Guía de práctica de linfoma no Hodgkin

1. OBJETIVO

Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con sospecha o diagnóstico de linfoma no hodgkin, que permita agilizar, optimizar y estandarizar  el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario.

2. ALCANCE

La guía se aplicara a todos los pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de linfoma no hodgkin, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.

3. DEFINICION DE TERMINOS

Linfoma No Hodgkin.

Los linfomas no Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y respuestas al tratamiento.[1]. El LNH se origina habitualmente en los tejidos linfoides y se puede diseminar hasta otros órganos. Sin embargo, el LNH es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene predilección mucho mayor por diseminarse hasta sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

4. POBLACIÓN OBJETO

Pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de Linfoma no Hodgkin.

5. RESPONSABLES POR LA ELABORACION DE LA GUIA. 

Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clinica de Oncologia Astorga. 

6. CONTENIDO DE LA GUIA 

Generalidades.

CLASIFICACIÓN CELULAR DEL LINFOMA NO HODGKIN EN ADULTOS

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de genes receptores de inmunoglobulina y células T puede ayudar a tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células reactivas. Como el pronóstico y el abordaje del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es sumamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especímenes de la biopsia. Aunque se recomiendan biopsias de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces son suficientes los datos inmunofenotípicos para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]

Sistemas de clasificación tradicionales.

Tradicionalmente, el tratamiento uniforme de pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) se vio impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation.[3] En la Working Formulation, se combinaron los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, por lo común ya no se usa.

Sistemas de clasificación actuales

A medida que mejoró la comprensión del LNH y que el diagnóstico histopatológico del LNH se volvió más sofisticado con el uso de técnicas inmunológicas y genéticas, se describió un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, cambió la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Working Formulation se tornó obsoleta y menos útil para los médicos y patólogos. Es por eso que patólogos de Europa y los Estados Unidos propusieron una nueva clasificación, la Revised European American Lymphoma (REAL).[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hematopatología colaboran en la elaboración de una clasificación nueva de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]

En la modificación que realizó la OMS de la clasificación REAL, se reconocen tres categorías importantes de neoplasias linfoides malignas con base en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T/citolíticas naturales (CN) y linfoma de Hodgkin (LH). Tanto los linfomas como las leucemias linfoides se incluyen en esta clasificación porque tanto la fase sólida como la fase circulante están presentes en muchas neoplasias linfoides, y la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico de células B pequeñas son, simplemente, distintas manifestaciones de la misma neoplasia, tal como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y de células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a los estadios tempranos de diferenciación, y las neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]

Clasificación REAL/OMS actualizada

Neoplasia de células B.

1. Neoplasia de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras/linfoma linfoblástico (LLB). 
2. Neoplasias de células B periféricas. 
1. LLC de células B/linfoma linfocítico de células pequeñas. 
2. Leucemia prolinfocítica de células B.
3. Linfoma linfoplasmocitario/inmunocitoma.
4. Linfoma de células del manto.
5. Linfoma folicular.
6. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tipo de tejido linfático asociado con mucosa (TLAM). 
7. Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (± células B monocitoides).
8. Linfoma esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos).
9. Leucemia de células pilosas. 
10. Plasmocitoma/mieloma de células plasmáticas.
11. Linfoma difuso de células B grandes.
12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y de supuestas células CN .

1. Neoplasia de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras y LLB. 
2. Neoplasias de células T y de células CN periféricas. 
1. LLC de células T/leucemia prolinfocítica.
2. Leucemia linfocítica de células T granulares.
3. Micosis fungoide/síndrome de Sézary.
4. Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.
5. Linfoma hepatoesplénico de células T γ/δ.
6. Linfoma similar a paniculitis subcutáneo de células T.
7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
8. Linfoma extraganglionar de células T/CN, tipo nasal.
9. Linfoma intestinal de células T, tipo enteropático.
10. Linfoma de células T adultas/leucemia (virus linfotrópico humano de células T [VLHT] 1+). 
11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémico primario.
12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
13. Leucemia de células CN de crecimiento rápido.

Linfoma de Hodgkin (LH).

1. LH con predominio linfocítico nodular.
2. LH clásico. 
1. LH con esclerosis nodular.
2. LH clásico rico en linfocitos.
3. LH de celularidad mixta.
4. LH con agotamiento de linfocitos.

Modificación PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas.

1. Trastornos de células plasmáticas. 
1. Óseos.
2. Extramedulares. 
1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.
2. Plasmocitoma.
3. Mieloma múltiple.
4. Amiloidosis.
2. Linfoma de Hodgkin (LH). 
1. LH con esclerosis nodular. 
2. LH clásico rico en linfocitos.
3. LH de celularidad mixta.
4. LH con agotamiento de linfocitos.
3. Linfoma/leucemia de crecimiento lento. 
1. Linfoma folicular (célula folicular hendida pequeña [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células foliculares grandes [grado 2] y células pequeñas hendidas difusas).
2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. 
3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).
4. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal TLAB).
5. Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides).
6. Linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
7. Leucemia de células pilosas. 
8. Micosis fungoide/síndrome de Sézary.
9. Leucemia linfocítica granular de células T. 
10. Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario/papulosis linfomatoide (CD30+).
11. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. 
4. Linfoma/leucemia de crecimiento rápido. 
1. Linfoma difuso de células grandes (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, linfoma inmunoblástico y linfoma de células B grandes abundante en células T). 

Distinguir:

1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
4. Linfoma extraganglionar de células CN/T, tipo nasal/leucemia de células CN de multiplicación rápida/linfoma de células CN blásticas. 
5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
7. Linfoma de células T periféricas sin especificación. 
• Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
• Linfoma hepatoesplénico de células T.
8. Linfoma de células T, tipo enteropatía.
9. Linfoma intravascular de células B grandes.
1. Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt/linfoma tipo Burkitt.
2. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T precursoras.
3. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). 
4. Leucemia/linfoma de células T en adultos (VLHT 1+).
5. Linfoma de célula de manto.
6. Trastorno linfoproliferativo postrasplante. 
7. Linfoma relacionado con el SIDA.
8. Linfoma histiocítico verdadero.
9. Linfoma de efusión primaria.
10. Leucemia prolinfocítica de células B o células T. 
11. Linfoma plasmoblástico.

Pronóstico y supervivencia.

Los LNH se pueden dividir en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento y linfomas de crecimiento rápido. 

Los tipos de crecimiento lento de LNH tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero habitualmente no son curables en los estadios clínicos avanzados.[3] Los estadios tempranos (estadios I y II) del LNH de crecimiento lento se pueden tratar eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos poco activos tienen morfología ganglionar (o folicular).

Los tipos de LNH de crecimiento rápido tienen una evolución natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes se puede curar con regímenes intensivos de quimioterapia combinada.

En general, con los tratamientos modernos para pacientes de LNH, la supervivencia general a 5 años es de más de 60%. De los pacientes de LNH de crecimiento rápido, se puede curar más de 50%. La vasta mayoría de recaídas se presenta en los primeros dos años después de terminar el tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto para pacientes que presentan una enfermedad de característica histológica poco activa como de enfermedad dinámica.[4]

Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en los estadios avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo se pueden volver a tratar con bastante éxito si la característica histológica de la enfermedad permanece en un grado bajo. Los pacientes que se presentan con formas de LNH dinámicas o que se vuelven de crecimiento rápido pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia combinada o con una consolidación intensiva con apoyo de células de la médula ósea o de células madre.[5,6]

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:

• Linfoma folicular.
• Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).
• Linfoma de la zona marginal.
• Linfoma esplénico de la zona marginal.
• Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario.

Linfoma folicular

El linfoma folicular comprende 20% de todos los LNH y hasta 70% de los linfomas de crecimiento lento notificados en los estudios o ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y se presentan con enfermedad ampliamente diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes de linfoma folicular; la sobrexpresión de la proteína bcl-2 se relaciona con la incapacidad de erradicar el linfoma al inhibir la apoptosis.[4]

Pronóstico

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, por lo que se utiliza la designación de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales.[8] La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[9] Una opción para los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado es la conducta expectante; es decir, la que aplaza el tratamiento hasta que el paciente se torna sintomático.[10] En un índice internacional para el linfoma folicular (es decir, el Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI],[11-13] se identificaron cinco factores pronósticos importantes de riesgo para la supervivencia general (SG):

1. Edad (≤60 años vs. >60 años).
2. Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada).
3. Estadio (estadio I o estadio II vs. III o estadio IV).
4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g="" l="" span="">
5. Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).

Los pacientes que no presentan o no un factor de riesgo tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 85%, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a 10 años de 40%.[11] Según la revisión de FLIPI, una concentración elevada de microglobulina β-2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm se proponen como factores pronósticos en lugar de la LDH sérica y el número de áreas ganglionares.[14] Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes ofrece una mediana de supervivencia mucho más larga (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años) (P < 0,001).[15]

El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no ofrecen una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias se puedan reproducir.

Abordajes terapéuticos

Las opciones terapéuticas incluyen la conducta expectante, rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleótidos de la purina, alquilantes orales y quimioterapia combinada.[16] También están en evaluación clínica los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y los trasplantes de médula ósea o células madre periféricas autógenos o alogénicos.[16,17] Por el momento, ningún ensayo aleatorizado ofrece resultados definitivos para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de los nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante se vigila con una conducta expectante o cuando la mediana de supervivencia es de más de 10 años. El linfoma folicular in situ y linfoma folicular primario del duodeno son variedades particularmente poco activas que muy raras veces evolucionan o requieren tratamiento.[18,19] Un tal linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y muy rara vez recidiva; los pacientes adultos con esta variante histológica se caracterizan por una falta de reordenamiento del bcl-2 junto con un índice de proliferación Ki-67 superior a 30% y un estadio l localizado en el momento de la presentación.[20]

Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con característica histológica más dinámica. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se comporta de una forma más dinámica, se debe llevar a cabo una biopsia. Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más dinámico, se necesita un cambio apropiado a un tratamiento que se pueda administrar a ese tipo histológico.[21] Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. El riesgo de transformación histológica fue de 30% a los 10 años en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999.[22] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformaciones histológicas posteriores fueron: estadio avanzado, riesgo alto según FLIPI y conducta expectante para el manejo de la enfermedad. La tasa de SG a 5 años fue de más de 50% para 172 pacientes de un estudio multicéntrico de cohorte con característica histológica de transformación dinámica comprobada mediante biopsia en el que se empleó rituximab más antraciclina, o quimioterapia con base en platino o un tratamiento similar seguido de trasplante autógeno o alogénico de células madre (TACM).[23,24]

Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).

El linfoma linfoplasmocítico se relaciona por lo general con una paraproteína monoclonal sérica de tipo inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenström).[25-27] La mayoría de los pacientes presentan compromiso de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden presentar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también se pueden relacionar con paraproteínas séricas.

Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar pruebas de avance de la enfermedad sin una necesidad inmediata de quimioterapia.[10,28,29]

Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:

• Edad de 70 años o más. 
• Microglobulina β-2 de 3 mg/dl o más.
• Aumento de LDH sérica.[28]

Abordajes terapéuticos

El manejo del linfoma linfoplasmocítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico difuso pequeño o la leucemia linfocítica crónica.[26-28,30-32] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede tener manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del sistema nervioso central, pero se deberá combinar con quimioterapia para un control prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de cuatro, por lo general se inicia la quimioterapia directamente. Puede ser necesario un tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes con aglutinina fría crónica; con frecuencia se emplea rituximab, ciclofosfamida y esteroides.[29] En ocasiones, se necesita una habitación templada para aquellos pacientes cuyas aglutininas frías se activan hasta con el menor escalofrío.

Entre los regímenes de primera línea, se incluye el rituximab, los análogos de nucleósidos y los alquilantes, solos o como parte de una quimioterapia combinada.[33-36] El rituximab muestra índices de respuesta de 60 a 80% en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica debido a un aumento repentino de esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[33,37,38][Grado de comprobación: 2B] La elevación del IgM luego del rituximab se puede evitar con el uso simultáneo de un alquilante como la ciclofosfamida o el inhibidor del proteasoma bortezomib.[29,39] Los análogos de nucleósidos 2-clorodeoxiadenosina y la fludarabina mostraron tasas de respuesta similares a la de pacientes de linfoma linfoplasmocítico sin tratamiento previo.[36,40,41][Grado de comprobación: 2B] Los alquilantes simples bendamustina y bortezomib, y la quimioterapia combinada, con rituximab o sin este, también muestran tasas de respuesta similares.[36,39,42-45][Grado de comprobación: 2B] Por el momento, no hay estudios aleatorizados para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada o combinaciones de estas opciones.[26,27,33] Se propuso una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab debido a su tasa alta de respuesta, rapidez de acción y la evitación de un rebote de IgM.[46-48]

En pacientes tratados previamente, se administró el inhibidor del receptor de células B ibrutinib a 63 pacientes sintomáticos, con una tasa de respuesta de 90%, supervivencia sin avance a 2 años de 69% y SG a 2 años de 95%.[49][Grado de comprobación: 2B]

El interferón-α también muestra actividad en esta enfermedad, en contraste con las respuestas precarias de pacientes de mieloma múltiple.[50] El tratamiento mielodepresor con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[51-54] Para los pacientes aptos para este abordaje, se deberá evitar el uso de alquilantes o análogos de nucleósidos de la purina por largo tiempo porque pueden agotar las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a mielodisplasia o leucemia aguda.[33,55] Después de una recaída con el tratamiento con un alquilante, se asignó al azar a 92 pacientes de linfoma linfoplasmocítico a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la supervivencia sin recaída favoreció la fludarabina (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[56][Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), algunos lograrán una remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC con el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57][Grado de comprobación: 2B]

Linfoma de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal se incluyeron previamente entre los linfomas linfocíticos difusos pequeños. Cuando los linfomas de la zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de la zona ganglionar marginal; cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, aparato digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM).[58-66]

Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa gástrica

Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que se localiza con más frecuencia en el estómago. El tratamiento de la infección por Helicobacter pylori puede resolver muchos casos de compromiso gástrico localizado.[67,68] Después de regímenes estándar con antibióticos, 50% de los pacientes muestran una resolución del linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) gástrico en una endoscopia realizada después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar una resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que logran una remisión completa, 30% muestran monoclonalidad por un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias de estómago con una mediana de seguimiento de 5 años.[69] Se desconoce la significación clínica de este hallazgo. Una traslocación t(11;18) en pacientes de TLAM gástrico predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos en la prueba negativa de H. pylori y una respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[70-72] Los pacientes asintomáticos estables con biopsias continuamente positivas se controlaron con éxito mediante un abordaje de conducta expectante hasta la evolución de la enfermedad.[68] Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[73-76] rituximab,[77] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[78] quimioterapia [64] o un tratamiento de modalidad combinada.[79] El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes.[80] En cuatro series de casos en las que participaron más de 100 pacientes de linfomas difusos de células B grandes en estadios IE o IIE, relacionados con TLAM o no sin este (pero positivos al H. pylori H. pylori, se notificaron remisiones completas duraderas en más de 50% de los pacientes después de un tratamiento contra El H. pylori.[81-84]

Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa extragástrica

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[74-76,85-87] Los pacientes de linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) extragástrico tienen una tasa más alta de recaída que los pacientes de linfoma TLAM gástrico en algunas series, con recaídas después de muchos años e, incluso, décadas.[88] Muchas de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes al de la localización original.[89] Cuando se disemina hasta los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[65,90] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 252 pacientes de TLAM extranodal no gástrico, se comparó el clorambucilo con rituximab más clorambucilo.[91] Con una mediana de seguimiento de 62 meses, la supervivencia sin complicaciones fue mejor eliminar "para" en el grupo el grupo de rituximab (68 vs. 50%, P = 0,002); sin embargo, la SG a 5 años fue de 89% en ambos grupos.[91][Grado de comprobación: 1iiDi] Este ensayo o estudio se amplió con un tercer grupo sometido a rituximab solo; los resultados todavía no están disponibles. Para los pacientes de TLAM con anexos oculares, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina dirigida a Chlamydia psittaci produjo remisiones duraderas en casi la mitad de los pacientes de una revisión de la bibliografía en la que se incluyó a 131 pacientes.[92][Grado de comprobación: 2B] Los linfomas de células B grandes de los sitios TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células grandes.[93]

Linfoma de células B monocitoides (linfoma de la zona marginal ganglionar)

Los pacientes de linfoma ganglionar de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo paradigma de conducta expectante o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular. Entre los pacientes con infección simultánea por VHC, la mayoría logra una remisión completa o parcial luego de una pérdida detectable del ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57][Grado de comprobación: 2B]

Linfoma abdominal mediterráneo

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en sus estadios tempranos.[94] Campilobacter jejuni se identifica como una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID; un tratamiento con antibióticos puede llevar a una remisión de la enfermedad.[95]

Linfoma esplénico de la zona marginal 

El linfoma esplénico de la zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia extensa y compromiso de la sangre periférica y la médula ósea, habitualmente sin adenopatía.[96-98] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar como resultado una remisión prolongada.[66,99]

El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y habitualmente incluye rituximab solo o combinado con análogos de la purina o quimioterapia con alquilantes.[100] El linfoma esplénico de la zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general sería eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[97,98,100] Entre un número pequeño de pacientes de linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección por el VHC, la mayoría lograron una remisión completa o parcial después de la pérdida detectable del ARN del VHC con tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57,101]; [102][Grado de comprobación: 2B] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en seis pacientes negativos para el VHC.

Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario se presenta solo en la piel sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni compromiso de sitios extracutáneos.[103-105] Los pacientes de este tipo de linfoma reflejan un espectro que oscila desde la papulosis linfomatoide clínicamente benigna, caracterizada por nódulos localizados que pueden remitir de modo espontáneo, hasta la enfermedad evolutiva y sistémica que exige una quimioterapia combinada intensiva con base en la doxorrubicina. Este espectro todavía se llama trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T positivas para CD30.

Los pacientes con enfermedad localizada habitualmente reciben radioterapia. Cuando hay un mayor compromiso por diseminación, se utiliza la conducta expectante o quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[103-105]

Linfoma difuso de células B grandes 

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el más común de los LNH y comprende 30% de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso). (Para mayor información sobre pérdida de peso, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer.)

Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen antecedentes con un trasfondo prominente de células T reactivas y, a menudo, de histiocitos; es el denominado linfoma de células T y células B grandes ricas en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes con frecuencia presenta compromiso del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de los pacientes estadificados con LDCBG.[2-4] Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general (SG) parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.[5]

Pronóstico

La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50% de ellos se curan con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina y rituximab.[7-9]

En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico de la SG:[10]

1. Edad (≤60 vs. >60 años).
2. Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada). 
3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4). 
4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV). 
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída de acuerdo con sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustadas por edad y estadio de la enfermedad.[11] El gen bcl-2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[12-15] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden considerar aptos para participar en ensayos clínicos.[16] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan la técnica de micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para los tratamientos dirigidos a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[17-21] Los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 pueden caracterizar un subgrupo con una molécula distintiva única, un pronóstico más favorable y una posible consecuencia terapéutica para el uso de una sustancia anti-CD30 específica, como brentuximab vedotina.[22] Los pacientes de LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG subsiguiente equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[23]

Profilaxis del sistema nervioso central

Para los pacientes con compromiso testicular o de los senos paranasales, se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal). Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (habitualmente cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque la administración del fármaco mejora y la morbilidad del paciente disminuye.[24] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es objeto de polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[25,26] En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento intratecal profiláctico, se identificó una concentración elevada de LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[27][Grado de comprobación: 2C] En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes con base en CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[28,29]

Linfoma mediastínico de células B grandes primario

El linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes primario es un subconjunto del LDCBG con características moleculares que son más similares al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular. Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre linfoma mediastínico primario de células B y LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de la zona gris.[30,31] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (mediana de edad, 30 a 40 años). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasiva que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. 

El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en el mismo estadio. Los estudios de fase II no controlados en los que se emplean dosis ajustadas de EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina) más rituximab o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) muestran tasas de curación altas al mismo tiempo que evitan el uso de cualquier radiación mediastínica.[31-35][Grado de comprobación: 2A] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes con base en R-CHOP lograrían evitar las complicaciones graves de la radioterapia a largo plazo cuando se administra con quimioterapia. Las exploraciones posteriores al tratamiento con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) no parecen confiables con muchos resultados positivos falsos.[32] De acuerdo con un ensayo prospectivo anecdótico con un solo grupo, que describe una TEP-TC-FDG positiva después del tratamiento mayor que la absorción hepática (en lugar de la absorción mediastínica local de sangre), esa prueba puede identificar a los pacientes con un aumento de riesgo de recaída.[36]El único ensayo aleatorizado que mostró ventaja para la SG del tratamiento de modalidad combinada se suspendió. 

Linfoma folicular de células grandes

Pronóstico

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes todavía es objeto de polémica.[37] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando ella estaba en estadio temprano, la posibilidad de curación con una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una estructura de linfoma de crecimiento lento).[38] Otros investigadores notifican una estabilización de la ausencia de evolución en los índices esperados de un linfoma de crecimiento rápido (40% a 10 años).[39,40] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la poca frecuencia con que se presentan pacientes de linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con quimioterapia combinada con antraciclina, se observó que los pacientes con más de 50% de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[41]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis altas y el trasplante de células madre (TCM) periféricas hematopoyéticas autógenas muestran el mismo potencial curativo en pacientes de linfoma folicular de células grandes que recaen, que en los pacientes de linfoma de células grandes difuso que recaen.[42][Grado de comprobación: 2A]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se pueden confundir con carcinomas y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas habitualmente se originan en las células T, a menudo se presentan con enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel. 

La traslocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína única de fusión con una nucleofosmina-cinasa del linfoma anaplásico (ALK).[43] 

Los pacientes cuyos linfomas expresan ALK (inmunohistoquímica) son habitualmente más jóvenes y pueden tener síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos para ALK.[44,45]

Los pacientes de LACG positivos a la ALK se tratan generalmente de la misma manera que pacientes con linfomas difusos de células grandes con el régimen CHOP y tienen un pronóstico tan bueno como el aquellos pacientes en estadios similares.[45] Para los pacientes con enfermedad recidivante, se notificaron respuestas anecdóticas con brentuximab vedotina (fármaco de la antitubulina unido a un anticuerpo monoclonal específico CD30),[46,47] romidepsina [48] y pralatrexato.[49][Grado de comprobación: 2B] Para los pacientes con enfermedad recidivante, el TCM autógeno mostró una supervivencia sin avance (SSA) a 3 años de 50% en 39 pacientes incluidos en una revisión retrospectiva.[50][Grado de comprobación: 2C]

El LACG en los niños se suele caracterizar por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[51] Las pacientes de LACG relacionado con un implante de mama pueden evolucionar bien sin quimioterapia después de una capsulectomía y la remoción del implante si la enfermedad está confinada en la cápsula fibrosa y no presentan ninguna masa relacionada.[52]

Linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales/T

El linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (CN)/T (tipo nasal) es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, en particular en la región de los senos nasales y paranasales.[53] Los otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tracto gastrointestinal. Se puede presentar un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma mortal de la línea media.[54] En la mayoría de los casos, se pueden detectar los genomas del virus Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resulta positivo para CD56. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células CN. 

El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende administrar radioterapia local simultáneamente o antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal.[55-60] La evolución sumamente dinámica, una respuesta precaria y una supervivencia breve con tratamientos estándar, sobre todo para pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con TCM periféricas autógeno o alogénico.[61-65] Los regímenes con L-asparaginasa han mostrado tasas de respuestas de tipo anecdótico superiores a 50% para pacientes con recaída, enfermedad resistente al tratamiento o en estadio IV recién diagnosticada.[66,67] El linfoma de células CN/T que se presenta solo en la piel tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[68] Se debe distinguir una enteropatía de células CN (negativa para el VEB) mediante biopsia endoscópica, del linfoma de células CN/T.[69]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para el VEB sobre un fondo predominante de células T.[70,71] La características histológicas muestran relación con angioinvasión y vasculitis, que habitualmente se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales. 

Los pacientes se tratan como aquellos de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad, caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, se trata como un linfoma difuso de células grandes.[72-74] Los pacientes se presentan con linfadenopatía profunda, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, erupciones cutáneas, una prueba de Coomb positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[54] (Para mayor información sobre sudores nocturnos, pérdida de peso y erupciones cutáneas, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos, La nutrición en el tratamiento del cáncer y Prurito, respectivamente). Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. Se detectan genomas de VEB en las células B en la mayoría de los pacientes afectados.[75]

Se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina como la del régimen CHOP, al igual que para otros linfomas de crecimiento rápido.[72] En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, que incluye 22 centros internacionales, se identificó a 243 pacientes de LACT; las tasas de SG y de supervivencia sin complicaciones a 5 años fueron de 33 y 18%, respectivamente.[76] En informes anecdóticos se describieron la quimioterapia mielodepresora y la radioterapia con soporte de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[64,77,78] Se notificaron respuestas de tipo anecdótico a la ciclosporina,[79] el pralatrexato,[49] la bendamustina,[80] el inhibidor de la histona deacetilasa romidepsina y la brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma.[48,81][Grado de comprobación: 2B] Solo se notificaron remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. 

Linfoma de células T periféricas

Los pacientes de linfoma de células T periféricas presentan un linfoma de células grandes o mixtas difuso que expresan un fenotipo de superficie de una célula T postímica (o periférica) que expresa CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[82] El linfoma de células T periféricas abarca un grupo de linfomas ganglionares de células T heterogéneos que exigirán su futura delineación.[54] Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides.

Pronóstico

La mayoría de los investigadores notifican tasas de respuestas y de supervivencia más precarias en pacientes de linfomas de células T periféricas que las de los pacientes de linfomas de células B de crecimiento rápido en el mismo estadio.[83,84] La mayoría de los pacientes se presentan con múltiples factores pronósticos adversos (es decir, edad avanzada, estado IV, sitios extraganglionares múltiples y LDH elevada); estos pacientes tienen supervivencia sin fracaso y SG a 5 años bajas (<20 span="">

Abordajes terapéuticos

El tratamiento incluye quimioterapia combinada con base en doxorrubicina (como el régimen CHOP), que también se usa para el LDCBG. Para la consolidación, se administraron dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas para pacientes de linfoma de células T periféricas en estadio avanzado, después del tratamiento de inducción con regímenes con base en CHOP y después de la respuesta al tratamiento de reinducción en el momento de la primera recaída. Las pruebas de esta estrategia son anecdóticas.[64,77,85,86] Para los pacientes que recaen, el pralatrexato mostró una tasa de respuesta de 30% y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes evaluables en un ensayo prospectivo.[48,87][Grado de comprobación: 2B] Asimismo, en un ensayo prospectivo se observaron respuestas similares en 130 pacientes evaluables con recaída que recibieron romidepsina.[48][Grado de comprobación: 2B] Se observaron respuestas de tipo anecdótico con pralatrexato,[49] bendamustina [80] y brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma).[81][Grado de comprobación: 2B] Después de una recaída posterior a la quimioterapia previa, también se observaron respuestas anecdóticas con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52.[88] En una serie con 163 pacientes de linfoma de células T periféricas, la mediana de SSA después de la primera recaída fue menor de 6 meses.[89]

El linfoma de células T hepatoesplénico, un tipo poco habitual de linfoma de células T periféricas que se presenta principalmente en hombres jóvenes, parece localizarse en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie celular del receptor de células Tγ/δ.[90-94] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo tipo paniculitis, se localiza en el tejido subcutáneo relacionado con el síndrome hemofagocítico.[95-98] Estos pacientes tienen células que expresan el fenotipo α-β. Aquellos con fenotipo γ-δ, presentan una evolución clínica más dinámica y se clasifican como linfoma de células T cutáneo γ-δ.[99-101] En estos pacientes se puede manifestar compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente precario junto con una evolución clínica sumamente dinámica y se tratan en el marco del mismo paradigma que los grupos de riesgo más alto con LDCBG.[64] Se debe diferenciar una enfermedad linfoproliferativa de células T de crecimiento lento en el tubo gastrointestinal de un linfoma de células T periféricas porque puede no indicarse tratamiento alguno.[102]

Linfoma intestinal de células T tipo enteropatía

El linfoma intestinal de células T tipo enteropatía afecta el intestino delgado de pacientes de enteropatía sensible al gluten (celiaquía).[54,103-105] Dado que una alimentación sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con celiaquía en la niñez pocas veces presentan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se suele hacer cuando se encuentra una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia, es necesaria una cirugía para hacer el diagnóstico y evitar una perforación durante el tratamiento. 

El tratamiento se compone de quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, pero las tasas de recaída parecen más altas que las del linfoma difuso de células grandes en el mismo estadio.[104-106] Entre las complicaciones del tratamiento se incluye hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístulas enterocólicas; a menudo, los pacientes necesitan nutrición parenteral. (Para mayor información sobre la nutrición parenteral, consultar los sumarios del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales y La nutrición en el tratamiento del cáncer). En el momento de la recaída se observan perforaciones multifocales en el intestino y compromiso visceral abdominal. El tratamiento de último recurso con dosis altas de células madre hematopoyéticas se administró durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[64,104,107][Grado de comprobación: 2C] Las pruebas que sustentan este abordaje son de carácter anecdótico.

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por su presentación como linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.

Cuando se administra quimioterapia combinada intensiva, el pronóstico es similar al de las presentaciones más convencionales.[108,109]

Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas se suele presentar en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de LNH infantil.[110] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por la traslocación y la desregulación del gen C-myc del cromosoma 8.[111] Un subgrupo de pacientes con una traslocación dual del C-myc y el bcl-2 parecen tener un desenlace sumamente precario a pesar del empleo de un tratamiento intensivo (5 meses de SG).[112][Grado de comprobación: 2A]

En algunos pacientes con células B más grandes, hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes similares al de Burkitt muestran una desregulación del C-myc, tasas de proliferación sumamente altas y un perfil de expresión genética como el que se espera del linfoma de Burkitt clásico.[113-115] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o las mandíbulas de los niños y contienen más que nada genomas de VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, pero se pueden curar con quimioterapia combinada intensiva con base en doxorrubicina. 

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos, similares a los que se usan para tratar los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (difuso de células grandes).[116-118] La quimioterapia combinada intensiva estructurada ha sido muy exitosa para los pacientes adultos: más de 60% de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[119-122] Los factores pronósticos adversos incluyen enfermedad abdominal voluminosa y una concentración alta de LDH sérica. Rituximab se incorporó en estos regímenes, como se vio en un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo, con 363 pacientes de 16 a 85 años, en el que se observó una SSA de 71% y una SG a 5 años de 80%.[118][Grado de comprobación: 2A] Los pacientes de linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Es necesaria la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte del tratamiento de inducción.[123. 

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy dinámica de LNH. Se presenta con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[124] Por lo general, se relaciona con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el SNC. 

El tratamiento se estructura habitualmente como el de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia combinada intensiva, con transplante de médula ósea o sin este, es el tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH de crecimiento rápido.[125-127] La radioterapia se administra a veces en las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a evolucionar rápidamente, la quimioterapia combinada se administra enseguida después de que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de los procedimientos para la estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los especímenes patológicos, la aspiración de médula ósea, el espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocitos. 

Leucemia/linfoma de células T en adultos

La causa del linfoma o la leucemia de células T en adultos (LTA) es la infección por el retrovirus del virus linfotrópico humano T-1 y, con frecuencia, se relaciona con linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, una evolución rápida y una respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[128,129] La LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos: aguda, linfoma, crónica y quiescente.[130,131]

Los tipos de linfoma agudo de LTA tuvieron desenlaces precarios en respuesta a estrategias de quimioterapia combinada y TCM alogénico (TCMA) con una mediana de SG menor de 1 año.[132-134] Cuando se administró quimioterapia combinada, menos de 10% de 807 pacientes estaban con vida después de 4 años.[134] Se notificaron remisiones prolongadas de tipo anecdóticas después de un TACM e incluso después de una infusión posterior de linfocitos del donante para las recaídas después del trasplante.[135][Grado de comprobación: 2B] Entre 585 pacientes sometidos a TACM, la supervivencia a 3 años fue de 36%.[136][Grado de comprobación: 2A]

La combinación de zidovudina e interferón-α tiene actividad contra el LTA, incluso para pacientes en los que fracasó el tratamiento citotóxico previo. La mayoría de los pacientes que presentan esta combinación tuvieron remisiones duraderas, pero estas no se vieron en pacientes con el subtipo linfoma de LTA.[137-141] El avance sintomático local de todos los subtipos responde bien a la radioterapia paliativa.[142]

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y, a veces, el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[143] El linfoma de células del manto se caracteriza por la presencia de células B foliculares del manto CD5 positivas, traslocaciones de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína D1 de ciclina.[143]

Al igual que los linfomas de grado bajo, el linfoma de células del manto parece incurable con quimioterapia con base en antraciclina y se presenta en pacientes de edad más avanzada con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado. Sin embargo, la mediana de supervivencia es significativamente más corta (5–7 años) que la de otros linfomas y esta característica histológica se considera ahora como linfoma de crecimiento rápido.[144] Un patrón difuso y la variante blastoide tienen una evolución de crecimiento rápido con supervivencia más corta, mientras que el tipo de la zona del manto puede tener una evolución más lenta.[145] Una tasa alta de proliferación celular (aumento de Ki-67, índice mitótico, microglobulina β-2) se puede relacionar con un pronóstico más precario.[146,147]

Abordajes terapéuticos

Los pacientes asintomáticos con puntajes de riesgo bajo en el IPI pueden evolucionar bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[148][Grado de comprobación: 2B] No hay un abordaje estándar para el linfoma de células manto. Se pueden emplear varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad sintomática que evoluciona. Estos regímenes varían en intensidad, desde el rituximab solo al rituximab más bendamustina, al R-CHOP, a regímenes intensivos de dosis altas, como R-híper C-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona hiperfraccionadas, alternada con metotrexato y citarabina). Algunos médicos usan después un transplante de células madre autógeno o un TCMA de consolidación, mientras que otros prefieren mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis alta para un momento posterior. Ibrutinib, lenalidomida y bortezomib mostraron ser activos en pacientes que recaen; estos medicamentos se están incorporando para el tratamiento inicial en los nuevos estudios.

No queda claro cuál es el abordaje quimioterapéutico que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clínico patológica; la resistencia primaria temprana a la quimioterapia es una característica habitual.[149,150]. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 532 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron ya sea R-CHOP o R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) durante 6 a 8 ciclos, seguido de tratamiento de mantenimiento en los que respondieron asignados al azar a tratamiento de mantenimiento con rituximab o interferón α.[151] Con una mediana de seguimiento de 37 meses, la SG fue significativamente más breve después de R-FC que después de R-CHOP (47 vs. 62%, P = 0,005; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 1,50; IC 95%, 1,13–1,99).[151][Grado de comprobación: 1A] La supervivencia sin complicaciones se vio más favorecida con rituximab que con interferón α (SSC a 4 años 57 vs. 34%, P = 0,01; CRI, 0,55; IC 95%, 0,36–0,87), pero no hubo una diferencia significativa en la SG (79 vs. 67% a los 4 años, P = 0,13).[151][Grado de comprobación: 1iiDi] Sin embargo, los pacientes sometidos a inducción con R-CHOP exhibieron un mayor beneficio de SG con rituximab de mantenimiento que con interferón α de mantenimiento (87 vs. 63% a los 4 años, P = 0,005).[151][Grado de comprobación: 2A] En un ensayo aleatorizado, se comparó bendamustina más rituximab con R-CHOP y se observó una mejora de la SSA (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,28–0,79; P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[152][Grado de comprobación: 1C] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 487 pacientes, se comparó VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) con R-CHOP.[153] Con una mediana de seguimiento de 40 meses, la mediana de SSA favoreció a VR-CAP (24,7 vs. 14,4 meses; CRI, 0,63; P <0 4="" 54="" a="" diferente="" fue="" i="" la="" no="" os="" pero="" sg="" significativamente="" vs.="">P

= 0,17).[153][Grado de comprobación: 1C]

Muchos investigadores exploran el tratamiento de quimiorradiación inmunitaria con dosis altas, con apoyo de células madre o de médula ósea, o el TACM no mielodepresor.[150,154-159] Hasta ahora, en los ensayos aleatorizados no se observaron beneficios en la SG con estos nuevos abordajes.[155] La combinación de lenalidomida y rituximab también muestra tasas de respuesta de alrededor de 50% en pacientes que recaen.[160][Grado de comprobación: 3iiDiv] El inhibidor del receptor de células B ibrutinib produjo una tasa de respuesta de 86% (21% de respuesta completa) en pacientes tratados previamente con una mediana de SSA de 14 meses.[161][Grado de comprobación: 2B]

Trastorno linfoproliferativo postrasplante 

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. Esto puede causar un PTLD) en 1 a 3% de los receptores que aparece como un linfoma de crecimiento rápido.[162] Los patólogos puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos se relacionan casi siempre con el VEB.[163]

Pronóstico

Un estado funcional precario, el compromiso del órgano injertado, IPI alto, LDH elevada y múltiples sitios de la enfermedad son factores pronóstico precarios de un TLPT.[164,165]

Opciones de tratamiento

En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunodepresor resulta en la erradicación del linfoma.[166,167] Cuando esto fracasa o no es factible, se debe considerar un ensayo con rituximab, porque este resultó en remisiones duraderas en aproximadamente 60% de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[167,168] Algunas veces, se ha utilizado una combinación de aciclovir e interferón-α.[162,169] Si estas medidas fracasan, se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar el tratamiento citotóxico.[170] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses tienen, con frecuencia, un fenotipo policlonal y tienden a presentarse varias semanas o meses después del trasplante.[163] La enfermedad multifocal de evolución rápida se presenta más tarde después del trasplante (>1 año); por lo general, tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[171] Estos pacientes pueden tener remisiones duraderas con un regímenes quimioterapéuticos estándar para un linfoma de crecimiento rápido.[171-173] Los casos de TLPT negativos para el VEB se presentan todavía más tarde (mediana, 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[174] Después del fracaso de la quimioterapia, se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó una inmunotoxina (antígeno de superficie de las células B anti CD22 ligado con ricina, una toxina vegetal).[175] También se encuentra en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6.[176]

Linfoma histiocítico verdadero

Los linfomas histiocíticos verdaderos son tumores muy poco frecuentes con diferenciación histiocítica y expresión de marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[177,178] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir LACG o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, especialmente por el VEB. 

Opciones de tratamiento

El tratamiento se estructura como el del linfoma difuso de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primaria se presenta exclusiva o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en ausencia de una masa tumoral identificable.[179] Los pacientes suelen ser seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana y el tumor contiene habitualmente un virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi/virus del herpes humano 8. 

Pronóstico

El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es sumamente precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele seguir el modelo de tratamiento de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

Linfoma plasmoblástico

El linfoma plasmoblástico se observa con más frecuencia en pacientes con infecciones por VIH y se caracteriza por células B grandes negativas para CD20 y con características plasmocíticas. Este tipo de linfoma tiene una evolución clínica de gran malignidad., que incluye respuestas precarias y remisiones breves cuando se administra quimioterapia estándar.[180] En notificaciones esporádicas se indica, cuando sea posible, el uso de quimioterapia intensiva para un linfoma de Burkitt o un linfoma linfoblástico, seguido de consolidación con transplante de células madre para pacientes que responden.[180-182]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos

El estadio es importante en la selección de un tratamiento para pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH). Las tomografías computarizadas (TC) del tórax y el abdomen habitualmente forman parte de la evaluación para la estadificación de todos los pacientes de linfoma. El sistema de estadificación es similar al que se usa para el linfoma de Hodgkin (LH). 

Es común que los pacientes de LNH presenten el compromiso de los siguientes órganos:

• Ganglios linfáticos no contiguos.
• Anillo de Waldeyer.
• Ganglios epitrocleares.
• Tracto gastrointestinal.
• Sitios extraganglionares (en ocasiones, una sola localización extraganglionar es el único sitio comprometido en pacientes de linfoma difuso).
• Médula ósea.
• Hígado (especialmente común en pacientes con linfomas de grado bajo).

El examen citológico del líquido cefalorraquídeo puede ser positivo en pacientes de LNH de crecimiento rápido. El compromiso de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en el LH. Sin embargo, la adenopatía mediastínica es una característica prominente del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico de células B primario, que se presentan principalmente en adultos jóvenes.

La mayoría de los pacientes de LNH se presentan con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) que, a menudo, se puede identificar con procedimientos limitados de estadificación, como exploración con TC y biopsias de la médula ósea y otros sitios comprometidos accesibles. La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la estadificación, pero pueden ser necesarias para establecer un diagnóstico o un tipo histológico.[1] La tomografía por emisión de positrones (TEP) junto con fluorina-18-fluorodesoxiglucosa se puede utilizar en la estadificación inicial y para el seguimiento posterior al tratamiento como suplemento de la exploración con TC.[2-6] Las exploraciones interinas con TEP después de 2 a 4 cuatro ciclos de tratamiento no proporcionaron información pronóstica confiable debido a los problemas para reproducir los resultados entre los observadores, en un grupo de ensayo cooperativo numeroso (ECOG-E344 [NCT00274924]) y la ausencia de diferencia en los desenlaces entre los pacientes negativos y positivos en la TEP, o los pacientes negativos en la biopsia en dos ensayos prospectivos.[7-9]

En un estudio retrospectivo de 130 pacientes de linfoma difuso de células B grandes, las exploraciones con TEP identificaron todos los compromisos de médula ósea de importancia clínica del linfoma; la biopsia de médula ósea no sobrestadificó a ningún paciente.[10] Las biopsias de médula ósea se exigen en algunos ensayos clínicos y son necesarias cuando la identificación del compromiso de la médula ósea cambiaría el plan de tratamiento.

Sistema de subclasificación por estadios

El sistema de estadificación Ann Arbor se emplea comúnmente para pacientes de LNH.[11,12] En este sistema, el estadio I, el estadio II, el estadio III y el estadio IV del LNH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin tales síntomas. La designación B se confiere a pacientes con cualquiera de los síntomas siguientes: 

• Pérdida inexplicable de más de 10% del peso corporal en los seis meses anteriores al diagnóstico. 
• Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a 38 °C. 
• Sudores nocturnos abundantes.

En ocasiones, se usan sistemas especializados de estadificación. El médico debe tomar en cuenta el sistema que se usa en un informe específico. 

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados, pero cercanos, a los conglomerados linfáticos principales. El estadio IV se refiere a la enfermedad que se disemina en forma difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba patológica documentada del compromiso de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo del sitio comprometido seguido de un signo de más (+).

La práctica actual asigna un estadio clínico (EC) con base en los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico (EP) con base en los hallazgos de procedimientos invasivos más allá de la biopsia inicial. 

Por ejemplo, en una biopsia percutánea se puede encontrar que un paciente con adenopatía inguinal y un linfangiograma positivo sin síntomas sistémicos tiene compromiso del hígado y la médula ósea. El estadio preciso para dicho paciente sería EC IIA, EP IVA(H+) (M+). 

Hay una cantidad de otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes de LNH. Estos factores son los siguientes:

• Edad.
• Estado funcional (EF).
• Tamaño del tumor.
• Valores de la lactato-deshidrogenasa (LDH).
• Número de sitios extraganglionares.

Para identificar subgrupos de pacientes con más probabilidad de recaída, se compiló un índice de pronóstico internacional para 2.031 pacientes de LNH de crecimiento rápido.[13] Después de recibir la validación de varios centros oncológicos,[14,15] los grupos cooperativos más importantes han usado este índice en el diseño de nuevos ensayos clínicos. El modelo tiene una aplicación simple, es reproducible y predice los desenlaces incluso después de que los pacientes lograron una remisión completa. El modelo identifica cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la supervivencia general (SG):

• Edad (<60 vs.="">60). 
• LDH sérica (normal vs. elevada).
• Estado funcional (EF) (0 o 1 vs. 2–4).
• Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV). 
• Compromiso de sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidades de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifican pacientes con riesgo alto de recidiva con base en sitios específicos de compromiso, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. El gen bcl-2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc, o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[16-19] Los pacientes con riesgo alto de recidiva se pueden beneficiar el tratamiento de consolidación y otros abordajes en evaluación clínica.[13] Los perfiles moleculares de la expresión genética mediante el uso de micromatrices de ADN pueden ayudar a estratificar a los pacientes para tratamientos futuros dirigidos a objetivos específicos y predecir de mejor forma la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[20,21]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos

El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejorías en la supervivencia se lograron mediante ensayos clínicos (tratamiento experimental), que intentaron perfeccionar el mejor tratamiento disponible aceptado (tratamiento convencional o estándar). 

Para los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, el tratamiento se puede aplazar hasta que el paciente se vuelve sintomático o la enfermedad evoluciona. Cuando se aplaza el tratamiento, la evolución clínica de los pacientes de LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa de modo de poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la evolución clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de crecimiento lento, pero otros sufren de una enfermedad que evoluciona rápidamente hacia tipos más dinámicos de LNH que exigen tratamiento inmediato.

Las técnicas de radiación son algo diferentes de las utilizadas para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de la radioterapia por lo habitual varía de 25 a 50 Gy y depende de factores que incluyen el tipo histológico de linfoma, el estadio y la condición general del paciente, la meta de tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad de órganos sensibles circundantes y si el paciente se trata con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dados los modelos de presentaciones de la enfermedad y la recaída, puede ser necesario que el tratamiento incluya sitios no habituales como el anillo de Waldeyer, los ganglios mesentéricos o los epitrocleares. Se debe considerar con cuidado la morbilidad relacionada con el tratamiento. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan habitualmente en solo un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas para el campo comprometido con éxito significativo (> 50%).

CHOP = ciclofosfamida doxorrubicina, vincristina y prednisona; IF-XRT = radioterapia dirigida al campo comprometido; LNH = linfoma no Hodgkin; R-CHOP = rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; SNC = sistema nervioso central.

Aunque el tratamiento estándar para pacientes de linfomas puede curar una fracción significativa de ellos, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para explorar cómo mejorar el tratamiento. En la medida de lo posible, se deberá incluir a los pacientes en estos estudios. Se propusieron directrices estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[1]

Cada vez se observan más linfomas de crecimiento rápido en pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales.

Además de la realización de los exámenes de detección para el VIH entre los pacientes de linfomas de crecimiento rápido, se debe evaluar una infección activa por hepatitis B o hepatitis C antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[2,3] Incluso los pacientes con carga viral indetectable de hepatitis B después de una infección remota en el pasado se benefician de la profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab.[4] Del mismo modo, la profilaxis del herpes zóster con aciclovir o valaciclovir, y la profilaxis de la neumonía neumocistósica con trimetoprim/sulfametoxazol o dapsona habitualmente se realiza con rituximab, con quimioterapia combinada o sin esta.

Hay varias presentaciones poco habituales de linfoma que a menudo exigen abordajes algo modificados de estadificación y tratamiento. El lector debe consultar las revisiones para obtener una descripción más detallada de las presentaciones extraganglionares en el aparato digestivo,[5-13] la tiroides,[14,15] el bazo,[16] los testículos,[17-19] los senos paranasales,[20-23] los huesos,[24,25] la órbita [26-30] y la piel.[31-40]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II

Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), la meta del tratamiento debe ser la curación de la enfermedad en pacientes en los que se observa un caso verdaderamente localizado después de realizar procedimientos apropiados de estadificación.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II son las siguientes:

1. Radioterapia.
2. Rituximab, con quimioterapia o sin esta.
3. Conducta expectante.
4. Otros tratamientos, como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.

En el National Lymphocare Study, se identificó a 471 pacientes de linfoma folicular en estadio I. De esos pacientes, 206 se estadificaron rigurosamente con aspiración de médula ósea y biopsia, y exploraciones con tomografía computarizada (TC) o exploraciones con tomografía por emisión de positrones (TEP-TC).[1] Los tratamientos no aleatorizados incluyeron radioterapia (27%), quimioterapia con rituximab (quimioterapia-R) (28%), conducta expectante (17%), quimioterapia-R más radioterapia (13%) y rituximab solo (12%), aunque más de un tercio de los pacientes empezaron con conducta expectante. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la supervivencia sin avance favoreció la quimioterapia-R o la quimioterapia-R más radiación, pero la supervivencia general fue casi idéntica: más de 90% para todos los pacientes.[1][Grado de comprobación: 3iiiD] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[2]

• Si la exploración TEP-TC es clara después de una biopsia por escisión, ¿"S mayúscula" Se prefiere conducta expectante o radiación?
• ¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?
• ¿La quimioterapia-R más radiación cumple alguna función?

Radioterapia

Se puede lograr el control a largo plazo de la enfermedad en el interior de los campos de radiación en un número importante de pacientes de LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II con dosificaciones de radiación, que habitualmente oscilan entre 25 y 40 Gy, dirigida a los sitios afectados o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[3-7] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola recaerán fuera del campo en un lapso de 10 años.[8] 

Rituximab, con quimioterapia o sin esta

Para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, pero para quienes la radioterapia está contraindicada o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadio más avanzado). El valor del tratamiento adyuvante con radiación para disminuir la recaída, más rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), ya sea solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y todavía no se confirmó.[9,10]

Conducta expectante

La conducta expectante se puede considerar para pacientes asintomáticos.[11] Este abordaje nunca se comparó con la radioterapia inicial en un ensayo aleatorizado prospectivo. En un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[12]

Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado

Los pacientes con compromiso que no se puede abarcar con radioterapia se tratan como se describe para los pacientes de linfoma en estadio III o en estadio IV de grado bajo.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés indolent, stage I adult non-Hodgkin lymphoma y indolent, contiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo es polémico debido a las tasas bajas de curación con las opciones terapéuticas disponibles en el presente. Se llevan a cabo numerosos ensayos clínicos para resolver temas de tratamiento y se insta la participación de los pacientes. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, se pueden presentar recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que proporcionen orientación a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante, rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1]; [2][Grado de comprobación: 1C]

Para los pacientes de linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda habitualmente como forma de tratamiento.[3,4]

En numerosos ensayos prospectivos de interferón-α, incluso el ensayo SWOG-8809, no se observó un beneficio uniforme, la función del interferón en el tratamiento de pacientes de linfoma de crecimiento lento continúa siendo objeto de polémica.[5-16]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV 

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:

1. Conducta expectante para pacientes asintomáticos.
2. Rituximab.
3. Obinutuzumab.
4. Idelalisib. 
5. Análogos de nucleósidos de purina.
6. Alquilantes (con esteroides o sin estos).
7. Bendamustina.
8. Quimioterapia combinada.
9. Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90.
10. Mantenimiento con rituximab.

Conducta expectante para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento. De hecho, se puede presentar una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se deberá considera un tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[2,17-19]

Pruebas (conducta expectante):

1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante con la administración inmediata de quimioterapia.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 1A] 
• En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la supervivencia general (SG) o por causa específica.
• Para los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo para necesitar tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes sometidos a conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin evolución después de 10 años).
2. Se trató a un grupo seleccionado de 107 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con conducta expectante inicial; con una mediana de desfase de 55 meses, el tratamiento posterior produjo una ausencia de fracaso de tratamiento y una SG equivalentes, comparada con la de una cohorte similar tratada de inmediato con rituximab.[22][Grado de comprobación: 2C] Esto denota que la conducta expectante permanece como abordaje importante incluso en la era del rituximab.

Rituximab

El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, ya sea solo o en combinación con otras sustancias.

• Rituximab solo, como se observó por ejemplo en el ensayo ECOG-E4402 (NCT00075946).[23-27]
• R-bendamustina: rituximab más bendamustina.[28-30]
• R-F: rituximab más fludarabina.[31]
• R-CVP: rituximab más ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[32-34]
• R-CHOP: rituximab más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[34-37] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio de SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[38][Grado de comprobación: 1A]
• R-FM: rituximab más fludarabina más mitoxantrona.[34,39]
• R-FCM: rituximab más fludarabina más ciclofosfamida más mitoxantrona.[40]

El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con esteroides o sin estos) o quimioterapia combinada.

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP. Luego de una mediana de seguimiento de 34 meses no hubo diferencia en la SG, pero la supervivencia sin avance (SSA) a 3 años favoreció más a R-CHOP (68%) y a R-FM (63%) que a R-CVP (52%) (P para los tres regímenes = 0,011).[34][Grado de comprobación: 1C]

Pruebas (rituximab):

• En cuatro estudios aleatorizados prospectivos de pacientes sin tratamiento previo (que incluyó a más de 1.300 pacientes) y en un metanálisis de Cochrane, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes tratados (casi 1.000 pacientes), se comparó el rituximab más quimioterapia combinada con la quimioterapia sola.[33,37,41]; [42,43][Grado de comprobación: 1A] 
• El rituximab más quimioterapia resultó superior en términos de supervivencia sin complicaciones o SSA (que osciló entre 2 y 3 años) en todos los estudios y en términos de SG en todos menos uno de los estudios (el beneficio absoluto osciló entre 6 y 13% a los 4 años, P < 0,04 y cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,63 [0,51–0,79]).
• Todos los ensayos se realizaron con pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no anulan la conducta expectante cuando resulte apropiada.
• El estado de la exploración con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) al completarse el tratamiento de inducción con rituximab más quimioterapia es un fuerte factor pronóstico del desenlace. Todavía no se sabe si tomar acción sobre los resultados de las exploraciones conduce a mejores desenlaces.[44,45]

Obinutuzumab

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se fija a CD20 con un epítopo alternativo y está en estudio para pacientes de linfoma folicular recidivante. Esta sustancia ha producido respuestas en 20 a 30% de los pacientes cuando se usa sola y en 80% de los pacientes cuando se combina con CHOP o FC (fludarabina y ciclofosfamida) en pacientes de linfoma folicular recidivante.[46,47][Grado de comprobación: 2B]

Idelalisib

Idelalisib es un inhibidor selectivo de PI3kδ, una parte integral del receptor de células B. Entre 64 pacientes pretratados enérgicamente por LNH de crecimiento lento que recayó, con el idelalisib se obtuvo una respuesta general de 47%, con una mediana de duración de la tasa de respuesta de 18 meses.[48][Grado de comprobación: 2B]

Análogos de nucleósidos de purina

• Fludarabina.[1,49,50]
• 2-clorodesoxiadenosina.[51,52]

Alquilantes (con esteroides o sin estos)

• Ciclofosfamida (oral o intravenosa).[53]
• Clorambucilo (oral). 

Bendamustina

Pruebas (bendamustina):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT00991211), se asignó al azar a 527 pacientes de linfoma de crecimiento lento y linfoma de células del manto a un grupo de bendamustina más rituximab versus un grupo de R-CHOP.[29][Grado de comprobación: 1C] 
• Con una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSA favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,44–0,74; P < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.
• El grupo de bendamustina se vinculó con tasas más bajas de alopecia, hemotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.

Quimioterapia combinada

• CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[1,54]
• CVP seguido de mantenimiento con rituximab.[55]
• C-MOPP: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.[56,57]
• CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[53,58] En un metanálisis de Cochrane no se pudo identificar un beneficio para la SG de la adición de doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[38][Grado de comprobación: 1A]
• FND: fludarabina más mitoxantrona más/menos dexametasona, como se probó por ejemplo en el ensayo SWOG-9501.[59,60]

Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90

El tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 está disponible para pacientes de linfoma sin tratamiento previo y pacientes que recaen con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 131="" 2="" 4="" 554="" 93="" 97="" a="" aleatorizado="" avanzado="" chop-rit="" chop="" ciclos="" comercial="" con="" de="" debido="" diferencia="" disponible="" el="" en="" ensayo="" entre="" est="" estadio="" este="" folicular="" hubo="" i-131="" i="" la="" linfoma="" marcado="" mediana="" n="" no="" o="" os:="" os="" pacientes="" previo="" prospectivo="" r-chop="" radioinmunoterapia="" recibieron="" seguidos="" seguimiento="" seis="" separaci="" sg="" significativa="" sin="" ssa="" tositumomab="" tras="" tratamiento="" un="" una="" veces="" y="" ya="" yodo="">P

= 0,08).[64][Grado de comprobación: 1iiD] Debido a que se observó una prolongación significativa de la SSA con R-CHOP seguido de mantenimiento con rituximab en comparación con R-CHOP solo,[65] esta ausencia de beneficio con CHOP-RIT fue particularmente decepcionante. En 2013, el tositumomab marcado con yodo-131 no estaba disponible comercialmente.

En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una respuesta completa o parcial, se evaluó la consolidación con tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 versus ninguna consolidación. La consolidación con el anticuerpo radiomarcado mejoró la mediana de SSA en 3 años en (P < 0,001); la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (P < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[66][Grado de comprobación: 1C]

Mantenimiento con rituximab

Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab más quimioterapia, el rituximab se pude usar una vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se abordó en varios estudios.

Pruebas (mantenimiento con rituximab):

1. En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1.019 pacientes de riesgo alto, sintomáticos sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o parcial después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (habitualmente, R-CHOP), se asignaron al azar a dos años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[65][Grado de comprobación: 1C] 
• Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSA favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab 74,9 vs. 57.6% (CRI 0,56; IC 95%, 0,44–0,68, P <0 diferencia="" en="" hubo="" la="" no="" pero="" sg.="" span="">
2. En el estudio UK/International (NCT00112931), 379 pacientes sin tratamiento previo con enfermedad asintomática con carga de morbimortalidad baja se asignaron al azar a conducta expectante versus inducción con rituximab solo seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[67][Grado de comprobación: 1B] 
• Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, se vio favorecido el mantenimiento con rituximab con base en estudios sobre calidad de vida (Mental Adjustment to Cancer Scale P = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score P = 0,0012 a los 7 meses) y tiempo transcurrido hasta la iniciación de un tratamiento nuevo durante 3 años (54% para la conducta expectante vs. 12% para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95%, 0,14–0,31, P < ,0001]).[67][Grado de comprobación: 1B]
• En este estudio, se indicó que, para algunos pacientes, "observar y esperar" se convirtió en "observar y preocuparse."[68] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se pudo observar un beneficio del mantenimiento con rituximab.
3. En el estudio RESORT (NCT00075946), se asignó al azar a 289 pacientes asintomáticos con carga baja de enfermedad y sin tratamiento previo a someterse a inducción con rituximab solo, con una estrategia de retratamiento en la que se utiliza rituximab en el momento de la recaída, o a inducción con rituximab más mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[26][Grado de comprobación: 1B] 
• Con una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso del rituximab solo) o en la calidad de vida relacionada con la salud. Con una estrategia de retratamiento en la que se usaron dosis significativamente más bajas de rituximab se logró un control similar de la enfermedad.
4. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a R-CHOP o CHOP se volvieron a asignar al azar a mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no someterse a mantenimiento.[69][Grado de comprobación: 1C] 
• En el momento de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor para la mediana de SSA (44 vs. 16 meses; P < 0,001) y limítrofe para la SG a 5 años (74 vs. 64%; P = 0,07).
• Este beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron extenso rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.
5. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 280 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a la consolidación con quimioterapia y trasplante de células madre autógeno se asignaron al azar para recibir cuatro dosis de mantenimiento con rituximab o a no someterse a mantenimiento.[70][Grado de comprobación: 1C] 
• Con una mediana de seguimiento de 8,3 años, la SSA a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37% [CRI, 0,66; IC 95%, 0,47–0,91, P = 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.
6. En un metanálisis de 2.586 pacientes de linfoma folicular que participaron en nueve ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el mantenimiento con rituximab con la ausencia de mantenimiento, se observó una mejoría de la SG con el mantenimiento con rituximab en pacientes tratados previamente (CRI para la muerte, 0,72; IC 95%, 0,57–0,91).[71][Grado de comprobación: 1A]

Quedan muchas preguntas por responder acerca del mantenimiento con rituximab; en particular, la interrupción del tratamiento a los dos años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. La pregunta más importante es si una estrategia de observación después del tratamiento de inducción con rituximab en el momento del avance sintomático equivale o es superior al mantenimiento establecido con rituximab.[72]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV 

Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados más arriba son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica abordajes innovadores. Estos incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación total del cuerpo (ITC) seguidos de trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico, o TCMP, así como el uso de vacunas con idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.

1. Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ITC o sin esta, o dosis altas de inmunoterapia, seguido de TMO o TCMP autógenas o alogénicas.[73-82]
2. Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna con un anti idiotipo.[83-85]
3. Radioterapia de campo ampliado (solo para pacientes en estadio III).[86]
4. Ofatumumab —un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20—.[87]
5. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[88,89]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés indolent, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, indolent, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y indolent, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aún más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos crecimiento lento recidivante 

En general, el tratamiento con sustancias estándar con poca frecuencia produce la curación de pacientes cuya enfermedad recidivó. A menudo, se pueden obtener remisiones sostenidas en pacientes de linfomas de crecimiento lento, pero habitualmente sufrirán una recaída. La supervivencia favorable después de una recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta que dure más de un año. Sin embargo, incluso el marco del subconjunto más favorable, presenta una mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[1] Los pacientes de linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo pueden lograr controlar su enfermedad con quimioterapia con un solo fármaco o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[2,3] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin recaída es poco común y habitualmente se presentarán recaídas múltiples. Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con una característica histológica más dinámica. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad se conduce de modo más dinámico, se deberá realizar una biopsia. Si se documenta una conversión a una característica histológica más dinámica se necesita cambiar el tratamiento por uno que se aplique a ese tipo histológico.[4] Un crecimiento rápido o discordante entre diferentes sitios de enfermedad pueden indicar una conversión histológica.

En una revisión retrospectiva de 325 pacientes entre 1972 y 1999, el riesgo de conversión histológica fue de 30% a los 10 años desde el momento del diagnóstico.[5] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron el estadio avanzado, el riesgo alto según el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y el manejo expectante de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, con 25% de los pacientes vivos a los 5 años y aproximadamente 10 a 20% de los pacientes vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[6]

En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular y con una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró una tasa de transformación a 5 años (11%) de características histológicas de grado más alto.[7] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue de 66% si la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes que presentaron transformación que el que tuvieron los pacientes en la era anterior al rituximab.

(Para información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido recidivante). La duración de la segunda remisión puede ser breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones estándar de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada).
2. Rituximab.
3. Lenalidomida.
4. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.
5. Radioterapia paliativa.

Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)

Se demostró una actividad significativa de la fludarabina y la 2-clorodioxiadenosina en recaídas de linfomas de grado bajo, como fármacos solos y en combinación con otros.[8-13] Los pacientes pueden responder de nuevo al régimen de inducción original; en particular, si la duración de la remisión excede 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con sustancias que no se utilizaron antes puede inducir remisiones.

Rituximab

El rituximab produce una tasa de respuesta de 40 a 50% en aquellos pacientes que recaen por linfomas de células B de crecimiento lento.[14-17] El rituximab se puede administrar también con quimioterapia combinada.[18]

Pruebas (rituximab):

• En tres estudios aleatorizados prospectivos de pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar para recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción); en todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[19-21] y en un ensayo se demostró una mejoría en la mediana de supervivencia sin avance (SSA) (3,7 vs. 1,3 años, P < 0,001) y SG (74 vs. 64%, P = 0,07) a 5 años con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció al régimen de mantenimiento con rituximab.[20]

Lenalidomida

Se notificaron respuestas a la lenalidomida de 20 a 30%; en particular para el linfoma folicular y el linfoma linfocítico de células pequeñas.[22][Grado de comprobación: 2B]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el ibritumomab marcado con itrio-90 (disponible comercialmente) y el tositumomab marcado con yodo-131 (que no está comercialmente disponible) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[23-28][Grado de comprobación: 1C] 

En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción a recibir ibritumomab marcado con itrio-90 o a no someterse a consolidación. Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la SSA a 8 años favoreció al ibritumomab (41 vs. 22% [CRI, 0,47; P < 0,001), pero no hubo diferencia en la SG.[29][Grado de comprobación: 1C] 

Radioterapia paliativa

La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia al campo comprometido en dos fracciones para pacientes con enfermedad de crecimiento lento y recaída con enfermedad dinámica,[30] En un ensayo prospectivo aleatorizado, el tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones en términos de SSA (77 vs. 92%, P < 0,0001).[31] [Grado de comprobación: 1C]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento recidivante

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

• Trasplante de células madre. En muchas instituciones se usa el trasplante autógeno o alogénico de células madre para pacientes cuya enfermedad recidivó. Este abordaje todavía se encuentra en evaluación, pero se debe tomar en cuenta en el contexto de un ensayo clínico.[32-36]

Pruebas (trasplante de células madre):

• En el German Low-Grade Lymphoma Study Group, se trató a 307 pacientes de linfoma folicular con dos ciclos de quimioterapia de inducción similar a CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y después se los asignó al azar a un trasplante autógeno de células madre o mantenimiento con interferón.[37] Con una mediana de seguimiento de 4,2 años, la SSA a 5 años fue de 65% para el trasplante versus 33% para el interferón (P < 0,001), pero sin diferencia en la SG.[37][Grado de comprobación: 1C]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés indolent, recurrent adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II

Los pacientes de linfoma difuso de células B grandes en estadio I o contiguo en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (IF-XRT) o sin esta.

En esta sección se menciona la siguiente combinación de fármacos: 

• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona. 

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II

La opción de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II es la siguiente:

1. R-CHOP, con IF-XRT o sin esta.

R-CHOP, con IF-XRT o sin esta

En cuatro ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la comparación de CHOP o una quimioterapia más intensiva con base en CHOP sola versus una modalidad combinada de CHOP con IF-XRT.[1-5]

Pruebas (CHOP vs. CHOP con IF-XRT):

1. En un ensayo aleatorizado con una mediana de seguimiento de 7 años, 576 pacientes mayores de 60 años con enfermedad en estadio temprano recibieron cuatro ciclos de CHOP, con IF-XRT o sin esta; no hubo diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años (61 vs. 64%, P = 0,5) o supervivencia general (SG) (72 vs. 68%, P = 0,6).[1][Grado de comprobación: 1A]
2. En un ensayo aleatorizado con 401 pacientes en el que se compararon ocho ciclos de CHOP con tres ciclos de CHOP con IF-XRT, se notificó inicialmente una ventaja para la SG a 5 años para el grupo que recibió la modalidad combinada,[2] pero una nueva evaluación de la SG a los 9 años no mostró diferencia entre los grupos de estudio.[3][Grado de comprobación: 1A]
3. En un estudio aleatorizado (EST-1484) de 210 pacientes que alcanzaron una remisión radiológica completa después de ocho ciclos de CHOP comparado con IF-XRT sin más tratamiento, no hubo diferencia en la SG a los 10 años (68 vs. 65%, P = 0,24).[4][Grado de comprobación: 1A]
4. En un ensayo aleatorizado con 631 pacientes menores de 60 años, se comparó una quimioterapia más intensiva con base en CHOP con tres ciclos de CHOP con IF-XRT; en el momento de una mediana de seguimiento de 4 años, la quimioterapia intensiva fue superior en la SSC a 5 años (82 vs. 74%, P > 0,001) y la SG a 5 años (90 vs. 81%, P = 0,001).[5][Grado de comprobación: 1A]

La confirmación de la eficacia del rituximab para la enfermedad en estadio avanzado que se comprobó en el ensayo SWOG-S0014 (NCT00005089), por ejemplo, indicó el uso de R-CHOP con radioterapia o sin esta, pero su utilización solo encontró sustento en comparaciones retrospectivas.[6][Grado de comprobación: 2C]

• R- CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona); 4 a 6 ciclos.
• R-CHOP (3 a 6 ciclos) más IF-XRT.

Pruebas (R-CHOP vs. CHOP):

• En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos.[7] Si bien en este ensayo se incluyeron pacientes con enfermedad en estadio temprano, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio avanzado. 
• Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a los 6 años, 74 vs. 56%; P < 0,001).
• La SG favoreció a R-CHOP durante solo seis ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de ocho ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80%, P = 0,0004.[8][Grado de comprobación: 1A]
• No se realizó una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrados cada tres semanas. No hay estudios comparativos para establecer el número óptimo de ciclos de quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio temprano.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• R-ACVBP (rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina, prednisona).[5,9]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, stage I adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, contiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

El tratamiento preferido para los pacientes de estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido es la quimioterapia combinada, sola o complementada con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección, se mencionan las siguientes combinaciones de fármacos:

• ACVBP: doxorrubicina más ciclofosfamida más vindesina más bleomicina más prednisona. 
• CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.
• CNOP: ciclofosfamida más mitoxantrona más vincristina más prednisona. 
• m-BACOD: metotrexato más bleomicina más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dexametasona más leucovorina,
• MACOP-B: metotrexato más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dosis fija de prednisona más bleomicina más leucovorina.
• ProMACE CytaBOM: prednisona más doxorrubicina más ciclofosfamida más etopósido más citarabina más bleomicina más vincristina más metotrexato más leucovorina.
• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona. 

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:

1. R-CHOP.
2. Otra quimioterapia combinada.

R-CHOP

En los siguientes estudios se estableció a R-CHOP como el régimen estándar para pacientes de LDCBG recién diagnosticado.[2] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores resultados.[3] 

Pruebas (R-CHOP):

1. R-CHOP mostró una mejora en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP solo, administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (SSC = 57 vs. 38%, P = 0,002 y SG = 70 vs. 57%, P = 0,007, a 2 años).[4][Grado de comprobación: 1A] En el momento de la mediana de seguimiento a los 10 años, la SG de los pacientes que recibieron R-CHOP, comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP solo fue de 44 versus 28%, P < 0,001.[5] 
2. De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG, en comparación con el CHOP solo (SSC = 79 vs. 59%, P = 0,001 y SG = 93 vs. 84%, P = 0,001 a los 3 años).[6][Grado de comprobación: 1A] 
3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos.[7] Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a 6 años, 74 vs. 56%; P < 0,0001). La SG favoreció a R-CHOP por solo seis ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de ocho ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80%; P = 0,0004).[7][Grado de comprobación: 1A] No hubo una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrado cada tres semanas.
4. En un ensayo aleatorizado (NCT00140595) con 380 pacientes de LDCBG, menores de 60 años y con una clasificación ajustada por edad de 1 según el International Prognostic Index (IPI), se comparó el tratamiento con ACVBP y rituximab (R-ACVBP) más consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[8] Con una mediana de seguimiento de 44 meses, la SG a 3 años favoreció R-ACVBP (92 vs. 84%; cociente de riesgos instantáneos, 0,44; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,28–0,81, P = 0,007).[8][Grado de comprobación: 1A] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la estrecha población destinataria (<60 a="" adopci="" ambas="" atenci="" como="" con="" confirmatorio="" de="" elevada="" en="" enfermedad="" ensayo="" est="" estadio="" falta="" iii="" inhibir="" iv="" la="" lactato-deshidrogenasa="" n.="" n="" ndar="" no="" nuevo="" o="" os="" pero="" pueden="" r-acvbp="" span="" un="" y="">

En los ensayos clínicos se continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, la reducción de intervalos entre ciclos, la combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción o la aplicación de dosis adicionales de rituximab al inicio y luego de completar la quimioterapia.[3,9-15] En ninguno de estos ensayos se establece una ventaja de supervivencia con la reducción de intervalos entre los ciclos o el aumento de la dosis de quimioterapia.

Radioterapia como aditivo

Luego de la quimioterapia R-CHOP, se propuso la radioterapia dirigida al campo comprometido para el tratamiento de sitios macrocíticos iniciales de la enfermedad (≥7.5 cm) o sitios extralinfáticos; en un estudio de cohorte no aleatorizado (RICOVER-noRTH) se indicó una mejora de la SSC, pero no en la supervivencia sin avance o la SG.[16][Grado de comprobación: 2C] Los ensayos futuros se enfocarán en investigar si la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada en la mitad o al final del tratamiento puede definir si la radioterapia se debe usar luego de la terapia sistémica.

Otra quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada con base en doxorrubicina produce períodos de SSE a largo plazo en 35 a 45% de los pacientes.[2,4,5] Se notificaron tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.

Pruebas (otra quimioterapia combinada):

1. En un estudio aleatorizado prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes de LDCBG, no se observó diferencia en la SG y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento a los 3 años.[17][Grado de comprobación: 1A] 
2. En otros ensayos aleatorizados, se confirmó que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar con base en doxorrubicina con el régimen CHOP.[18]; [19]Grado de comprobación: 1A]

En un ensayo clínico aleatorizado no se pudo demostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes de LNH de crecimiento rápido en estadios avanzados.[20]

Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE

En cuatro series de casos con más de 100 pacientes con enfermedad en estadio IE o IIE vinculado con tejido linfático relacionado con la mucosa o sin esta, y con infección positiva a Helicobacter pylori se notificó que más de 50% de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de un tratamiento apropiado para erradicar el H. pylori.[21-24][Grado de comprobación: 2B]

Factores pronósticos

En un IPI para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la SG:[25]

1. Edad (≤60 vs. >60 años).
2. LDH sérica (normal vs. elevada).
3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).
4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída con base en sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. El gen bcl-2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[26-29] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden tener en cuenta para tratamiento de consolidación u otros abordajes que se encuentren en evaluación clínica.[30] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utiliza micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para recibir terapias dirigidas a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[31,32]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa y macrocítica, y elevaciones del ácido úrico sérico y la LDH tienen un aumento de riesgo de síndrome de lisis tumoral, que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda posterior.[33] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante.[34]

Profilaxis del sistema nervioso central

Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal) para aquellos pacientes con compromiso de los senos paranasales o testicular. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (por lo general, cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente.[35] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[17,36]

• En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal, se identificó una concentración elevada de la LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC un año después del diagnóstico (IC 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[37][Grado de comprobación: 2C]

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para estas características histológicas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV 

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• Trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM). 

En varios ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) o TCM autógenos versus quimioterapia sola para pacientes de linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[38-45]; [46,47][Grado de comprobación: 1A] Aunque algunos de estos ensayos mostraron aumentos significativos en la SSC (10 a 20%) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series. 

En análisis retrospectivos de pacientes con riesgo intermedio alto (dos factores de riesgo) o con riesgo alto (más de tres factores de riesgo), según la definición del IPI, se indicó una mejoría en la supervivencia con el TMO en dos de los ensayos.[39,45] Estos estudios no establecen que la consolidación con dosis altas pueda tener un valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que verdaderamente tienen un riesgo alto de recaída; además, ellos demuestran que la SSC puede ser un mal sustituto de la SG en estos pacientes.[48] 

• Radioterapia de consolidación dirigida a sitios de enfermedad macrocítica.

Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP o regímenes similares, continúa siendo polémica la adición de radioterapia al campo comprometido dirigida a sitios de enfermedad macrocítica inicial (≥ 5–10 cm) o sitios extralinfáticos).[16,49,50] Se deben considerar mayores riesgos, tales como los efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, segundas neoplasias malignas).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, aggressive, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma linfoblástico en adultos

El linfoma linfoblástico es una forma muy dinámica de linfoma no Hodgkin (LNH), que se presenta a menudo en pacientes jóvenes, pero no exclusivamente en estos. El linfoma linfoblástico se relaciona por lo común con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse hasta la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Los paradigmas de tratamiento se basan en ensayos clínicos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), debido a que el linfoma linfoblástico y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos). El tratamiento habitualmente se estructura como el de la LLA. La quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC es el tratamiento estándar para este tipo histológico de crecimiento rápido de LNH. A veces, se administra radioterapia hacia las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a evolucionar con rapidez, la quimioterapia combinada se instituye de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. 

Los aspectos más importantes de los exámenes para la estadificación pretratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los siguientes especímenes patológicos:

• Aspirado de médula ósea.
• Espécimen de biopsia.
• Citología del líquido cefalorraquídeo.
• Marcador de linfocitos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico en adultos son las siguientes:

1. Tratamiento intensivo.
2. Radioterapia.

Tratamiento intensivo

El tratamiento estándar es quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.

Radioterapia

A veces, se administra radioterapia dirigida a áreas de masas tumorales voluminosas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico en adultos

Los grupos cooperativos nacionales están formulando abordajes nuevos de tratamiento. Otros abordajes incluyen el uso de trasplante de médula ósea para la consolidación. 

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult lymphoblastic lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt por lo común afectan a pacientes más jóvenes y representan el tipo más común de LNH infantil.[1]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:

1. Regímenes multifarmacológicos intensivos.
2. Profilaxis del sistema nervioso central (SNC).

Regímenes multifarmacológicos intensivos

El tratamiento estándar del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o el linfoma de Burkitt habitualmente se realiza mediante regímenes multifarmacológicos intensivos similares a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el difuso de células grandes).[2-4] Los factores pronósticos adversos incluyen la enfermedad abdominal voluminosa y la lactato-deshidrogenasa sérica elevada. 

Pruebas (regímenes multifarmacológicos intensivos):

• Una quimioterapia combinada enérgica estructurada como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa para pacientes adultos. Más de 60% de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[4-7]
• Rituximab se ha incorporado a esos regímenes intensivos de quimioterapia combinada. En un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo con 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una supervivencia sin avance a 5 años de 71% y una supervivencia general a 5 años de 80%.[3][Grado de comprobación: 2A]

Profilaxis del sistema nervioso central

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen entre 20 y 30% de riesgo de compromiso del sistema nervioso central (SNC) de por vida. Se recomienda la profilaxis del SNC para todos los pacientes que generalmente se administra con 4 a 6 inyecciones intratecales de metotrexato.[8] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Pruebas (profilaxis del SNC):

• En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44% de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y 13% de aquellos que recayeron con compromiso del SNC se tornaron sobrevivientes a largo plazo sin enfermedad.[9] Los patrones de recaída del SNC fueron similares independientemente de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de déficits neurológicos en aquellos que recibieron radioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult Burkitt lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido recidivante

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos 

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido recidivante son las siguientes:

1. Trasplante de médula ósea o células madre.
2. Nuevo tratamiento con fármacos estándar.
3. Radioterapia paliativa.

Trasplante de médula ósea o de células madre

El trasplante de médula ósea (TMO) es el tratamiento preferido para los pacientes cuyo linfoma recidivó.[1] Estudios preliminares indican que aproximadamente entre 20 y 40% de los pacientes estarán sin enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación han variado; algunos investigadores también usan la irradiación total del cuerpo. Se logró un éxito similar con médula autógena, con purga de la médula o sin ella, y médula alogénica.[2-6]

Pruebas (TMO):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo (EORTC-PARMA), 215 pacientes en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido, menores de 60 años y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, recibieron dos ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Los 109 pacientes que respondieron se asignaron al azar para recibir cuatro ciclos más de quimioterapia y radioterapia dirigida a los campos comprometidos (IF-XRT) o someterse a un TMO autógeno seguido de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia sin complicaciones (SSC) mejoró considerablemente con el trasplante (46 vs. 12%. La supervivencia general (SG) también mejoró considerablemente con el trasplante (53 vs. 32%).[7][Grado de comprobación: 1A] El de TMO de último recurso no tuvo éxito en los pacientes con recaída de la enfermedad del grupo que no recibió trasplante.

En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y que respondieron al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO tuvieron los mejores resultados.[8] 

1. En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron una SG mejor que los pacientes que recayeron más temprano (la supervivencia a 8 años fue de 29 vs. 13%, P = 0,001).[9][Grado de comprobación: 2A]

El trasplante de células madre (TCM) periféricas proporcionó resultados equivalentes a los del trasplante autógeno estándar.[10,11] Incluso aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión completa con la quimioterapia convencional pueden tener una prolongada supervivencia sin avance (31% a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TCM hematopoyéticas, si retienen la quimiosensibilidad al tratamiento de reinducción.[12][Grado de comprobación: 2C] Algunos pacientes que recaen después de un trasplante autógeno previo pueden tener remisiones duraderas después de un TCM alogénicas, mielodepresor o no mielodepresor.[13,14]; [15][Grado de comprobación: 2B] 

Pruebas (TCM periféricas):

• En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes de linfoma difuso de células B grandes en primera recaída o resistentes al tratamiento de primera línea recibieron R-ICE (rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino) o R-DHAP (rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino) seguido de TCM autógeno; no hubo diferencia en la SSC o la SG a los 3 años.[16][Grado de comprobación: 1A]
• En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes de linfoma de crecimiento rápido con recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino), seguidos de TCM autógeno; en el momento de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencia en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[17][Grado de comprobación: 1B] 

Nuevo tratamiento con fármacos estándar

En general, volver a tratar con fármacos estándar rara vez produce la curación de pacientes cuyo linfoma recidiva.[18] Se dispone de regímenes de quimioterapia de último recurso.[19-21]

• El rituximab solo puede inducir respuestas en 33% de los pacientes de linfoma de crecimiento rápido recidivante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).[22]; [23][Grado de comprobación: 2B]
• Los anticuerpos monoclonales radiomarcados con anti-CD20, como el tositumomab radiomarcado con yodo-131 (ya no está disponible comercialmente) y el ibritumomab radiomarcado con itrio-90, inducen tasas de respuesta de 60 a 80% en pacientes de linfomas de células B que recidivan o son resistentes al tratamiento.[24,25]; [26][Grado de comprobación: 2B]
• En dos ensayos de fase II, 49 pacientes mostraron una tasa general de respuesta a la lenalidomida de 19 a 35%, con rituximab o sin este.[27,28][Grado de comprobación: 2B]

Se notificaron respuestas duraderas de linfoma de células B de grado bajo transformado a los anticuerpos monoclonales radiomarcados.[24,25]. No es infrecuente que un linfoma de crecimiento rápido puede recidivar como linfoma de células pequeñas (de crecimiento lento). Esta situación se presenta con linfomas de crecimiento lento en la médula ósea y linfomas de crecimiento rápido en un sitio ganglionar. Los pacientes se pueden presentar con esta condición y la quimioterapia puede erradicar exitosamente la enfermedad periférica, aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La importancia clínica y la evolución natural de este tipo de enfermedad no están bien definidas.

Radioterapia paliativa

En general, los pacientes de un linfoma de crecimiento rápido que recaen con una característica histológica de crecimiento lento se beneficiarán del tratamiento paliativo.[29] La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de IF-XRT en pacientes con recaída de la enfermedad poco activa y dinámica.[30]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• TCM. Los linfomas de crecimiento lento pueden recidivar con una característica histológica dinámica (es decir, conversión histológica). La duración de la segunda remisión puede ser corta y se debe considerar la participación en ensayos clínicos de TCM periféricas autógenas o alogénicas.[31-34]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés aggressive, recurrent adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan con más frecuencia que el linfoma de Hodgkin en poblaciones de edad más avanzada. Esta diferencia de edad puede explicar la escasez de informes de LNH en pacientes embarazadas.[1]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefieren las imágenes por resonancia magnética como herramienta para evaluar la estadificación.[2] 

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo

El tratamiento se puede demorar para aquellas mujeres con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo

Tratamiento inmediato

De acuerdo con series anecdóticas de casos, la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) de las pacientes embarazadas son de crecimiento rápido y la demora del tratamiento hasta después del parto parece tener desenlaces precarios.[1,3-5] En consecuencia, algunos investigadores prefieren el tratamiento inmediato, incluso durante el embarazo.[5] En una revisión de informes de casos de 121 pacientes incluidos en 74 artículos, la mitad de las pacientes tenía linfomas de crecimiento muy rápido, como linfoma de Burkitt, y la mitad de las pacientes presentaba compromiso de mama, ovarios, útero o placenta.[6] La mitad de las pacientes recibió tratamiento antes del parto y la supervivencia notificada a 6 meses fue de 53%, con una tasa de recién nacidos vivos de 83%.[6][Grado de comprobación: 2B]

En un análisis retrospectivo multicéntrico de 50 pacientes, se describieron abortos provocados en 3 pacientes, aplazamiento del tratamiento hasta el posparto en 15 pacientes (mediana de gestación de 30 semanas) y tratamiento prenatal administrado a las 32 pacientes restantes (mediana de gestación de 21 semanas; todo realizado después del primer trimestre).[7] Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin avance a 3 años fue de 53% y la supervivencia general de 82% con la administración de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona) o modificaciones de este régimen.[7][Grado de comprobación: 2B]

Adelanto del parto, cuando sea posible

Para algunas mujeres, adelantar el parto cuando es posible, puede reducir al mínimo o evitar la exposición a la quimioterapia y la radioterapia.

Interrupción del embarazo

La interrupción del embarazo en el primer trimestre puede ser una opción que permite el tratamiento inmediato de las mujeres con un LNH de crecimiento rápido.

Pruebas (efecto del tratamiento en los niños expuestos en el útero):

• Con un seguimiento que osciló entre varios meses y 11 años, se encontró que los niños expuestos en el útero a quimioterapia combinada de dosis alta de doxorrubicina (especialmente durante el segundo y tercer trimestre) resultaron ser normales.[5,8-10] No hay datos con respecto a los efectos a largo plazo de la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del LNH sobre los niños expuestos a ellos en el útero.

Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos.

Solidez del diseño del estudio 

Se describen a continuación los diversos tipos de diseño de estudio en orden descendente de solidez:

1. Ensayos clínicos controlados aleatorios. 
1. Doble ciego. 
2. Provisión de tratamiento no ciego. 

Los ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciegos (1i) son el patrón de oro en el diseño de estudios. Para lograr esta jerarquización, la asignación del estudio no debe revelarse al médico ni antes ni después de la aleación y de la asignación de tratamientos. Este diseño proporciona protección contra el sesgo de asignación por parte del investigador y contra el sesgo en la evaluación de resultados tanto por parte del investigador como del paciente. Lamentablemente, la mayoría de los ensayos clínicos en oncología no pueden ser doble ciegos después de la provisión del tratamiento porque los procedimientos o los efectos tóxicos a menudo varían sustancialmente entre las asignaciones del estudio en modos que son obvios tanto para el profesional de atención de la salud como para el paciente. Sin embargo, en la mayoría de los casos debería ser posible mantener ciegos a ambos hasta que la aleatorización se haya llevado a cabo. Si no se puede lograr proveer una terapia ciega, se asigna un rango de 1ii. 

Los metanálisis de estudios aleatorios ofrecen una síntesis cuantitativa de los estudios realizados anteriormente. La fortaleza de la comprobación ofrecida por un metanálisis se basa en la calidad del comportamiento de los estudios individuales. Más aún, los metanálisis pueden amplificar los errores sistemáticos pequeños de los estudios individuales. Un estudio que comparaba los resultados de un ensayo aleatorio grande con aquellos de metanálisis de ensayos más pequeños sobre los mismos temas publicados con anterioridad mostró solo un acuerdo correcto (kappa estadística = 0,35). Los metanálisis no predijeron con certeza los resultados de los estudios grandes aleatorios controlados en 35% de los casos.[1,2] Los metanálisis realizados por diferentes investigadores para considerar el mismo asunto clínico pueden llegar a conclusiones contradictorias.[2] En consecuencia, los metanálisis de los estudios aleatorios se ubican en la misma categoría de fortaleza de comprobación que los estudios aleatorios, no en un grado más alto. 

Los análisis de los subconjuntos de estudios aleatorios están sujeto a errores inherentes a la multiplicidad (es decir, se deben esperar resultados estadísticamente significativos debido a la variación aleatoria de los efectos medidos en subconjuntos múltiples). En consecuencia, el análisis de subconjuntos no tiene la misma fortaleza probatoria que el análisis general de un ensayo aleatorio tal como fue diseñado, a menos que se expongan con anticipación las hipótesis explícitas para el subconjunto analizado. De no ser así, el análisis de subconjuntos debe colocarse en la próxima categoría inferior de diseño de estudio (ensayos clínicos controlados no aleatorios). 

1. Ensayos clínicos controlados no aleatorios. 

Esta categoría incluye ensayos en los cuales la asignación de tratamientos se realizó por fecha de nacimiento, número de historia clínica del paciente, día de la visita al consultorio, disponibilidad de cama u otra estrategia cualquiera que permita que el investigador conozca la asignación antes de obtener el consentimiento válido del paciente. En tales circunstancias, puede ocurrir un desajuste en la asignación de tratamientos. Por las razones antes expuestas, los análisis de subconjuntos en el marco de ensayos aleatorios caen a menudo bajo esta categoría de comprobación.

1. Series de casos. 
1. Series consecutivas basadas en la población. 
2. Casos consecutivos (no basados en la población).
3. Casos no consecutivos. 

Estas experiencias clínicas son la forma más endeble de diseño de estudio, pero pueden ser la única información práctica o disponible en apoyo de una estrategia terapéutica, especialmente en el caso de enfermedades raras o cuando la evolución de la terapia precede el uso común de diseños de estudio aleatorios en la práctica médica. Estas también puede proveer el único diseño práctico cuando los tratamientos en diferentes ramas de estudio son radicalmente diferentes (por ejemplo, amputación vs. cirugía para salvar un miembro). Sin embargo, estas experiencias no tienen controles internos y, en consecuencia, deben fijarse en experiencias externas para realizar comparaciones. Esto siempre plantea los problemas de selección de pacientes y la comparabilidad con otras poblaciones. Para posibilitar la generalización a otras poblaciones, se cuenta con las series basadas en la población, las series no basadas en la población, pero consecutivas, y los casos no consecutivos.

Bibliografía

1. LeLorier J, Grégoire G, Benhaddad A, et al.: Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 337 (8): 536-42, 1997.  
2. Bailar JC 3rd: The promise and problems of meta-analysis. N Engl J Med 337 (8): 559-61, 1997.  

Fortaleza de los criterios de valoración 

Los criterios de valoración comúnmente medidos para estudios de tratamiento de cáncer en adultos y niños se enumeran a continuación en orden descendente de fortaleza:

1. Mortalidad total (o supervivencia general a partir de un punto definido en el tiempo). 

Este resultado es sin duda alguna el más importante para los pacientes y es también el que se define con más facilidad y está menos sujeto al sesgo del investigador. 

1. Mortalidad por causa específica (o mortalidad por causa específica a partir de un punto definido en el tiempo). 

Aunque esto puede ser de suma importancia biológica en intervenciones para enfermedades específicas, es un criterio de valoración más subjetivo que la mortalidad total y más sujeto al sesgo del investigador en su determinación. Este criterio de valoración también puede pasar por alto efectos importantes de la terapia que pueden acortar realmente la supervivencia general.

1. Evaluación cuidadosa de la calidad de vida. 

Este es un criterio de valoración sumamente importante para los pacientes. La documentación cuidadosa de este criterio de valoración en el marco de un diseño fuerte de estudio es, en consecuencia, suficiente para que la mayoría de los médicos incorporen un tratamiento a sus prácticas. 

1. Sustitutos indirectos. 
1. Supervivencia sin complicaciones.
2. Supervivencia sin enfermedad. 
3. Supervivencia sin evolución de la enfermedad. 
4. Tasa de respuesta tumoral. 

Estos criterios de valoración pueden quedar sujetos a la interpretación del investigador. Lo que es más importante, si bien pueden traducirse en beneficio directo para el paciente en aspectos tales como la supervivencia o la calidad de vida, esto no ocurre de modo automático. Sin embargo, en muchas circunstancias, es racional usar un tratamiento que mejore estos criterios de valoración indirectos, mientras se aguarda un criterio de valoración más definitivo que apoye su uso. 

Resumen

Debido a que los estudios o experiencias clínicas se clasifican por la solidez del diseño y la importancia del criterio de valoración, un estudio determinado tendría una jerarquización doble (por ejemplo, 1A para un estudio aleatorio no ciego que muestra un resultado favorable de la supervivencia general y 2B para un ensayo de fase II de pacientes seleccionados usando la tasa de respuesta como el resultado). Asimismo, todas las recomendaciones deben tomar en cuenta otros aspectos que no pueden ser cuantificados tan fácilmente, como la toxicidad, la confianza establecida, amplitud de los intervalos de observación, el tamaño del ensayo, la garantía de la calidad del ensayo y el costo. Pese a todo ello, el sistema de jerarquización del PDQ proporciona una clasificación ordinal de la fortaleza de las pruebas obtenidas, como punto de partida para las discusiones sobre los resultados de los estudios.

8. MÉTODO PARA EVALUACIÓN DE ADHERENCIA.

Se deben listar preguntas importantes para evaluar esta guía para realizar la lista de chequeo básico para ser valorada cuantitativamente y poder calificar la adherencia a la guía, se tomara aleatoriamente historias clínicas para realizar la evaluación cada año.  Luego de la evaluación se socializaran los resultados con el equipo de trabajo para mejoras y retroalimentación, dejando registro de esta actividad.

1. Se estableció o se ordenaron los estudios necesarios para establecer el diagnóstico de linfoma no Hodgkin?
2. Se estableció o se ordenaron estudios apropiados para establecer la extensión de la enfermedad?
3. En caso de ser fenotipo B se ordenó tratamiento con Rituximab, o se estipuló en la historia clínica las razones para no hacerlo?
4. Se indicó tratamiento con quimioterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin, o se estipularon razones para no hacerlo en la historia clínica?
5. En caso de ordenar doxorrubicina, se obtuvo o solicitó una valoración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ie, ecocardiografía)?

9. FRECUENCIA DE REVISION DE LA GUIA.

La guía será revisada cada 5 años y/o cuando haya cambios significativos  en el manejo de las presentes patologías, con el objeto de mantenerla actualizada respecto a la necesidad.

10. COMENTARIOS A LA SOCIALIZACIÓN DE LA GUÍA

01.05.2016 - Se resocializa la guía de práctica clínica de linfoma no Hodgkin. Se vuelve a mencionar que muchos de los tratamientos mencionados en la guía no están disponibles en Colombia (vindesina, zevalin, tositumab, etc). Por otro lado, como grupo recomendamos el uso de R-EPOCH para pacientes con linfoma difuso de células grandes fenotipo B con doble hit (c-myb+ y bcl2+) pues la respuesta al tratamiento con R-CHOP es claramente subóptima. Finalmente, la adición de lenalidomida temprana en linfoma difuso de células grandes fenotipo B tipo célula  B activada es eficaz y segura, así que es utilizada a discreción en la Clínica de Oncología Astorga.

BIBLIOGRAFIA.

1. Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998.  
2. Delabie J, Vandenberghe E, Kennes C, et al.: Histiocyte-rich B-cell lymphoma. A distinct clinicopathologic entity possibly related to lymphocyte predominant Hodgkin's disease, paragranuloma subtype. Am J Surg Pathol 16 (1): 37-48, 1992.  
3. Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity. J Clin Oncol 20 (5): 1269-77, 2002.  
4. Bouabdallah R, Mounier N, Guettier C, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomas and classical diffuse large B-cell lymphomas have similar outcome after chemotherapy: a matched-control analysis. J Clin Oncol 21 (7): 1271-7, 2003.  
5. Ghesquières H, Berger F, Felman P, et al.: Clinicopathologic characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphomas presenting with an associated low-grade component at diagnosis. J Clin Oncol 24 (33): 5234-41, 2006.  
6. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al.: Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998.  
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.  
8. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.  
9. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al.: Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 24 (19): 3121-7, 2006.  
10. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329 (14): 987-94, 1993.  
11. Møller MB, Christensen BE, Pedersen NT: Prognosis of localized diffuse large B-cell lymphoma in younger patients. Cancer 98 (3): 516-21, 2003.  
12. Cuccuini W, Briere J, Mounier N, et al.: MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood 119 (20): 4619-24, 2012.  
13. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al.: Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3452-9, 2012.  
14. Green TM, Young KH, Visco C, et al.: Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3460-7, 2012.  
15. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al.: MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 121 (12): 2253-63, 2013.  
16. Canellos GP: CHOP may have been part of the beginning but certainly not the end: issues in risk-related therapy of large-cell lymphoma. J Clin Oncol 15 (5): 1713-6, 1997.  
17. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al.: Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 350 (18): 1828-37, 2004.  
18. Abramson JS, Shipp MA: Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood 106 (4): 1164-74, 2005.  
19. de Jong D, Rosenwald A, Chhanabhai M, et al.: Immunohistochemical prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma: validation of tissue microarray as a prerequisite for broad clinical applications--a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. J Clin Oncol 25 (7): 805-12, 2007.  
20. Fu K, Weisenburger DD, Choi WW, et al.: Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell-like and non-germinal center B-cell-like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 26 (28): 4587-94, 2008.  
21. Lenz G, Staudt LM: Aggressive lymphomas. N Engl J Med 362 (15): 1417-29, 2010.  
22. Hu S, Xu-Monette ZY, Balasubramanyam A, et al.: CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 121 (14): 2715-24, 2013.  
23. Maurer MJ, Ghesquières H, Jais JP, et al.: Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 32 (10): 1066-73, 2014.  
24. Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998.  
25. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993.  
26. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, et al.: Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 -- the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27 (1): 114-9, 2009.  
27. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.  
28. Villa D, Connors JM, Shenkier TN, et al.: Incidence and risk factors for central nervous system relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma: the impact of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy. Ann Oncol 21 (5): 1046-52, 2010.  
29. Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al.: CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 113 (17): 3896-902, 2009.  
30. van Besien K, Kelta M, Bahaguna P: Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management. J Clin Oncol 19 (6): 1855-64, 2001.  
31. Dunleavy K, Wilson WH: Primary mediastinal B-cell lymphoma and mediastinal gray zone lymphoma: do they require a unique therapeutic approach? Blood 125 (1): 33-9, 2015.  
32. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al.: Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368 (15): 1408-16, 2013.  
33. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al.: Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann Oncol 17 (1): 123-30, 2006.  
34. Vassilakopoulos TP, Pangalis GA, Katsigiannis A, et al.: Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone with or without radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: the emerging standard of care. Oncologist 17 (2): 239-49, 2012.  
35. Rieger M, Osterborg A, Pettengell R, et al.: Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol 22 (3): 664-70, 2011.  
36. Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al.: [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival after chemoimmunotherapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma: results of the International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG-26 Study. J Clin Oncol 32 (17): 1769-75, 2014.  
37. Longo DL: What's the deal with follicular lymphomas? J Clin Oncol 11 (2): 202-8, 1993.  
38. Anderson JR, Vose JM, Bierman PJ, et al.: Clinical features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebraska Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 11 (2): 218-24, 1993.  
39. Bartlett NL, Rizeq M, Dorfman RF, et al.: Follicular large-cell lymphoma: intermediate or low grade? J Clin Oncol 12 (7): 1349-57, 1994.  
40. Wendum D, Sebban C, Gaulard P, et al.: Follicular large-cell lymphoma treated with intensive chemotherapy: an analysis of 89 cases included in the LNH87 trial and comparison with the outcome of diffuse large B-cell lymphoma. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (4): 1654-63, 1997.  
41. Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, et al.: A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood 101 (6): 2363-7, 2003.  
42. Vose JM, Bierman PJ, Lynch JC, et al.: Effect of follicularity on autologous transplantation for large-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 16 (3): 844-9, 1998.  
43. Bai RY, Ouyang T, Miething C, et al.: Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase associated with anaplastic large-cell lymphoma activates the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt antiapoptotic signaling pathway. Blood 96 (13): 4319-27, 2000.  
44. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al.: Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 93 (11): 3913-21, 1999.  
45. Sibon D, Fournier M, Brière J, et al.: Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte trials. J Clin Oncol 30 (32): 3939-46, 2012.  
46. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363 (19): 1812-21, 2010.  
47. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012.  
48. Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al.: Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 30 (6): 631-6, 2012.  
49. O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, et al.: Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies. J Clin Oncol 27 (26): 4357-64, 2009.  
50. Smith SM, Burns LJ, van Besien K, et al.: Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 31 (25): 3100-9, 2013.  
51. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.  
52. Miranda RN, Aladily TN, Prince HM, et al.: Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma: long-term follow-up of 60 patients. J Clin Oncol 32 (2): 114-20, 2014.  
53. Tse E, Kwong YL: How I treat NK/T-cell lymphomas. Blood 121 (25): 4997-5005, 2013.  
54. Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al.: T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 107 (4): 1255-64, 2006.  
55. Li YX, Yao B, Jin J, et al.: Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma. J Clin Oncol 24 (1): 181-9, 2006.  
56. Lee J, Suh C, Park YH, et al.: Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 24 (4): 612-8, 2006.  
57. Li CC, Tien HF, Tang JL, et al.: Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma. Cancer 100 (2): 366-75, 2004.  
58. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al.: Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 27 (33): 5594-600, 2009.  
59. Kim SJ, Kim K, Kim BS, et al.: Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/T-Cell Lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol 27 (35): 6027-32, 2009.  
60. Li YX, Fang H, Liu QF, et al.: Clinical features and treatment outcome of nasal-type NK/T-cell lymphoma of Waldeyer ring. Blood 112 (8): 3057-64, 2008.  
61. Liang R, Todd D, Chan TK, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for primary nasal lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 666-70, 1995.  
62. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al.: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 16 (1): 70-7, 1998.  
63. Hausdorff J, Davis E, Long G, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma of the paranasal sinuses: clinical and pathological features, and response to combined-modality therapy. Cancer J Sci Am 3 (5): 303-11, 1997 Sep-Oct.  
64. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al.: Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 26 (14): 2264-71, 2008.  
65. Au WY, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al.: Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 113 (17): 3931-7, 2009.  
66. Jaccard A, Gachard N, Marin B, et al.: Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 117 (6): 1834-9, 2011.  
67. Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al.: Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4410-6, 2011.  
68. Mraz-Gernhard S, Natkunam Y, Hoppe RT, et al.: Natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma, CD56+, presenting in the skin: an increasingly recognized entity with an aggressive course. J Clin Oncol 19 (8): 2179-88, 2001.  
69. Mansoor A, Pittaluga S, Beck PL, et al.: NK-cell enteropathy: a benign NK-cell lymphoproliferative disease mimicking intestinal lymphoma: clinicopathologic features and follow-up in a unique case series. Blood 117 (5): 1447-52, 2011.  
70. Guinee D Jr, Jaffe E, Kingma D, et al.: Pulmonary lymphomatoid granulomatosis. Evidence for a proliferation of Epstein-Barr virus infected B-lymphocytes with a prominent T-cell component and vasculitis. Am J Surg Pathol 18 (8): 753-64, 1994.  
71. Myers JL, Kurtin PJ, Katzenstein AL, et al.: Lymphomatoid granulomatosis. Evidence of immunophenotypic diversity and relationship to Epstein-Barr virus infection. Am J Surg Pathol 19 (11): 1300-12, 1995.  
72. Siegert W, Agthe A, Griesser H, et al.: Treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisone with or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen. A multicenter study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med 117 (5): 364-70, 1992.  
73. Jaffe ES: Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: new insights, but the clinical challenge remains. Ann Oncol 6 (7): 631-2, 1995.  
74. Siegert W, Nerl C, Agthe A, et al.: Angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma: prognostic impact of clinical observations and laboratory findings at presentation. The Kiel Lymphoma Study Group. Ann Oncol 6 (7): 659-64, 1995.  
75. Bräuninger A, Spieker T, Willenbrock K, et al.: Survival and clonal expansion of mutating "forbidden" (immunoglobulin receptor-deficient) epstein-barr virus-infected b cells in angioimmunoblastic t cell lymphoma. J Exp Med 194 (7): 927-40, 2001.  
76. Federico M, Rudiger T, Bellei M, et al.: Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol 31 (2): 240-6, 2013.  
77. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, et al.: Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 27 (1): 106-13, 2009.  
78. Kyriakou C, Canals C, Finke J, et al.: Allogeneic stem cell transplantation is able to induce long-term remissions in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a retrospective study from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 27 (24): 3951-8, 2009.  
79. Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, et al.: Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 48 (3): 521-5, 2007.  
80. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al.: Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 31 (1): 104-10, 2013.  
81. Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, et al.: Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 123 (20): 3095-100, 2014.  
82. Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, et al.: Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 13 (1): 140-9, 2002.  
83. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al.: Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 117 (12): 3402-8, 2011.  
84. Sonnen R, Schmidt WP, Müller-Hermelink HK, et al.: The International Prognostic Index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas. Br J Haematol 129 (3): 366-72, 2005.  
85. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al.: Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 19 (17): 3766-70, 2001.  
86. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al.: Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 30 (25): 3093-9, 2012.  
87. O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al.: Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 29 (9): 1182-9, 2011.  
88. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al.: A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 103 (8): 2920-4, 2004.  
89. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al.: Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 31 (16): 1970-6, 2013.  
90. Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, et al.: Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant cells expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood 75 (11): 2213-9, 1990.  
91. Wong KF, Chan JK, Matutes E, et al.: Hepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma. A distinctive aggressive lymphoma type. Am J Surg Pathol 19 (6): 718-26, 1995.  
92. François A, Lesesve JF, Stamatoullas A, et al.: Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma: a report of two cases in immunocompromised patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 21 (7): 781-90, 1997.  
93. Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al.: Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 102 (13): 4261-9, 2003.  
94. Chanan-Khan A, Islam T, Alam A, et al.: Long-term survival with allogeneic stem cell transplant and donor lymphocyte infusion following salvage therapy with anti-CD52 monoclonal antibody (Campath) in a patient with alpha/beta hepatosplenic T-cell non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 45 (8): 1673-5, 2004.  
95. Go RS, Wester SM: Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer 101 (6): 1404-13, 2004.  
96. Marzano AV, Berti E, Paulli M, et al.: Cytophagic histiocytic panniculitis and subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: report of 7 cases. Arch Dermatol 136 (7): 889-96, 2000.  
97. Hoque SR, Child FJ, Whittaker SJ, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular analysis of six patients. Br J Dermatol 148 (3): 516-25, 2003.  
98. Salhany KE, Macon WR, Choi JK, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtypes. Am J Surg Pathol 22 (7): 881-93, 1998.  
99. Massone C, Chott A, Metze D, et al.: Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/T-cell, and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic, and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol 28 (6): 719-35, 2004.  
100. Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-Larue MH, et al.: Nonhepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. Blood 91 (5): 1723-31, 1998.  
101. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al.: Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 101 (9): 3407-12, 2003.  
102. Perry AM, Warnke RA, Hu Q, et al.: Indolent T-cell lymphoproliferative disease of the gastrointestinal tract. Blood 122 (22): 3599-606, 2013.  
103. Egan LJ, Walsh SV, Stevens FM, et al.: Celiac-associated lymphoma. A single institution experience of 30 cases in the combination chemotherapy era. J Clin Gastroenterol 21 (2): 123-9, 1995.  
104. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, et al.: Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 18 (4): 795-803, 2000.  
105. Di Sabatino A, Biagi F, Gobbi PG, et al.: How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood 119 (11): 2458-68, 2012.  
106. Daum S, Ullrich R, Heise W, et al.: Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 21 (14): 2740-6, 2003.  
107. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, et al.: Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 115 (18): 3664-70, 2010.  
108. Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al.: Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol 26 (19): 3189-95, 2008.  
109. Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al.: Definition, diagnosis, and management of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 25 (21): 3168-73, 2007.  
110. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC: Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 104 (10): 3009-20, 2004.  
111. Onciu M, Schlette E, Zhou Y, et al.: Secondary chromosomal abnormalities predict outcome in pediatric and adult high-stage Burkitt lymphoma. Cancer 107 (5): 1084-92, 2006.  
112. Macpherson N, Lesack D, Klasa R, et al.: Small noncleaved, non-Burkitt's (Burkit-Like) lymphoma: cytogenetics predict outcome and reflect clinical presentation. J Clin Oncol 17 (5): 1558-67, 1999.  
113. Dave SS, Fu K, Wright GW, et al.: Molecular diagnosis of Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 354 (23): 2431-42, 2006.  
114. Hummel M, Bentink S, Berger H, et al.: A biologic definition of Burkitt's lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med 354 (23): 2419-30, 2006.  
115. Salaverria I, Siebert R: The gray zone between Burkitt's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma from a genetics perspective. J Clin Oncol 29 (14): 1835-43, 2011.  
116. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006.  
117. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al.: Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 369 (20): 1915-25, 2013.  
118. Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, et al.: Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124 (26): 3870-9, 2014.  
119. Magrath I, Adde M, Shad A, et al.: Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 14 (3): 925-34, 1996.  
120. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  
121. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.  
122. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002.  
123. Rizzieri DA, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma: final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer 100 (7): 1438-48, 2004.  
124. Morel P, Lepage E, Brice P, et al.: Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: a report on 80 patients. J Clin Oncol 10 (7): 1078-85, 1992.  
125. Verdonck LF, Dekker AW, de Gast GC, et al.: Autologous bone marrow transplantation for adult poor-risk lymphoblastic lymphoma in first remission. J Clin Oncol 10 (4): 644-6, 1992.  
126. Thomas DA, O'Brien S, Cortes J, et al.: Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 104 (6): 1624-30, 2004.  
127. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 19 (11): 2927-36, 2001.  
128. Höllsberg P, Hafler DA: Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Pathogenesis of diseases induced by human lymphotropic virus type I infection. N Engl J Med 328 (16): 1173-82, 1993.  
129. Foss FM, Aquino SL, Ferry JA: Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 10-2003. A 72-year-old man with rapidly progressive leukemia, rash, and multiorgan failure. N Engl J Med 348 (13): 1267-75, 2003.  
130. Shimoyama M: Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol 79 (3): 428-37, 1991.  
131. Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, et al.: Long-term study of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma. Blood 115 (22): 4337-43, 2010.  
132. Yamada Y, Tomonaga M, Fukuda H, et al.: A new G-CSF-supported combination chemotherapy, LSG15, for adult T-cell leukaemia-lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study 9303. Br J Haematol 113 (2): 375-82, 2001.  
133. Fukushima T, Miyazaki Y, Honda S, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation provides sustained long-term survival for patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. Leukemia 19 (5): 829-34, 2005.  
134. Katsuya H, Yamanaka T, Ishitsuka K, et al.: Prognostic index for acute- and lymphoma-type adult T-cell leukemia/lymphoma. J Clin Oncol 30 (14): 1635-40, 2012.  
135. Itonaga H, Tsushima H, Taguchi J, et al.: Treatment of relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the Nagasaki Transplant Group experience. Blood 121 (1): 219-25, 2013.  
136. Ishida T, Hishizawa M, Kato K, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma with special emphasis on preconditioning regimen: a nationwide retrospective study. Blood 120 (8): 1734-41, 2012.  
137. Gill PS, Harrington W Jr, Kaplan MH, et al.: Treatment of adult T-cell leukemia-lymphoma with a combination of interferon alfa and zidovudine. N Engl J Med 332 (26): 1744-8, 1995.  
138. Matutes E, Taylor GP, Cavenagh J, et al.: Interferon alpha and zidovudine therapy in adult T-cell leukaemia lymphoma: response and outcome in 15 patients. Br J Haematol 113 (3): 779-84, 2001.  
139. Hermine O, Allard I, Lévy V, et al.: A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 3 (6): 276-82, 2002.  
140. Bazarbachi A, Plumelle Y, Carlos Ramos J, et al.: Meta-analysis on the use of zidovudine and interferon-alfa in adult T-cell leukemia/lymphoma showing improved survival in the leukemic subtypes. J Clin Oncol 28 (27): 4177-83, 2010.  
141. Bazarbachi A, Suarez F, Fields P, et al.: How I treat adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 118 (7): 1736-45, 2011.  
142. Simone CB 2nd, Morris JC, Stewart DM, et al.: Radiation therapy for the management of patients with HTLV-1-associated adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 120 (9): 1816-9, 2012.  
143. Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A: Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in the genomic era. Blood 117 (1): 26-38, 2011.  
144. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, et al.: Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (4): 511-8, 2009.  
145. Majlis A, Pugh WC, Rodriguez MA, et al.: Mantle cell lymphoma: correlation of clinical outcome and biologic features with three histologic variants. J Clin Oncol 15 (4): 1664-71, 1997.  
146. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al.: Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 131 (1): 29-38, 2005.  
147. Campo E, Raffeld M, Jaffe ES: Mantle-cell lymphoma. Semin Hematol 36 (2): 115-27, 1999.  
148. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al.: Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (8): 1209-13, 2009.  
149. Griffiths R, Mikhael J, Gleeson M, et al.: Addition of rituximab to chemotherapy alone as first-line therapy improves overall survival in elderly patients with mantle cell lymphoma. Blood 118 (18): 4808-16, 2011.  
150. LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, et al.: Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: an analysis from the NCCN NHL Database. Blood 119 (9): 2093-9, 2012.  
151. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al.: Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 367 (6): 520-31, 2012.  
152. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 381 (9873): 1203-10, 2013.  
153. Robak T, Huang H, Jin J, et al.: Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 372 (10): 944-53, 2015.  
154. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, et al.: Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 21 (23): 4407-12, 2003.  
155. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al.: Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 105 (7): 2677-84, 2005.  
156. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al.: Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112 (7): 2687-93, 2008.  
157. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al.: Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 113 (18): 4144-52, 2009.  
158. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 27 (36): 6101-8, 2009.  
159. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al.: Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol 32 (4): 273-81, 2014.  
160. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al.: Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 13 (7): 716-23, 2012.  
161. Wang ML, Rule S, Martin P, et al.: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 369 (6): 507-16, 2013.  
162. Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, et al.: Clinical characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorders. Am J Med 97 (1): 14-24, 1994.  
163. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Correlative morphologic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 85 (2): 552-65, 1995.  
164. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al.: Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 19 (3): 772-8, 2001.  
165. Ghobrial IM, Habermann TM, Maurer MJ, et al.: Prognostic analysis for survival in adult solid organ transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 23 (30): 7574-82, 2005.  
166. Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 10 (6): 877-86; discussion 886-7, 1991 Nov-Dec.  
167. Evens AM, David KA, Helenowski I, et al.: Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 28 (6): 1038-46, 2010.  
168. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al.: CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 95 (4): 1502-5, 2000.  
169. Shapiro RS, Chauvenet A, McGuire W, et al.: Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin. N Engl J Med 318 (20): 1334, 1988.  
170. Leblond V, Sutton L, Dorent R, et al.: Lymphoproliferative disorders after organ transplantation: a report of 24 cases observed in a single center. J Clin Oncol 13 (4): 961-8, 1995.  
171. Mamzer-Bruneel MF, Lomé C, Morelon E, et al.: Durable remission after aggressive chemotherapy for very late post-kidney transplant lymphoproliferation: A report of 16 cases observed in a single center. J Clin Oncol 18 (21): 3622-32, 2000.  
172. Swinnen LJ: Durable remission after aggressive chemotherapy for post-cardiac transplant lymphoproliferation. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 89-101, 1997.  
173. McCarthy M, Ramage J, McNair A, et al.: The clinical diversity and role of chemotherapy in lymphoproliferative disorder in liver transplant recipients. J Hepatol 27 (6): 1015-21, 1997.  
174. Leblond V, Davi F, Charlotte F, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a distinct entity? J Clin Oncol 16 (6): 2052-9, 1998.  
175. Senderowicz AM, Vitetta E, Headlee D, et al.: Complete sustained response of a refractory, post-transplantation, large B-cell lymphoma to an anti-CD22 immunotoxin. Ann Intern Med 126 (11): 882-5, 1997.  
176. Haddad E, Paczesny S, Leblond V, et al.: Treatment of B-lymphoproliferative disorder with a monoclonal anti-interleukin-6 antibody in 12 patients: a multicenter phase 1-2 clinical trial. Blood 97 (6): 1590-7, 2001.  
177. Soslow RA, Davis RE, Warnke RA, et al.: True histiocytic lymphoma following therapy for lymphoblastic neoplasms. Blood 87 (12): 5207-12, 1996.  
178. Kamel OW, Gocke CD, Kell DL, et al.: True histiocytic lymphoma: a study of 12 cases based on current definition. Leuk Lymphoma 18 (1-2): 81-6, 1995.  
179. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 88 (2): 645-56, 1996.  
180. Castillo JJ, Bibas M, Miranda RN: The biology and treatment of plasmablastic lymphoma. Blood 125 (15): 2323-30, 2015.  
181. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, et al.: Hematopoietic cell transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow Transplant 20 (12): 1877-84, 2014.  
182. Cattaneo C, Re A, Ungari M, et al.: Plasmablastic lymphoma among human immunodeficiency virus-positive patients: results of a single center's experience. Leuk Lymphoma 56 (1): 267-9, 2015.  

Source URL: http://www.cancer.gov/publishedcontent/syndication/7604.htm
Source Agency: National Cancer Institute (NCI)
Captured Date: 2013-09-14 09:04:09.0

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