Nuevos retos en cáncer renal metastásico

Figura 1.

Este artículo fue publicado por Medicus Hoy, No.2 Noviembre, Diciembre de 2009.

Nuevos Retos en Cáncer Renal Metastásico

El ejercicio de la oncología clínica hoy es, sin duda, más emocionante que en el pasado. Nuestra capacidad para entender nuevos mecanismos biológicos que favorecen la proliferación celular, y la habilidad para manipularlos para el beneficio de los pacientes son cada vez más profundos y diversos, respectivamente. No creo que haya ninguna área de la oncología donde esta realidad sea más evidente que la evolución en el tratamiento del cáncer renal metastásico mRCC de células claras (que constituye el 70-90% de los cánceres renales). El panorama de los pacientes con mRCC hasta hace menos de 8 años era sombrío. En ese entonces, la supervivencia a largo plazo se limitaba a aquellos pacientes que recibían interleucina-2 en altas dosis (1). El interferón fue por muchos años un estándar de tratamiento que ofrece una supervivencia libre de progresión de unos 5 meses, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (2, 3).

La importancia de la angiogénesis para la historia natural del mRCC de células claras se sospechó por muchos años: el mRCC es un tumor altamente vascular. La presencia en la mayoría de los pacientes con mRCC de la mutación inactivante del gen supresor de tumores VHL que simula un estado de hipoxia relativa, desencadena – entre otras cosas – la neoformación de vasos sanguíneos. La angiogénesis en mRCC es impulsada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello no sorprende que las estrategias antiangiogénicas hayan sido utilizadas en mRCC. Tampoco sorprende que la estrategia haya sido exitosa. El VEGF circula en la sangre y estimula su(s) receptor(es) en las células endoteliales, desencadendo proliferación, con formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). La utilización de bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF) demostró en estudios fase II actividad en pacientes con mRCC (3), dando origen a una verdadera avalancha de estudios con medicamentos antiangiogénicos en cáncer renal. La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de tirosina kinasas (TKI, por sus siglas en inglés) como el sunitinib, sorafenib, pazopanib, entre otros. Los TKI se distinguen del bevacizumab por tener otros efectos en las células, con implicaciones potenciales en la eficacia, así como en la toxicidad de estos medicamentos.

La otra vía importante reconocida en la biología del cáncer renal es la mTOR (por sus siglas en inglés, Mammalian Target of Rapamycin – la traducción al español suena horripilante). La mTOR es una proteina citoplasmática que sirve de empalme entre las señales de crecimiento extracelular y el núcleo donde se activan las señales transcripcionales que la ejecutan. De esta forma hace parte de las vías de transducción de señales. La inactivación de la mTOR ha sido utilizada en otras áreas de la medicina, especialmente para inducir inmunosupresión. El reconocimiento de la importancia de este sistema en los pacientes con cáncer renal metastásico también ha ofrecido una nueva diana terapéutica para su manejo. Al igual que con los medicamentos antiangiogénicos, varios inhibidores de la mTOR han sido explorados demostrando su eficacia en pacientes con mRCC. El primer ejemplo fue el uso de Temsirolimus – un inhibidor de la mTOR – que demostró incremento en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), y la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) en pacientes con mRCC de alto riesgo de la escala de MSKCC (o de Motzer) al compararlo con placebo en el estudio Global ARCC (4, 5). Más recientemente, se ha establecido que el everolimus – otro inhibidor de la mTOR - es eficaz en pacientes con mRCC refractario a TKIs como demostró el estudio RECORD-1 (6).

La evidencia nos ha enseñado varias cosas a través de estudios clínicos aleatorizados, prospectivos y controlados: 1. Que la incorporación de medicamentos antiangiogénicos nos incrementa en forma sustancial la PFS al compararlo con interferón monoagente, o placebo. El sunitinib incrementa la PFS a aproximadamente 11 meses (comparado con 5 meses con interferón) (7, 8). La OS del grupo que recibió sunitinib fue de 26 meses en este importante estudio (7). La combinación Bevacizumab más interferón también incrementa en forma dramática la PFS al compararlo con interferón monoagente (8). La magnitud del beneficio parece ser similar a la observada con el sunitinib. El pazopanib demostró beneficio en todos los parámetros relevantes al compararlo con placebo en un estudio presentado en el pasado ASCO (9). Este estudio fue criticado por la incorporación de placebo (con la evidencia actual, no es sustentable un estudio de mRCC en que incluya un brazo placebo). En un estudio pequeño, el sorafenib no mostró beneficio al compararlo con interferón, resaltando la importancia de la realización de estudios clínicos en oncología. 2. El uso de sorafenib, o everolimus en pacientes que progresan a primera línea constituyen herramientas de reconocida eficacia en estudios clínicos bien realizados (6, 10). 3. Como se mencionó previamente, en pacientes con mRCC de alto riesgo de por la escala del MSKCC el uso del Temsirolimus fue superior al interferón. El temsirolimus no está disponible en Colombia y con la adquisición de Wyeth (manufacturador del temsirolimus) por Pfizer veo dudosa la comercialización de este agente ya que el sunitinib es de la misma Pfizer. 4. La necesidad de planear más de una línea de tratamiento en mRCC se insinúa con la observación de que los pacientes asignados a interferón en el estudio de Sunitinib vs. Interferón que no recibieron segunda línea tuvieron una supervivencia mediana de 13 meses – similar a la observada en controles históricos. 5. No menos importante: La OS no es un desenlace que discrimine eficazmente entre las diferentes estrategias en primera línea en mRCC en estudios que no tengan un control estricto sobre las líneas de tratamiento subsecuentes. Por lo anterior, el desenlace que se considera apropiado para hacer las comparaciones entre las diferentes tecnologías es la PFS.

Es así como actualmente tenemos varios agentes nuevos con eficacia demostrada en mRCC: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus y everolimus. En Colombia tenemos acceso a los primeros tres, y próximamente tendremos acceso al everolimus ( ya está disponible para uso compasivo, según me informa el manufacturador – Novartis). Pero esta “riqueza” de nuevos medicamentos, pone en evidencia lo que yo creo es el reto más grande que tiene el oncólogo que trata pacientes con mRCC en el 2009: ¿Cómo realizar la mejor integración de TODAS estas moléculas (o el mayor número de ellas) dentro de la estrategia de manejo de los pacientes con mRCC? Dicho de otra manera, ¿Cuál es el mejor orden para el uso de estos medicamentos? La mayoría de los pacientes con mRCC que progresan después de la primera línea todavía son candidatos a una nueva línea de tratamiento. ¿Cómo explotar todo el armamentario terapéutico de la manera más eficaz? Aquí la evidencia que tenemos es mucho menos robusta que la previamente citada, y tenemos que hacer uso de observaciones que se han realizado en los últimos años. Sabemos, por ejemplo que el uso de interleucina 2 en altas dosis luego de primera línea se asocia a una morbimortalidad cardíaca prohibitiva (11). Tenemos evidencia “provocative” como dirían los gringos de que la atenuación de dosis de interferón junto con el bevacizumab no parece impactar negativamente en la supervivencia libre de progresión o global, y que la supervivencia de los pacientes con mRCC sin metástasis hepáticas parece ser muy alta con la combinación bevacizumab más inteferón (12). Más interesante aún, el análisis del subgrupo de 113 pacientes asignados a Bevacizumab más interferon que posteriormente recibieron TKIs exhibió una supervivencia mediana de 38 meses – espectacular para esta enfermedad – aunque debemos ser cautelosos pues se trata de un análisis de subgrupo post-hoc (12). Tenemos evidencia de que tanto el sunitinib como el sorafenib son activos en segunda, o tercera línea (no hay tal evidencia con bevacizumab). En un estudio pequeño en primera línea se encontró que la secuencia Sorafenib seguida por Sunitinib es claramente superior a la opuesta, con una muy interesante supervivencia libre de progresión del sunitinib luego del sorafenib (13). Todas estas observaciones pueden ser objeto de estudios prospectivos – pero tenemos los pacientes aquí, y ahora. ¿Qué hacer con ellos? Mientras se dilucida el panorama, considero que debemos modificar nuestra estrategia de manejo para el paciente con mRCC – en vez de pensar en una línea, y ver qué se hace después – incorporar de la oncología de colon y recto el concepto de “continuum of care” en la que se consideren los escenarios para el uso del mayor número posible de medicamentos eficaces en mRCC, en el mayor número de pacientes posibles, y desde el principio (Figura 1) – como sugiere B. Escudier en una publicación reciente (14), y como fue discutido en el último ECCO en Berlín. En pocas palabras, en vez de utilizar razones para no usar medicamentos eficaces en mRCC, debemos considerar la utilización de la mejor evidencia disponible (por débil que sea) para tratar de aprovecharlos al máximo. Ése es parte del arte de la oncología.

Referencias

1. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688-696, 1995.

2. Minasian LM, Motzer RJ, Gluck L, et al: Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: Treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11:1368–1375, 1993.

3. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer. N Engl J Med 2003 349: 427-434.

4. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841.

5. Hudes G, Carducci M, Tomczak P,et al., the Global ARCC Trial, Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 2271-2281.

6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.

7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 115-124.

8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al, for the AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. The Lancet 2007; 370:2103-2111.

9. T. E. Hutson ID. Davis JP. Machiels PL. et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 5031.

10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al, the TARGET Study Group, Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 125-134.

11. Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. AVOREN Investigators. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020).

13. Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(18 suppl):Pages. Abstract 5038.

14. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential Therapy in Renal Cell Carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl):2321–6.