Ficha técnica - Cáncer de recto 2009

Epidemiología en Colombia – Se estima que aproximadamente 30% de los 3600 casos y de las 1776 muertes por año atribuibles por cáncer del intestino grueso en Colombia ocurran por cáncer en el recto.

Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.

Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.

Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.

Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia

Patología – Adenocarcinoma (98%)

Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.

TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.

Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.

Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%

Estadío a la presentación – Varía

Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).

Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.

Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.

Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.

Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).

Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).

Esquemas de tratamiento

Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.

Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)

Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina