Mujer de 56 años que asiste a consulta de trasplante de médula ósea el día 14 julio de 2.009, acude en compañía de esposo y cuñada con historia desde julio de 2009. Los principales síntomas iniciales fueron de dolor interescapular alto con hipoestesia, limitación funcional de movimientos de columna cervical y dorsal. Disminución de la fuerza muscular en MI izquierdo. Fue hospitalizada en julio de 2008, luego de estudios de factores pronósticos incluidos mielograma de mayo de 2008 con plasmocitos de 10%. RMN de la unión cervicodorsal del 18 de julio de 2009 con masa T2 en tejidos blandos con extensión a canal medular y compresión del cordón medular con signos incipientes de mielopatías. Biopsia de Médula Ósea: neoplasia de células plasmáticas en tres cilindros óseos de pelvis. La inmunohistoquímica establece Plasmocitoma Monotípico Kappa. La Electroforesis de proteínas del 23 de julio de 2008 con pico monoclonal gama 22% con 1,8 gr/dl (normal 0,6 a 1). Relación A/G 1,36. Proteinas totales de 8,1 g/dl. Proteina de Bence Jones negativo del 24 de julio de 2008.NO hay reportes de serie ósea metastásica. Recibió radioterapia en campos columna vertebral con mejoría de dolor. Cuantificación de inmunoglobulinas con IgG elevada en 133 mmol/L (normal 135-148). Fue atendida por el Dr. Manuel González quien le clasificada como IIIA. Beta2 microglobulina elevada 2683 /normal de 607-2486). Electroforesis de proteínas en suero del 22 de agosto de 2008 con pico monoclonal gama 27% (normal 8 a 16). Relación A/G 1,05. En orina la electroforesis fue negativa del 27 de agosto de 2009. Beta 2 microglobulina elevada en (normal 607-2486) desde septiembre de 2008 le ordena VAD en total ocho. Luego de cuatro ciclos en diciembre aspirado de médula ósea con plasmocitos de 15% según nota de remisión. El tratamiento con VAD se complicó con Mucositis severa con ulceraciones en una ocasión. Ninguna hospitalización por complicaciones de quimioterapia.
ANTECEDENTES
Dislipidemia sin tratamiento medicamentoso
Padre fallecido con cirrosis. Madre con historia de infarto agudo al miocardio, anciana. Siete hermanos la mayor fallecida en infancia.
Histerectomía a los 38 años de edad.
MENARCA 10 FUR A los 38 años CICLOS Regulares 28 x 4.
OBSERVACIONES G3P2A1. Primer hijo a los 23 años
EXAMEN FÍSICO
FC (LPM) 92 TA (MMHG) 140/90. TEMPERATURA (°C) 36,5 TALLA (CM) 1,55
ECOG 1 PESO (KG) 65
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, consciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %. Peso de 65 kgrs. Talla de 155 cm, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominates, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas ni columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Mieloma Múltiple IgG IIIA post VAD por 8 ciclos. Se presenta para consideración de trasplante de autólogo de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con melfalán.
Presentan
Manuel González (Oncomédica, Montería), Andrés Ávila Garavito (Unidad Medular, Medellín)
2009-07-20
Caso 2009-18: Hombre de 49 años con esclerosis múltiple refractaria a tratamiento
Hombre 49 años evaluado por primera vez el día 14 julio de 2.009, acude solo, e ingresa en silla de ruedas con movimiento motorizado, con historia de 18 años de evolución de Esclerosis múltiple que inició con disestesias en dedos de las manos progresiva. Parestesias en pies, apéndice xifoides y en abdomen. RMN anormal con placas de desmielinización en cráneo y columna cervical. Potenciales evocados anormales tanto visuales como somatosensoriales. Desde 1996 viene recibiendo interferon beta 1A para prevención de recaídas; en 1998 inició ácido valproico por episodio de convulsiones. Ha tenido nuevas RMN con evolutividad. Recibió Amantidina, depomedrol, gabapentina. Ha tenido soporte de fisiatría. Episodio de diplopía en 2006. Fractura de fémur derecho hace dos años con prótesis. Limitación funcional de miembros inferiores con paraparesia. Presenta además urgencia miccional y de esfínter anal. Sin incontinencias. Las expectativas del paciente son manejo integral y de mayor información acerca de estudios y tartamientos con células progenitoras de Médula Ósea para su enfermedad neurológica. Bajo tratamiento por prominente neurólogo de la ciudad. Desea ser incluido en estudios científicos como última terapia pues está claudicando de los manejos de soporte actuales.
ANTECEDENTES
Ninguno relevante
EXAMEN FÍSICO
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %. Frecuencia cardíaca (Latidos por minuto): 80 Presión Arterial (mmHg): 110/70. Orientado en las tres esferas. Pupilas isocóricas con reacción normal a la luz, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Auscultación cardíaca normal. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. Con limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular asimétrica en extremidades con paraparesia espástica. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Pregunta
Es este paciente candidato apropiado para trasplante autólogo de médula ósea? Y, si lo es, es candidato para ser trasplantado en nuestra unidad de trasplante?
Presenta
Andrés Ávila Garavito
ANTECEDENTES
Ninguno relevante
EXAMEN FÍSICO
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %. Frecuencia cardíaca (Latidos por minuto): 80 Presión Arterial (mmHg): 110/70. Orientado en las tres esferas. Pupilas isocóricas con reacción normal a la luz, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Auscultación cardíaca normal. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. Con limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular asimétrica en extremidades con paraparesia espástica. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Pregunta
Es este paciente candidato apropiado para trasplante autólogo de médula ósea? Y, si lo es, es candidato para ser trasplantado en nuestra unidad de trasplante?
Presenta
Andrés Ávila Garavito
2009-07-07
Caso 2009-17: Mujer de 47 años, con Mieloma Múltiple estadío IIIA
Paciente de sexo femenino, que tiene 47 años al momento de mi primera evaluación. Estado civil: Casada, con 2 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Ama de casa. Con historia de anemia crónica. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Mieloma múltiple, evaluada por vez primera por mí en 24/03/2009.
Paciente remitida con la siguiente historiac clínica: "Consulta por dolor lumbar de dos meses de evolución que no mejora con ningún tratamiento, tiene antecedente de anemia de varios años de evolución. Se realiza en 17/01/2009 rayos de columna lumbosacra se identifica fractura de la primera vértebra en donde se encuentra además compromiso del muro posterior. El colapso es de aprox. Un 40 a 50%. Es hospitaliza en 20/01/2009 para aclarar etiología de fractura. Se realiza en 23/01/2009 RMN de columna Lumbosacra lo mas llamativo del presente estudio es la alteración en la densidad de señal óasea que comprometer el cuerpo vertebral de L1 con colapso axila, demostrado irregularidad de los platillos terminales tanto superior como inferior, con un a línea hipointensa de tipo horizontal, que compromete principalmente la región paramediana izquierda del cuerpo vertebral por línea de fractura. Hay hipercifosis focal con retropulsión ósea y disminución en la amplitud anteroposterior del canal, demostrando la hipercaptación del medio de contraste de dicho cuerpo vertebral, que alcanza a extenderse hacia los pedículos de predominio en el lado derecho, demostrando adicionalmente alteración de la señal del cuerpo vertebral de T11 hacia el platillo terminal superior y un foco de aspecto nodular hipercaptante en L4. También demostrados cambios en la señal de los dos primeros cuerpos vertebrales sacros hacia la región paramediana izquierda. Consideramos que la fractura con compromiso axial de L1 previamente infiltrativa es patológica y muy probablemente esta basada en patología infiltrativa secundaria de base. Dentro del diagnostico diferencial debe considerarse las posibilidades de compromiso metastático, mieloma múltiples o afecciones linfoproliferativa. 27/01/2009 Eolectroforesis: Albúmina 45.8%, Alpha1 3.3%, Alpha2 9.1%, Beta 9.9%, Gamma 31.9%. Proteínas totales g%: 6.8. 27/01/2009 Inmunofijación / Tendejones: IF: banda monoclonal tipo Ig G con cadenas livianas Kappa – Test SIA: negativo Piroglobulinas: Negativo. Viscosidad sanguínea: 1.77. Reporte de hemograma 27/01/2009. Hematocrito 25%, leucocitos 9.2k/mm3, plaquetas 258k/mm3. En 28/01/2009 Biopsia de médula ósea: Infiltración por células de mieloma múltiple, celularidad del 35%. Electroforesis de proteinas plasmáticas que muestran pico monoclonal en gamma de 2.17 gr/dL, con albúmina de 3.11 gr/dL. Recibe tratamiento de quimioterapia en 28/01/2009 con Dexametasona altas dosis + Talidomida + Ciclofosfamida. Recibe dosis de ácido zoledrónico en 04/02/2009. En total, recibe 2 ciclos de quimioterapia antes de mi primera evaluación. No se le ha practicado serie radiológica ósea, ni beta 2 microglobulina al momento de mi primera evaluación. Regresa en 23/05/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 15/04/2009. Exámenes practicados en 04/04/2009: Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 247. Creatinina (mg/dL); 0.7. Calcio (Normal 8-10.5): 9.1. Ferritina: 8.29. En 07/04/2009 Serie radiológica ósea: Lesiones líticas en el cráneo, tercio proximal de húmero, arcos costales, escápula, húmeros, fractura patológica en arco costal 9 izquierda, colapso anterior del 60% en L1, sugestivo de fractura patológica por componente osteolítico asociado, Lesiones líticas en las ramas crestas ilíacas, ramas isquipúbicas y en el tercio proximal de ambos fémures. Espondilolisis bilateral en L5 con anterolistesis grado I. Regresa en 07/07/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 08/06/2009. Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 37. Plaquetas (k/mm3): 191. Creatinina (mg/dL); 0.69. Calcio (Normal 8-10.5): 8.2. IgG cuantitativa: 2022. Ferritina: 738. Cadenas livianas Kappa 142 y cadenas Lambda livianas 1.06. Relación cadenas libres Kappa / Lambda en orina de 134.
Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea.
Presenta
Mauricio Lema Medina
Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "Se hizo una revisión reciente sobre trasplante en mieloma múltiple (1). Incorporo muchos de los planteamientos expresados por el autor en el siguiente concepto:
El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).
Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.
Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.
El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.
Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.
Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.
En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.
Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.
En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).
Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).
En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.
Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).
Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.
El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.
La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.
Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.
Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.
Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.
En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado
Referencias
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2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
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5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."
Paciente remitida con la siguiente historiac clínica: "Consulta por dolor lumbar de dos meses de evolución que no mejora con ningún tratamiento, tiene antecedente de anemia de varios años de evolución. Se realiza en 17/01/2009 rayos de columna lumbosacra se identifica fractura de la primera vértebra en donde se encuentra además compromiso del muro posterior. El colapso es de aprox. Un 40 a 50%. Es hospitaliza en 20/01/2009 para aclarar etiología de fractura. Se realiza en 23/01/2009 RMN de columna Lumbosacra lo mas llamativo del presente estudio es la alteración en la densidad de señal óasea que comprometer el cuerpo vertebral de L1 con colapso axila, demostrado irregularidad de los platillos terminales tanto superior como inferior, con un a línea hipointensa de tipo horizontal, que compromete principalmente la región paramediana izquierda del cuerpo vertebral por línea de fractura. Hay hipercifosis focal con retropulsión ósea y disminución en la amplitud anteroposterior del canal, demostrando la hipercaptación del medio de contraste de dicho cuerpo vertebral, que alcanza a extenderse hacia los pedículos de predominio en el lado derecho, demostrando adicionalmente alteración de la señal del cuerpo vertebral de T11 hacia el platillo terminal superior y un foco de aspecto nodular hipercaptante en L4. También demostrados cambios en la señal de los dos primeros cuerpos vertebrales sacros hacia la región paramediana izquierda. Consideramos que la fractura con compromiso axial de L1 previamente infiltrativa es patológica y muy probablemente esta basada en patología infiltrativa secundaria de base. Dentro del diagnostico diferencial debe considerarse las posibilidades de compromiso metastático, mieloma múltiples o afecciones linfoproliferativa. 27/01/2009 Eolectroforesis: Albúmina 45.8%, Alpha1 3.3%, Alpha2 9.1%, Beta 9.9%, Gamma 31.9%. Proteínas totales g%: 6.8. 27/01/2009 Inmunofijación / Tendejones: IF: banda monoclonal tipo Ig G con cadenas livianas Kappa – Test SIA: negativo Piroglobulinas: Negativo. Viscosidad sanguínea: 1.77. Reporte de hemograma 27/01/2009. Hematocrito 25%, leucocitos 9.2k/mm3, plaquetas 258k/mm3. En 28/01/2009 Biopsia de médula ósea: Infiltración por células de mieloma múltiple, celularidad del 35%. Electroforesis de proteinas plasmáticas que muestran pico monoclonal en gamma de 2.17 gr/dL, con albúmina de 3.11 gr/dL. Recibe tratamiento de quimioterapia en 28/01/2009 con Dexametasona altas dosis + Talidomida + Ciclofosfamida. Recibe dosis de ácido zoledrónico en 04/02/2009. En total, recibe 2 ciclos de quimioterapia antes de mi primera evaluación. No se le ha practicado serie radiológica ósea, ni beta 2 microglobulina al momento de mi primera evaluación. Regresa en 23/05/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 15/04/2009. Exámenes practicados en 04/04/2009: Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 247. Creatinina (mg/dL); 0.7. Calcio (Normal 8-10.5): 9.1. Ferritina: 8.29. En 07/04/2009 Serie radiológica ósea: Lesiones líticas en el cráneo, tercio proximal de húmero, arcos costales, escápula, húmeros, fractura patológica en arco costal 9 izquierda, colapso anterior del 60% en L1, sugestivo de fractura patológica por componente osteolítico asociado, Lesiones líticas en las ramas crestas ilíacas, ramas isquipúbicas y en el tercio proximal de ambos fémures. Espondilolisis bilateral en L5 con anterolistesis grado I. Regresa en 07/07/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 08/06/2009. Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 37. Plaquetas (k/mm3): 191. Creatinina (mg/dL); 0.69. Calcio (Normal 8-10.5): 8.2. IgG cuantitativa: 2022. Ferritina: 738. Cadenas livianas Kappa 142 y cadenas Lambda livianas 1.06. Relación cadenas libres Kappa / Lambda en orina de 134.
Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea.
Presenta
Mauricio Lema Medina
Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "Se hizo una revisión reciente sobre trasplante en mieloma múltiple (1). Incorporo muchos de los planteamientos expresados por el autor en el siguiente concepto:
El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).
Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.
Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.
El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.
Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.
Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.
En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.
Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.
En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).
Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).
En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.
Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).
Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.
El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.
La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.
Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.
Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.
Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.
En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado
Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
4. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986;67:1298-1301
5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."
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