrexed recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 67% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En este último grupo sólo 19% recibieron pemetrexed.
Conclusiones
El Dr. Belani concluye que este estudio fase 3, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo demuestra que el mantenimiento con pemetrexed en pacientes con NSCLC que no progresaron luego de inducción con dupletas basadas en platino incrementa la supervivencia global. El beneficio del pemetrexed se restringe a histologías no escamosas. Finalmente, el Dr. Belani concluye también que el pemetrexed es bien tolerado.
Referencia
Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance Pemetrexed Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC: A Phase III Study in NSCLC. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000).
2009-06-06
ASCO 2009 - Practice Changing Results -3: Trastuzumab más quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado HER2 positivo
Resumen gráfico del Estudio ToGA
Otro importante avance de la oncología fue presentado en el ASCO 2009 por el Dr. Eric Van Cutsem, quien reportó los resultados del ToGA, un estudio fase III, aleatorizado, controlado en el que se comparó la combinación de fluoropirimidina + cisplatino en un grupo, contra la misma combinación + trastuzumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2+.
Descripción del estudio
Se tamizaron 3307 pacientes, encontrando 810 pacientes HER2+ (22.1%). De estos, 584 pacientes fueron incluidos en el estudio pues tenían enfermedad localmente avanzada (no curables) o metastásica. En el brazo control se administraron fluoropirimidina + cisplatino (n=290), y en el brazo experimental se adicionó al esquema anterior trastuzumab (n=294). La fluoropirimidina elegida se dejó a discreción de los investigadores regionales entre las siguientes 2 opciones: Capecitabina 1000 mg/m2, 2 veces por día, por 14 días, con ciclo cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos o Fluoruracilo 800 mg/m2 en infusión intravenosa continua cada día, por 5 días, con ciclo cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos. El cisplatino se administró a 80 mg/m2, día 1, cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos. En el brazo experimental se administró trastuzumab 8 mg/kg en del día 1 del primer ciclo. Posteriormente, se administró trastuzumab 6 mg/kg cada 21 días, hasta la progresión de la enfermedad.
Aspectos metodológicos y estadísticos
La muestra del estudio fue calculada para alcanzar un HR de 0.7, con incremento en la supervivencia mediana de 10 meses a 13 meses con la adición del trastuzumab (con un alfa de 0.05 y un beta de 0.2 para los errores tipo I y tipo II, respectivamente). El desenlace principal fue la supervivencia global. La supervivencia libre de progresión, la tasa de respuestas y otros desenlaces secundarios también se incluyeron en la presentación. La Data Safety Monitoring Board decidió terminar el estudio después del segundo análisis interino pre-establecido al evidenciar que se había satisfecho la hipótesis alternativa del estudio, adjudicando un beneficio en la supervivencia en el grupo asignado a trastuzumab.
Resultados
Se incluyeron 584 pacientes, con una edad mediana de unos 60 años. No hubo diferencias entre los grupos con respecto a las variables demográficas relevantes. Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos fueron asiáticos. Aproximadamente 90% tenían un desempeño ECOG 0-1, y el 10% restante tenían un desempeño ECOG de 2. Aproximadamente 80% de los pacientes tenían carcinoma gástrico, y 20% tenían carcinoma de la unión gastroesofágica. Aproximadamente 87% de los investigadores eligieron la capecitabina como la fluoropirimidina para ser administrada a los pacientes reclutados en el estudio.
La supervivencia global fue superior en el grupo tratado con trastuzumab con un incremento en la supervivencia mediana de 11.1 meses a 13.8 meses (HR 0.74, Intervalo de confianza de 0.61 a 0.91, p=0.0046). La supervivencia libre de progresión también alcanzó significancia estadística a favor del brazo que recibió trastuzumab con 5.5 meses en el grupo control contra 6.7 meses en el grupo con trastuzumab (HR 0.71, Intervalo de confianza 0.59 a 0.85, p = 0.0002). La tasa de respuesta fue de 32% en el grupo control, y 47% en el grupo que recibió trastuzumab.
En un análisis exploratorio (post-hoc) se encontró que el beneficio de la terapia se confina a pacientes HER2 positivos, especialmente los pacientes con HER2 2+ o 3+ (altamente positivos) con incremento en la supervivencia a 16 meses con trastuzumab, comparado con 11.8 meses sin el trastuzumab.
Aproximadamente el 40% de los pacientes recibieron quimioterapia de segunda línea, en ambos grupos.
El perfil de toxicidad fue igual en ambos grupos, y el anticipado por la combinación de fluoropirimidina y cisplatino. No hubo diferencia en la incidencia de falla cardíaca congestiva en ambos grupos (<1%). La disminución asintomática de la fracción de eyección de más del 10% comparado con la basal ocurrió con mayor frecuencia en el grupo que recibió trastuzumab (5.9%), que en el control (<1%). La mortalidad relacionada con el tratamiento fue de 1% y 3% en el grupo control y en el que recibió trastuzumab, respectivamente.
Conclusión
El Dr. Van Cutsem concluye que este estudio constituye el primer ejemplo en el que una terapia dirigida a una diana molecular específica ofrece beneficio de supervivencia para pacientes con cáncer gástrico avanzado. También concluye que el trastuzumab se constituye en una nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2+.
Referencia
Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509).
Ficha técnica de cáncer gástrico servicio de Mauricio Lema Medina - 2009 Ver 2 (Word 97-2003, 70 kB).
2009-06-04
ASCO 2009 - Practice Changing Results - 2: Gemcitabina + Cisplatino en cáncer biliar avanzado
Resumen gráfico del Estudio UK-ABC02
El Dr. Juan W. Valle presentó los resultados del estudio UK-ABC-02 en pacientes con carcinoma del tracto biliar avanzado. El ABC-02 es un estudio fase III, en pacientes con colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar o cáncer de la ampolla de Vater localmente avanzado o metastásico comparando Gemcitabina contra la combinación de Cisplatino + Gemcitabina.
El grupo asignado a Gemcitabina recibió 1000 mg/m2 día 1, 8, y 15, cada 28 días, x6 ciclos (24 semanas). El grupo asignado a Gemcitabina + Cisplatino recibió: Gemcitabina 1000 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 25 mg/m2 día 1 y 8. Los ciclos se repitieron cada 21 días, por 8 ciclos (24 semanas).
Se incluyeron pacientes con documentación histológica de carcinoma avanzado de la vías biliar, metastásico, recurrente o localmente avanzado, con desempeño de la ECOG de 0 a 2, sin obstrucción biliar activa, sin infección activa, con bilirrubinas < 1.5 veces el límite superior de lo normal, y enzimas hepáticas < 3 veces el límite superior de lo normal.
El desenlace principal fue la supervivencia global.
Se aleatorizaron 410 pacientes, 206 en el grupo de Gemcitabina, y 204 en el grupo que recibió Gemcitabina + Cisplatino. El 60% de los pacientes tenían colangiocarcinoma. Ambos grupos estuvieron bien balanceados en cuanto a las variables relevantes.
El perfil de seguridad fue muy similar entre ambos brazos. Se ilustran las toxicidades grado 3-4 de la combinación Gemcitabina+ Cisplatino así: Leucopenia: 15%, Trombocitopenia: 8%, Anemia: 6.3%, Neutropenia febril: 10%, Infección sin neutropenia: 6.4%, Letargia: 18%, Vómito 5.1%, Diarrea: 4.6%, Dolor: 9%.
Las respuesta completas ocurrieron en menos del 1%, pero la tasa de respuestas (Respuesta Completa + Respuesta Parcial) fue mayor en el grupo que recibió la dupleta (26 vs 16%), sin alcanzar significancia estadística. El grupo tratado con la dupleta recibió quimioterapia por una mediana de 19 semanas (1.5 veces el tiempo de tratamiento del grupo con gemcitabina monoagente).
La supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo que recibió la combinación (8.4 meses vs 6.5 meses). Esta diferencia alcanzó significancia estadística (Log-rank p = 0.003), con un Hazard Ratio de 0.72. a supervivencia global fue también mayor en el grupo que recibió la combinación (11,7 meses vs 8.3 meses). Esta diferencia alcanzó significancia estadística (Log-rank p = 0.002), con un Hazard Ratio de 0.7.
Se concluye que la quimioterapia en combinación con Cisplatino + Gemcitabina incrementa la supervivencia de pacientes con carcinoma avanzado de vía biliar, y se establece un nuevo estándar de tratamiento.
Referencia: Valle JW, Wasan HS, Palmer DD, et al. Gemcitabine with or without cisplatin in patients (pts) with advanced or metastatic biliary tract cancer (ABC): Results of a multicenter, randomized phase III trial (the UK ABC-02 trial). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 4503).
2009-06-03
ASCO 2009 - Practice Changing Results - 1: Quimiorradiación concomitante y adyuvante con cisplatino y gemcitabina en cáncer de cérvix uterino
Resumen gráfico de Quimiorradiación con Gemcitabina + Cisplatino en cáncer de cérvix uterino localmente avanzado.
Gráfica tomada de ASCO Daily News Express
El Congreso anual de la American Society of Clinical Oncology, en su versión número 45, se desarrolló en el Orange County Convention Center de Orlando, Florida entre el 29 de Mayo y Junio 2 de 2009. Dentro de los resultados presentados en sus diferentes sesiones, los que cambian la práctica oncológica se expondrán, uno a uno. Se inicia con un estudio Mexicano que cambia el estándar de manejo para pacientes con cáncer de cérvix uterino.
En este estudio se aleatorizaron 515 pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadíos IIB-IVA (Localmente avanzado) a uno de dos grupos: El experimental con quimiorradioterapia concomitante con cisplatino + gemcitabina, seguido por braquiterapia, seguido por 2 ciclos adicionales de quimioterapia adyuvante con cisplatino + gemcitabina. El grupo control recibió quimiorradioterapia concomitante con cisplatino, seguido por braquiterapia.
El esquema utilizado en el brazo experimental es el siguiente (GemCisRT): Cisplatino 40 mg/m2, cada semana x6 semanas durante la radioterapia externa; gemcitabina 125 mg/m2, cada semana x6 semanas durante la radioterapia externa. Una vez terminada la braquiterapia, se le practicaban 2 ciclos adicionales de: Cisplatino 50 mg/m2 día 1; y Gemcitabina 1 gr/m2 día 1 y 8. Los ciclos se repetían cada 21 días.
La supervivencia libre de progresión a los 3 años fue significativamente mejor en el grupo que recibió gemcitabina (74.4% vs. 65%; hazard ratio [HR]: 0.68; 95% CI: 0.49-0.95; p = 0.023). De igual forma, la supervivencia global también fue superior en el grupo que recibió gemcitabina (78.2% vs. 69.1%; hazard ratio [HR]: 0.68; 95% CI: 0.49-0.95; p = 0.022) y el tiempo a la progresión (80.7% vs. 67.0%; HR: 0.53; 95% CI: 0.37-0.77; p = 0.001).
Se encontró una tendencia que no alcanzó la significancia estadística en el control local, a favor del grupo que recibió gemcitabina (11.2% vs. 16.4%; p = 0.097). Las metástasis a distancia ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo control (8.1% vs. 16.4%; p = 0.005), sugiriendo que la quimioterapia con gemcitabina + cisplatino o la quimioterapia adyuvante mejora el control de las metástasis subclínicas.
La toxicidad del brazo experimental fue mayor. La neutropenia grado 3 fue del 45%, la grado 4 fue de 6%; La anemia grado 3 fue de 7.7%, la grado 4 fue de 1.5%; La trombocitopenia grado 3 fue de 5.8% y la grado 4 fue de 0.8%; La neutropenia febril grado 3 fue de 1.5%, y la grado 4 de 0.8%; La diarrea grado 3 fue de 17%, y la grado 4 fue de 0%; El vómito grado 3 fue de 7.7%, y el grado 4 fue de 0%; La dermatitis por radiación grado 3 fue de 11%, y la grado 4 fue de 0%; La proctitis grado 3 fue de 2.8%, y la grado 4 fue de 0.8%.
En el grupo control hubo estadísticamente menos: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, vómito y proctitis.
Se concluye que la adición de gemcitabina durante la radioterapia, y quimioterapia adyuvante con cisplatino y gemcitabina mejora la supervivencia global de las pacientes con cáncer del cuello uterino localmente avanzado, y se establece como nuevo estándar de tratamiento del servicio del autor.
Referencia: Dueñas-González A, Zarba JJ, Alcedo JC, et al. A phase III study comparing concurrent gemcitabine (Gem) plus cisplatin (Cis) and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus concurrent Cis and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA5507).
2009-05-25
Caso 2009-13: Mujer de 62 años, con respuesta a metotrexate de altas dosis luego de recidiva leptomeníngea de linfoma difuso de células grandes
Mjer de 62 años de edad. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por hipertensión. Niega tabaquismo. Alergia a la penicilina.
Recibió tratamiento en el 2007 con R-CHOP x8 por linfoma difuso de células grandes fenotipo B, en otra institución (No hay detalles disponibles sobre estadificación, ni riesgo IPI). Consulta en 22/09/2008 al por cuadro clínico de 5 días de evolución consistente en dolor intenso en región lumbar que se irradia a miembros inferior, acompañado de dificultad para la marcha. Es hospitalizada por polimaliculoneuropatia e infiltración al SNC. Se realiza ecografía de cuello que reporta imágenes nodulares de aspecto sólido, mal definidas, comprometiendo la región cervical submandibular izquierda y hacia la parte lateral pueden corresponder a adenopatías hasta de 16mm en su eje corto. RMN de cerebro y columna total: muestra a nivel del encéfalo realce de los pares craneanos a nivel del ángulo pontocerebeloso, el realce del quinto par y el realce del tercer par en forma bilateral en columna cervical hay compromiso tumoral en el foramen de emergencia radicular izquierdo en C5 - C6 de tipo epidural y que comprime el foramen de emergencia radicular izquierdo y el cordón medular izquierdo. Se establece que se trata de un Difuso de célula grandes fenotipo B - CD20 positivo en ganglio cervical. Es remitida en 01/10/2008 a nuestro servicio para manejo oncológico. Se inicia en 02/10/2008 metotrexato y dexametasona altas dosis por severo compromiso neurológico generalizado. Los cursos de quimioterapia se complican con neutropenia febril, herpes zoster, y sepsis. Con recuperación neurológica satisfactoria - pasó de silla de ruedas a caminar por sus propios medios. Recibe ciclo número 3 en 12/12/2008, sin complicaciones. Regresa en 15/01/2009. Leucocitos (k/mm3): 8.4. Hematocrito (%): 38.2. Plaquetas (k/mm3): 420. Recibe ciclo número 6 en 27/04/2009 con buena tolerancia, recuperación prácticamente completa desde el punto de vista neurológico (Sólo paresia leve de miembro inferior izquierdo). Leucocitos (k/mm3): 2.5. Hematocrito (%): 36.6. Plaquetas (k/mm3): 307. Creatinina (mg/dL); 0.48. AST (U/L): 18. ALT (U/L): 12. Fosfatasas alcalinas (U/L): 71. Se ordena RM de cráneo y medula espinal; TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis; y Aspirado y biopsia de médula ósea. El desempeño de la paciente es de un ECOG de 1.
Propuesta
Se considera que la probabilidad de control a largo plazo luego de recidiva al sistema nervioso central de linfoma agresivo es de aproximadamente 15%. Con la consolidación con trasplante autólogo se incrementa esta probabilidad a aproximadamente 40% en esta paciente que ya demostró quimiosensibilidad. Por lo anterior, se propone quimioterapia de altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo), siempre y cuando la función de órganos sea adecuada. En caso de enfermedad sistémica establecida durante re-estadificación formal, se procedería a quimioterapia con ICEx2-3 antes de la quimioterapia de altas dosis.
Presenta
Mauricio Lema Medina
Recibió tratamiento en el 2007 con R-CHOP x8 por linfoma difuso de células grandes fenotipo B, en otra institución (No hay detalles disponibles sobre estadificación, ni riesgo IPI). Consulta en 22/09/2008 al por cuadro clínico de 5 días de evolución consistente en dolor intenso en región lumbar que se irradia a miembros inferior, acompañado de dificultad para la marcha. Es hospitalizada por polimaliculoneuropatia e infiltración al SNC. Se realiza ecografía de cuello que reporta imágenes nodulares de aspecto sólido, mal definidas, comprometiendo la región cervical submandibular izquierda y hacia la parte lateral pueden corresponder a adenopatías hasta de 16mm en su eje corto. RMN de cerebro y columna total: muestra a nivel del encéfalo realce de los pares craneanos a nivel del ángulo pontocerebeloso, el realce del quinto par y el realce del tercer par en forma bilateral en columna cervical hay compromiso tumoral en el foramen de emergencia radicular izquierdo en C5 - C6 de tipo epidural y que comprime el foramen de emergencia radicular izquierdo y el cordón medular izquierdo. Se establece que se trata de un Difuso de célula grandes fenotipo B - CD20 positivo en ganglio cervical. Es remitida en 01/10/2008 a nuestro servicio para manejo oncológico. Se inicia en 02/10/2008 metotrexato y dexametasona altas dosis por severo compromiso neurológico generalizado. Los cursos de quimioterapia se complican con neutropenia febril, herpes zoster, y sepsis. Con recuperación neurológica satisfactoria - pasó de silla de ruedas a caminar por sus propios medios. Recibe ciclo número 3 en 12/12/2008, sin complicaciones. Regresa en 15/01/2009. Leucocitos (k/mm3): 8.4. Hematocrito (%): 38.2. Plaquetas (k/mm3): 420. Recibe ciclo número 6 en 27/04/2009 con buena tolerancia, recuperación prácticamente completa desde el punto de vista neurológico (Sólo paresia leve de miembro inferior izquierdo). Leucocitos (k/mm3): 2.5. Hematocrito (%): 36.6. Plaquetas (k/mm3): 307. Creatinina (mg/dL); 0.48. AST (U/L): 18. ALT (U/L): 12. Fosfatasas alcalinas (U/L): 71. Se ordena RM de cráneo y medula espinal; TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis; y Aspirado y biopsia de médula ósea. El desempeño de la paciente es de un ECOG de 1.
Propuesta
Se considera que la probabilidad de control a largo plazo luego de recidiva al sistema nervioso central de linfoma agresivo es de aproximadamente 15%. Con la consolidación con trasplante autólogo se incrementa esta probabilidad a aproximadamente 40% en esta paciente que ya demostró quimiosensibilidad. Por lo anterior, se propone quimioterapia de altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo), siempre y cuando la función de órganos sea adecuada. En caso de enfermedad sistémica establecida durante re-estadificación formal, se procedería a quimioterapia con ICEx2-3 antes de la quimioterapia de altas dosis.
Presenta
Mauricio Lema Medina
2009-05-23
Caso 2009-12: Varón de 69 años, con sarcoma de alto grado recidivante en fosa supraclavicular resecado
Varón de 69 años al momento de mi primera evaluación, con historia de enfermedad coronariana con infarto agudo al miocardio en 1989, hipertensión arterial, esquizofrenia paranoide, hipertrofia prostática benigna, gran fumador de 20 paquetes - año. Se le practica biopsia de resección de tumor en espalda de hombro izquierdo por un histiocitoma fibroso maligno en 11/2002. Se le amplía la resección sin encontrar tumor residual. Se estadifica como T2bG2N0M0 - estadío IIA. Sin terapia adyuvante. Estuvo libre de enfermedad hasta el 22/12/2008 en que nota masa en sitio de la cirugía. Se le practica TAC de tórax, abdomen y pelvis, Resonancia magnética contrastado de hombro y gammagrafía ósea que fueron negativos para enfermedad metastásica. En 05/05/2009 Se le practicó resección de masa supraescapular izqierda con resección local amplia y ampliación del borde profundo. Se establece un sarcoma pleomórfico de alto grado, de 6 cm, con márgenes de resección libres de compromiso tumoral - de hasta 3 cm en la ampliación. No se encontró invasión linfovascular u neuronal. Se ordenan estudios de inmunohistoquímica de tipo Ki67, actina de músculo liso, desmina, coctel de citoqueratina, CD68, proteina S100, bcl-2. Los resultados de la inmunohistoquímica están pendientes al momento de la elaboración del staff. El cirujano oncólogo y de tejidos blandos que practica la resección lo refiere para radioterapia y quimioterapia.
Pregunta
Sarcoma de tejidos blandos de tórax (Histiocitoma fibroso maligno), alto grado, con recidiva resecada 6 años después del diagnóstico inicial. Está indicada alguna forma de terapia adyuvante? Específicamente, quimioterapia adyuvante.
Presenta
Mauricio Lema Medina MD.
Pregunta
Sarcoma de tejidos blandos de tórax (Histiocitoma fibroso maligno), alto grado, con recidiva resecada 6 años después del diagnóstico inicial. Está indicada alguna forma de terapia adyuvante? Específicamente, quimioterapia adyuvante.
Presenta
Mauricio Lema Medina MD.
2009-05-22
Caso 2009-11: Mujer de 48 años con linfoma de bajo grado CD20 estadío IV - A con anemia hemolítica autoinmune, refractarios a R-CHOP
Mujer de 48 años presentada en 22/05/2009 con historia desde 2004 de pérdida de peso, astenia, anorexia, sudoración nocturna, fiebre diaria. Palidez mucocutánea y en controles de hemograma le encuentran anemia. Recibió manejo de antiparasitarios con mebendazol mal tolerado. Durante hospitalización se le realizan estudios varios y fue transfundida por segunda vez. Ingresó a hospitalización con hemoglobina de 3 gr/dl. Fue vista como anemia crónica sin encontrar causa en enero de 2006. Con ANAS positivo fue enviada a reumatología como Lupus Eritematosos sistémico asociado a anemia hemolítica autoinmune e inició esteroides con efectos secundarios de edema fácil y abdominal. Hubo recuperación de peso. Reumatología le ordenó inmunoglobulina y continuaron dos dosis de rituximab con reacciones dérmicas en el 2007. Reumatología le administró bolos de ciclofosfamida y sulfato ferroso dosis altas con respuesta de recuperación en cifras de hemoglobina temporalmente. Recibió nuevas transfusiones, vitamina B12 y en una ocasión soporte de sepsis por salmonella por lo que estuvo incluso den UCI por dos días, asociado a un trauma previo vertebral con aplastamiento. Fue evaluada en otra institución: Estando programada para esplenectomía le realizan mielograma en julio de 2008 presunción de linfoma de bajo grado plasmocitario IVA y anemia hemolítica secundaria. En septiembre de 2008 la patóloga en mielograma por citometría de flujo confirma linfoma de bajo grado con diferenciación plasmocitaria: CD20 positiva, CD10 negativo, CD5 negativo, monoclonal kappa. En hospitalización en la Clínica del Rosario inicia un primer ciclo de R-CHOP.en octubre de 2008. Por problemas administrativos obtuvo acción de tutela integral. Luego de seis semanas es remitida a otra institución completando siete R-CHOPs con pobre tolerancia. Hospitalizada en diciembre de 2008, nuevas transfusiones por hemoglobina de 4 gr/dl. EL 27 de febrero de 2009 recibe el último ciclo de R-CHOP, cefalea intensa, hemicraneana izquierda. De nuevo con cifras bajas de Hg en marzo de 2009 fue hospitalizada en la IPS Universitaria, se usó naproxeno y le realizaron TAC SNC que reveló leucodistrofia. De nuevo hospitalizada desde el 15 de abril al 27 de abril de 2009, por urgencias con hemoglobina de 6 gr/dl, Coombs directo positivo fiebre. Neurología le realiza punción lumbar con mejoría de síntomas de cefalea . Hubo sospecha inicial de meninigitis asociada. Toleró mal el ácido valproico formulado concomitantemente. Le repiten mielograma y biopsia de médula ósea en esa institución. La paciente está debilitada con un ECOG de 2.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Disminución fuerza muscular. Insomnio de conciliación. No refiere períodos de ictericia
EXAMEN FÍSICO
Regulares condiciones generales afebril, palidez mucocutánea, alopecia, no adenopatías en cuello, no tiromegalia, pulsos carotídeos normales, , RsCsRs no soplos. Boca: sin foco infeccioso , pulmones ruidos pulmonares simétricos,, no sibilancias, no roncus, axilas : adenopatías axilares de 1 cm bilateral, abdomen blando no esplenomegalia, no ascitis, no otras masas, ext no edemas, no varices, pulsos periféricos 2+, neurológico alerta y orientado en las 3 esferas, sin signos focales. Masas musculares disminuidas en forma simétrico. Fuerza muscular 3/5 en MMII. Disminución de masas musculares en extremidades. No adenopatías sospechosas en áreas clínicamente evaluables.
Del 12 de marzo de 2009 Coombs directo positivo, LDH elevada en 653, Leucocitos de 15800. Plaquetas de 230.000. Hemoglobina de 7,6 gr/dL. RMN del 22 de abril de 2009 con cambios microvasculres. Resto normal
Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin de bajo grado con diferenciación plasmocitaria Estadío IV A, Anemia hemolítica autoinmune secundaria, con desempeño pobre. Se presenta a consideración para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con BEAM.
Presenta
Andrés Ávila Garavito MD.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Disminución fuerza muscular. Insomnio de conciliación. No refiere períodos de ictericia
EXAMEN FÍSICO
Regulares condiciones generales afebril, palidez mucocutánea, alopecia, no adenopatías en cuello, no tiromegalia, pulsos carotídeos normales, , RsCsRs no soplos. Boca: sin foco infeccioso , pulmones ruidos pulmonares simétricos,, no sibilancias, no roncus, axilas : adenopatías axilares de 1 cm bilateral, abdomen blando no esplenomegalia, no ascitis, no otras masas, ext no edemas, no varices, pulsos periféricos 2+, neurológico alerta y orientado en las 3 esferas, sin signos focales. Masas musculares disminuidas en forma simétrico. Fuerza muscular 3/5 en MMII. Disminución de masas musculares en extremidades. No adenopatías sospechosas en áreas clínicamente evaluables.
Del 12 de marzo de 2009 Coombs directo positivo, LDH elevada en 653, Leucocitos de 15800. Plaquetas de 230.000. Hemoglobina de 7,6 gr/dL. RMN del 22 de abril de 2009 con cambios microvasculres. Resto normal
Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin de bajo grado con diferenciación plasmocitaria Estadío IV A, Anemia hemolítica autoinmune secundaria, con desempeño pobre. Se presenta a consideración para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con BEAM.
Presenta
Andrés Ávila Garavito MD.
2009-05-18
Ficha técnica - Glioblastoma 2009
Magnitud del problema – Aproximadamente el 50% de los 18.000 casos de tumor primario del sistema nervioso central cada año en los Estados Unidos son glioblastoma.
Factores de riesgo: Edad, radioterapia previa, neurofibromatosis, sindrome de Turcot, Li-Fraumeni
Sospecha diagnóstica – Deficits neurológicos focales, cefalea, convulsiones, sindrome de hipertensión endocraneana
Diagnóstico – Resonancia Magnética Contrastada cráneo o TAC de cráneo contrastado con biopsia. Se observa una región central necrótica con anillo de captación de contraste, edema vasogénico y efecto de masa.
Patología – Astrocitoma grado IV – Glioblastoma multiforme (necrosis, pseudopalisada, celularidad incrementada, proliferación endotelial, pleomorfismo, mitosis)
Estadificación: Corresponden a la clasificación de la OMS grado IV
Sobrevida mediana: 9-12 meses, 5% viven 5 años. A los 18 meses viven 50% en < 40 años, 20% en 40-60 años, 10% en > 60 años. La sobrevida a los 18 meses de 34% con índice de Karnofsky > 70 y 13% con menores índices.
Intención del tratamiento - Paliativo
Tratamiento Estándar
Manejo médico: Esteroides (idealmente dexametasona) con anticonvulsivantes (idealmente con monoagente).
Cirugía: Se recomienda practicar la resección tumoral más extensa posible (sin dejar secuelas neurológicas importantes) – citorreducción máxima. Las resecciones amplias disminuyen el efecto de masa, requerimientos esteroideos, y ayuda a establecer el diagnóstico
Radioterapia
La adición de radioterapia posterior a la cirugía es esencial e incrementa la sobrevida mediana de 14 a 36 semanas. Se recomienda una dosis de 6000 cGy distribuidos así: 4500 cGy al área de T2 afectada con un margen de 1-2 cm y un refuerzo de 1500 cGy al área de contraste del TAC con margen (Fracciones de 180-200 cGy diario)
Quimioterapia
El glioblastoma multiforme no es resecable en su totalidad y por lo tanto no se puede hablar de quimioterapia adyuvante. Los estudios con quimioterapia posterior a la cirugía y radioterapia con CARMUSTINA han demostrado un beneficio marginal con un incremento en la sobrevida a 18 meses del 10-15%, sin incremento en la sobrevida mediana, sobrevida a los 12 o 24 meses. En un estudio fase III reciente (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996) la adición de temozolomida 75 mg/m2 cada día (7 días por semana) durante todo el curso de radioterapia (6000 cGy), seguida por 6 ciclos de temozolamida 150-200 mg/m2 cada día x5 días cada 28 días comparado con radioterapia sin quimioterapia. Los resultados muestran que la temozolamida incrementó la sobrevida mediana de 12.1 a 14.6 meses (Hazard Ratio de 0.63 a favor de temozolamida). La sobrevida a 2 años fue de 26% con temozolamida comparada con 10% sin quimioterapia.
Galletas de Carmustina (Gliadel) El depósido de gliadel en el lecho quirúrgico aumenta la sobrevida mediana de 23 semanas a 31 semanas. Otros estudios han demostrado que el una disminución del 24% en el riesgo de fallecer con el Gliadel con una sobrevida mediana que incrementó de 11.4 meses a 13.5 meses. El gliadel no está disponible en Colombia.
Manejo del Glioblastoma Recurrente
En pacientes seleccionados una reintervención quirúrgica disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida e incrementa el desempeño. La radioterapia adicional se puede considerar. El uso de radiocirugía o braquiterapia o radioterapia interstiticial son estrategias que se pueden considerar en casos individuales.
Quimioterapia para enfermedad recurrente
En caso de progresión luego de quimiorradioterapia y temozolomida se recomienda Bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) 10 mg/kg cada 2 semanas sólo o en combinación con irinotecán 340 mg/m2 cada semana por 4/6 semanas en pacientes que toman anticonvulsivantes, o 125 mg/m2 cada seana por 4/6 semanas en pacientes que no toman anticonvulsivantes (Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745). Con Bevacizumab se obtiene una respuesta objetiva en 25% de los pacientes, con una duración de la respuesta mediana de aproximadamente 4 meses.
Referencias:
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996
2. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745.
Versión 2, 17/05/2009, Mauricio Lema Medina
Factores de riesgo: Edad, radioterapia previa, neurofibromatosis, sindrome de Turcot, Li-Fraumeni
Sospecha diagnóstica – Deficits neurológicos focales, cefalea, convulsiones, sindrome de hipertensión endocraneana
Diagnóstico – Resonancia Magnética Contrastada cráneo o TAC de cráneo contrastado con biopsia. Se observa una región central necrótica con anillo de captación de contraste, edema vasogénico y efecto de masa.
Patología – Astrocitoma grado IV – Glioblastoma multiforme (necrosis, pseudopalisada, celularidad incrementada, proliferación endotelial, pleomorfismo, mitosis)
Estadificación: Corresponden a la clasificación de la OMS grado IV
Sobrevida mediana: 9-12 meses, 5% viven 5 años. A los 18 meses viven 50% en < 40 años, 20% en 40-60 años, 10% en > 60 años. La sobrevida a los 18 meses de 34% con índice de Karnofsky > 70 y 13% con menores índices.
Intención del tratamiento - Paliativo
Tratamiento Estándar
Manejo médico: Esteroides (idealmente dexametasona) con anticonvulsivantes (idealmente con monoagente).
Cirugía: Se recomienda practicar la resección tumoral más extensa posible (sin dejar secuelas neurológicas importantes) – citorreducción máxima. Las resecciones amplias disminuyen el efecto de masa, requerimientos esteroideos, y ayuda a establecer el diagnóstico
Radioterapia
La adición de radioterapia posterior a la cirugía es esencial e incrementa la sobrevida mediana de 14 a 36 semanas. Se recomienda una dosis de 6000 cGy distribuidos así: 4500 cGy al área de T2 afectada con un margen de 1-2 cm y un refuerzo de 1500 cGy al área de contraste del TAC con margen (Fracciones de 180-200 cGy diario)
Quimioterapia
El glioblastoma multiforme no es resecable en su totalidad y por lo tanto no se puede hablar de quimioterapia adyuvante. Los estudios con quimioterapia posterior a la cirugía y radioterapia con CARMUSTINA han demostrado un beneficio marginal con un incremento en la sobrevida a 18 meses del 10-15%, sin incremento en la sobrevida mediana, sobrevida a los 12 o 24 meses. En un estudio fase III reciente (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996) la adición de temozolomida 75 mg/m2 cada día (7 días por semana) durante todo el curso de radioterapia (6000 cGy), seguida por 6 ciclos de temozolamida 150-200 mg/m2 cada día x5 días cada 28 días comparado con radioterapia sin quimioterapia. Los resultados muestran que la temozolamida incrementó la sobrevida mediana de 12.1 a 14.6 meses (Hazard Ratio de 0.63 a favor de temozolamida). La sobrevida a 2 años fue de 26% con temozolamida comparada con 10% sin quimioterapia.
Galletas de Carmustina (Gliadel) El depósido de gliadel en el lecho quirúrgico aumenta la sobrevida mediana de 23 semanas a 31 semanas. Otros estudios han demostrado que el una disminución del 24% en el riesgo de fallecer con el Gliadel con una sobrevida mediana que incrementó de 11.4 meses a 13.5 meses. El gliadel no está disponible en Colombia.
Manejo del Glioblastoma Recurrente
En pacientes seleccionados una reintervención quirúrgica disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida e incrementa el desempeño. La radioterapia adicional se puede considerar. El uso de radiocirugía o braquiterapia o radioterapia interstiticial son estrategias que se pueden considerar en casos individuales.
Quimioterapia para enfermedad recurrente
En caso de progresión luego de quimiorradioterapia y temozolomida se recomienda Bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) 10 mg/kg cada 2 semanas sólo o en combinación con irinotecán 340 mg/m2 cada semana por 4/6 semanas en pacientes que toman anticonvulsivantes, o 125 mg/m2 cada seana por 4/6 semanas en pacientes que no toman anticonvulsivantes (Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745). Con Bevacizumab se obtiene una respuesta objetiva en 25% de los pacientes, con una duración de la respuesta mediana de aproximadamente 4 meses.
Referencias:
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996
2. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745.
Versión 2, 17/05/2009, Mauricio Lema Medina
Ficha técnica - Cáncer de recto 2009
Epidemiología en Colombia – Se estima que aproximadamente 30% de los 3600 casos y de las 1776 muertes por año atribuibles por cáncer del intestino grueso en Colombia ocurran por cáncer en el recto.
Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.
Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.
Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.
Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.
Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
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