Expresión de PDL1 en células tumorales y respuesta a anti PD1 en NSCLC

Contexto

Este fin de semana fuimos invitados a un evento académico auspiciado por MSD en Mérida, México. El evento se llama CTIO (Current Trends in Immuno-Oncology). En el pasado, este evento se concentraba a melanoma, pero este año hay buenas razones para expandirlo a otras indicaciones por los resultados positivos que ha dado la manipulación del eje PD1/PDL1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cánceres con inestabilidad microsatelital, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple. Simultáneamente, la autoridad regulatoria mexicana concedió registro al pembrolizumab (Keytruda) en ese país para NSCLC en segunda línea. El Keytruda requiere de la expresión de PDL1 en células tumorales de al menos 1% para poder ser usado en NSCLC (no así en ninguna OTRA indicación). Nos la pasamos casi dos días escuchando conferencias que esencialmente querían confirmarnos la importancia de la medición de este marcador para la toma de decisiones. La secuencia de ideas que querían que absorbiéramos incluyeron: 1. Que la inmunoterapia es muy costosa, y no es costo-efectiva a menos que se seleccionen cuidadosamente los pacientes que se van a beneficiar. 2. Que la expresión alta de PDL1 en células tumorales correlaciona con mayor respuesta antitumoral. 3. Finalmente, en forma mágica, si tu combinas las dos: darle sólo el anti-PD1 a quien tenga alta expresión de PDL1 va a convertir al Keytruda en costo-efectivo. Incidentalmente (o no) el Nivolumab el otro anti PD1 que compite por la misma indicación no requiere de la determinación de expresión de PDL1 para su uso (en esta indicación). 

Qué nos dijeron, más allá del mensaje que nos querían dar?

Primero, los pacientes que realmente son NEGATIVOS para la expresión de PDL1 son esenciamente DESCONOCIDOS. El doctor Ignacio Wistuba (patólogo de Harvard dedicado a pulmón) nos habló de cómo las diferentes estrategias para medirlas dan resultados conflictivos, no existe una plataforma definida confiable, sino que hay varias que compiten. Al menos una de las cuatro que compiten es mala, y todos requieren que los patólogos se casen con DAKO o VENTANA obligándolos a comprar equipos. Aunque no lo citó en su exposición, el Dr. Wistuba ha publicado el porcentaje de pacientes PDL1 negativo en NSCLC y parece estar por los lados del 40%. (Shien K, Lung Cancer, 2016). Así que el número de pacientes con NSCLC que NO serían candidatos a anti PD1 es un poco menos de la mitad.

Después, la doctora Karen Kelly, Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento (Califormia), en una espectacular presentación nos mostró que: 1. La terapia anti-PD1 en pacientes SIN expresión del PDL1 ofrece la misma tasa de respuesta que con docetaxel (algo así como un 8%), 2. Que la terapia anti PD1 es MENOS tóxica que el docetaxel (en todos los grupos de pacientes). 3 Que los (pocos) pacientes que responden a anti PD1 tienen una duración de respuesta muy prolongada (unos 18 meses).

El día previo un brasilero nos dijo que estos medicamentos NUNCA iban a ser costo-efectivos en el marco de costo-efectividad propuesto por la NICE (US $60k/QALY), USA (US $50k/QALY) o la WHO (GDP x3/QALY). En un estudio de costo-efectividad recientemente publicado (en otra parte, pero los precios de la droga que son el determinante fundamental del costo del tratamiento son comparables en todo el mundo), se estableció que el Nivolumab costaba 166k/QALY (Matter-Walstra K, JTO, 2016), utilizando un punto de corte de expresión de PDL1 del 10% (más alto que el que requiere la autoridad regulatoria mexicana).

En el momento crítico, Muhammad Jahanzeb de la Universidad de Miami que moderó la sesión nos preguntó si con la información presentada quedábamos persuadidos de la importancia del biomarcador (expresión de PDL1) para definir tratamiento con anti PD1 en segunda línea de NSCLC. Sólo 5 opinamos que no (nuestra soledad recibió un apoyo de gran calidad pues tanto el doctor Wistuba como la doctora Kelly estaban en ese grupo). Lo que no hubo fue la oportunidad de explicar nuestro punto de vista (para ser justo, sí hubo una ponencia en contra del biomarcador, pero el oncólogo junior que la impartió no fue contundente). Por eso escribo esta nota.

Opinión
Mi opinión, y es solo eso, es que si el tema es económico este tratamiento con los costos que tiene NO debe ser administrado a ningún paciente, pues no va a ser costo-efectivo en Colombia. Miren ustedes, Colombia tiene un ingreso per cápita de US $8-10k/año. Pongamos US $10 para ser generosos, con estos datos un QALY vale casi 17 veces el GDP del paciente colombiano. No importa cómo masajeen los datos, entre 17x y 3x hay una distancia tan enorme que las diferencias en el beneficio clínico entre los dos extremos no lo compensan; porque, además, sólo un 40% de los pacientes NO serían candidatos potenciales al tratamiento. Salgámonos de ese punto.

Si quitamos el problema económico (que no es quitable, admitido) quedan las consideraciones científicas y estas nos indican que los anti PD1 (ambos porque para mí son esencialmente intercambiables) son también mejores que la alternativa AÚN en pacientes sin expresión de PDL1 pues ofrece la misma tasa de respuesta,  son MENOS tóxicos, y la duración de respuesta de los pocos pacientes que responden es mucho mayor que las obtenidas con el docetaxel.

Qué deben hacer? bájenle el precio, tienen 2 millones de personas con cáncer de pulmón por año, con aproximadamente 70% de ellos con enfermedad metastásica, prácticamente todos ellos candidatos a estos tratamientos. Ya los inventaron, ya existen, hagan más ampollas y cobren menos por cada una de ellas para que todo el mundo tenga acceso. No se preocupen, van a vender billones, tranquilos. Sus inversionistas pueden estar tranquilos. 

Qué voy a hacer cuando las drogas estén disponibles en Colombia? Tratar de administrarlas para el beneficio médico de mis pacientes que es para lo que estudié.