Resumen gráfico del E1900
Mi profesor, Hugo Fernández, presentó en el ASCO 2009 los resultados del Estudio ECOG 1900 (E1900) que compara la supervivencia global en pacientes con leucemia mieloide aguda de-novo tratados con daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) o la dosis estándar de daunorrubicina de 45 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) en un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado en pacientes menores de 60 años, candidatos a trasplante.
Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 657 pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda de-novo, de 16 a 60 años de edad, candidatos a trasplante de médula ósea (adecuada función de órganos), sin evidencia de mielodisplasia prolongada (más de 6 meses). Los pacientes fueron aleatorizados a dos brazos: El brazo experimental recibió Daunorrubicina 90 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días como esquema de inducción. El brazo control recibió Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con la misma dosis de citarabina del brazo experimental. Los pacientes con persistencia de células leucémicas en la médula ósea del día 14, recibieron un segundo ciclo de inducción con Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días. Una vez obtenida la remisión completa, los pacientes recibieron terapia de consolidación asignada según el riesgo así: Pacientes con Leucocitosis o citogenética desfavorable procedían a trasplante alogénico de médula ósea. Los pacientes con citogenética favorable o intermedia recibieron 2 ciclos de consolidación con citarabina de altas dosis (HiDAC) y fueron aleatorizados a su vez entre recibir una dosis de Gemtuzumab, o no, antes de practicarse auto-trasplante de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con Busulfán 0.8 mg/kg/dosis, vía oral, cada 6 horas por 16 dosis y Ciclofosfamida 60 mg/kg/día x2 (BUCy). El brazo que recibió Gemtuzumab no obtuvo beneficio, y se cerró.
El estudio se planeó para incluir 830 pacientes, pero se cerró luego de 657 pacientes a instancias del comité evaluador de datos (data monitoring committe) cuando se estableció que el brazo experimental era superior al brazo control. El desenlace principal fue la supervivencia global.
Resultados
Se incluyeron 657 pacientes, con edad mediana de 48 años. En el brazo experimental se incluyeron 327 pacientes, y en el brazo control 330 pacientes. La respuesta pudo ser evaluada en 547 pacientes. Los resultados muestran una respuesta completa de 70.6% en el brazo experimental comparada con 57.3% en el brazo control. La mortalidad durante la inducción fue similar en ambos grupos: 5.5% en el brazo experimental, 4.5% en el brazo control. No hubo incremento en la cardiotoxicidad entre ambos grupos, ni tampoco impacto deletéreo en la posibilidad de ser trasplantados. Tan sólo 341 (51.9%) se registraron para la segunda fase del estudio. De estos, aproximadamente la mitad fueron trasplantados (34 alogénicos, 136 autólogos). Los pacientes que no continuaron con la segunda fase del estudio recibieron trasplante alogénico con donante no relacionado, tuvieron problemas de toxicidad, o no aceptaron practicarse el trasplante.
La supervivencia mediana de los pacientes que recibieron Daunorrubicina intensificada fue de 23.7 meses, comparado con 15.7 meses en el grupo control (Log-rank p=0.003). Los análisis de subgrupos demostraron que el beneficio parecía ser mayor para pacientes con riesgo intermedio o favorable por citogenética, los menores de 55 años de edad, FLT3 y MLL negativos. Los pacientes con citogenética desfavorable tuvieron una supervivencia mediana de 11 meses, en ambos grupos.
Conclusiones
La Daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 días puede ser administrada en forma segura en pacientes con leucemia mieloide aguda, incrementando la tasa de respuestas completas, incrementando la supervivencia mediana en 8 meses. El Dr. Fernández concluye que Daunorrubicina 45 mg/m2/día x3 no se continúa considerando la dosis estándar para la inducción en leucemia mieloide aguda.
Finaliza invitando a explorar maneras de superar barreras como el bloqueo de la P-gp con Zosuquidor, diseñar nuevas estrategias de manejo para pacientes con citogenética desfavorable así como terapia dirigida según el análisis mutacional, y la comparación de este nuevo estándar con idarrubicina.
Preguntas del público
Se clarificó que aproximadamente 26% de los pacientes que hubieran requerido de una segunda inducción, por presencia de leucemia en la médula ósea en el día 14, no la recibieron. Cómo este factor pudo haber impactado en los resultados finales fue objeto de especulaciones. También se clarificó que aproximadamente 10% de los pacientes en cada grupo no tienen evaluación de respuesta - y el Dr. Fernández promete ir a cada centro para encontrarla, especialmente si están en Hawaii.
Referencia
Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR, et al. A randomized trial of anthracycline dose intensification during induction of younger patients with acute myeloid leukemia: Results of Eastern Cooperative Oncology Group study E1900. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7003)
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