Resumen gráfico del estudio ATLAS
El Dr. Vincent Miller presentó los resultados del estudio ATLAS, un estudio fase 3b, aleatorizado, comparando erlotinib junto con bevacizumab contra placebo con bevacizumab en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab.
Consideraciones metodológicas
Se tamizaron 1160 pacientes con NSCLC que recibieron 4 ciclos de quimioterapia con Bevacizumab más dupletas basadas en platino. Se incluyeron en este estudio los 743 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab (66% de los tamizados inicialmente). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral y Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, ambos hasta progresión de la enfermedad (n=370). El brazo control recibió placebo más Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, hasta progresión (n=373). El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes (evaluada por el investigador). El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 21% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes con un HR de 0.79, una potencia de 78.6%, y un alfa de 0.05. Se planearon dos análisis interinos en forma prospectiva, al ocurrir 33% y 67% de los eventos necesarios. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles. La data monitoring committee recomendó suspender el estudio cuando se satisfizo la hipótesis alternativa.
Resultados
Se incluyeron 743 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 64 años (recibieron medicación del estudio 735 pacientes). Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas así: Aproximadamente la mitad del sexo masculino, 46% con desempeño ECOG 0, 54 con desempeño ECOG 1, aproximadamente 30% eran mayores de 70 años, 17% sin historia de tabaquismo. La inmensa mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (aunque ciertos pacientes con carcinoma escamocelular de bajo riesgo de sangrado fueron aceptados por los investigadores). La inmensa mayoría de los pacientes fueron incluidos en centros en los Estados Unidos.
La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab (mediana de 4.76 meses comparado con 3.75 meses) con un HR de 0.72 (intervalo de confianza de 0.59-0.881, p<0.0012). La PFS a 3 mesess fue de 68% en el grupo de Erlotinib más bevacizumab, y 53% en el grupo placebo más bevacizumab (n=447). La PFS a a 6 meses fue de 40% en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab y 28% en el grupo placebo más bevacizumab. El análisis de subgrupos no identificó ninguno que no derivara beneficio potencial del tratamiento experimental. Los resultados sobre supervivencia global estarán disponibles en la segunda mitad del 2009 (La supervivencia global es un desenlace secundario, sin embargo).
Seguridad
Se hace reporte de la seguridad en los 735 pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en investigación. La toxicidad fatal ocurrió en 5 pacientes en el grupo placebo más bevacizumab y en 8 pacientes en el grupo placebo más bavacizumab (1.1% y 2.2%, respectivamente). Luego de un seguimiento mediano de 8.8 meses aproximadamente 30% de los pacientes han fallecido. En su mayoría, por progresión de la enfermedad. En este estudio se observaron 5 episodios de hemorragia pulmonar no fatales (3 en el grupo de erlotinib más bevacizumab y 2 en el grupo placebo más bevacizumab). Hubo 2 episodios de perforación intestinal no fatales en el grupo de erlotinib más bevacizumab, y ninguna en el otro grupo. No hubo incremento en los eventos tromboembólicos. Los pacientes que recibieron erlotinib tuvieron las toxicidades esperadas como exantema (grado 3-4 en 10%), diarrea (grado 3-4 en 9%), y enfermedad pulmonar intersticial (En el 0.5%). Se considera que el perfil de seguridad es aceptable, sin que se hayan detectado nuevas toxicidades.
Terapia post estudio
Aproximadamente el 50% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 55% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 40% recibió bevacizumab, 40% recibió erlotinib, y 28% recibió quimioterapia (pemetrexed). En el grupo que recibió erlotinib estos porcentajes fueron 25%, 40% y 33%, respectivamente.
Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib más Bevacizumab a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino más bevacizumab incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión. La combinación tiene una toxicidad predecible, sin que se generen señales de alerta por interacción entre los medicamentos investigados.
Referencia
Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)
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