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2016-08-21

Ponencia: Genéricos y biosimilares en la práctica clínica

El doctor Herman Esguerra, presidente de la Academia Colombiana de Medicina, me invitó como ponente al foro sobre "Genéricos y Biosimilares". En este foro participaron farmacólogos, el INVIMA, Asinfar, Afidro y el ministro de salud de Colombia. Se me pidió que diera una perspectiva del médico.

El producto final no guarda mucha relación con las notas que tomé, pero indudablemente fue la guía de la presentación, y muchos elementos alcanzaron a ser reflejada en mi ponencia de 20 minutos que puede escucharse en el player a continuación.



Aquí están las notas con las que preparé mi presentación. Es interesante, y preocupante, que después de esta presentación en la que se hace una dura crítica a la entidad regulatoria colombiana, ésta misma viera la necesidad de visitar, dos días después, a mi institución de trabajo para auditar algunos procesos de farmacovigilancia. No puedo demostrar que se trata de una forma de fascismo, pero ya alguna vez también pasó que cuando mi clínica escribió un derecho de petición que los involucraba también recibió en respuesta una visita con ánimo punitivo. Así que además de aprobar medicamentos inservibles, impedir que entren medicamentos innovadores, debo sospechar que buscan silenciar a sus críticos utilizando su autoridad. Pobre país.


Genéricos y biosimilares vs innovadores: visión del médico
Por Mauricio Lema Medina MD
Oncólogo Clínico / Hematólogo de la Clínica de Oncología Astorga y Clínica SOMA, Medellín.

Gracias doctor Esguerra por invitarme a participar en este evento tan importante. Confieso que tengo muchos conflictos de interés. Todos ellos originados en que la Industria Farmacéutica (IF) ha desarrollado productos innovadores y me ha elegido a mí como una de las personas que puede comunicarle a la comunidad oncológica nacional e internacional sobre sus beneficios. Debería inhibirme para dar esta charla en la que se supone que voy a dar una visión objetiva del tema. Ustedes serán mejores jueces de ello que yo. También confieso que una charla como esta me saca de mi zona de comfort. Mis retos usuales son describir un “estado del arte” anterior, seguido de cómo cambia éste con la adopción de las nuevas tecnologías. Estas conferencias se preparan a partir de diapositivas cuya sintaxis es entendida por todos y, si están bien estructuradas, no requieren del expositor sino como facilitador. En cambio, la conferencia en la que estoy enfrascado tiene relativamente pocos elementos de información y muchos más de análisis. Las diapositivas no cuentan la historia, tengo que hacerlo yo. Por ello tuve que escribirla, es decir pensarla, antes de plasmarla en ayudas visuales que afirmen los conceptos. Los pensamientos son más peligrosos que los datos, pues son mucho más fluidos y mucho más poderosos. Trataré aquí de compartiros unas pocas ideas sobre los medicamentos genéricos y biosimilares.

La primera idea que se me vino en mente es que no estaríamos hoy aquí si estos medicamentos fueran baratos. Efectivamente, nadie tendría ningún interés en hacer copias de medicamentos baratos, y menos copias cuya eficacia está en entredicho. Qué es barato, eso varía para diferentes sociedades. Pero si hiciéramos un experimento mental al estilo Einstein en donde el medicamento valiera 0 pesos, no tendríamos este problema. Así que lo voy a enunciar claramente: el problema que propicia la incorporación de genéricos y biosimilares es un problema que en su incepción es económico.

Y es que los medicamentos innovadores cada vez valen más. Y valen mucho por muchas razones. La más importante, y menos mencionada, es que los medicamentos innovadores tienen que ser producidos por la IF en el marco de una economía de mercado ya que los estados dejaron hace décadas de cumplir esa función. La última droga que apareció en el marco de un esfuerzo estatal fue la warfarina, y estoy seguro que ninguno de ustedes ha vivido en un mundo sin warfarina. Por la ley de los efectos indeseados, esa decisión de no apostarle más al desarrollo de medicamentos innovadores por parte de las grandes naciones fue la oportunidad que aprovechó big-farma. Qué hicieron? contrataron la gente que es capaz de innovar, invirtieron en los procesos de investigación y desarrollo, encontraron respuestas a necesidades de la comunidad médica, los pasan por los filtros regulatorios cada vez más exigentes, en ocasiones absurdos, en un proceso absurdamente costosos, y los venden para obtener un beneficio económico para sus accionistas. Hubiera sido mejor que los estados hubieran hecho eso mismo, pues los accionistas de sus habitantes. Pero no, los estados regalaron su primogenitura por un plato de lentejas como diría la Biblia. Lo que pasa es que esas misma naciones que no fueron capaces de contribuir a la ciencia médica, tampoco desean pagar por los avances. Algunos aducen que la investigación básica preliminar que se utilizó sí es financiada por los estados, a lo que yo digo que si eso es así, y los pasos para desarrollarlas son tan sencillos por qué NO son capaces de hacerlo? Y le verdad es que no son capaces. Aún si las naciones se pellizcaran y trataran de contratar la gente que es capaz de innovar, no tendrían la manera económica, y el know-how para lograrlo. Somos todos prisioneros. No debemos olvidar que gran parte de los costos de estos medicamentos surgen de los absurdos costos en los que tienen que incurrir las IFs para poder registrarlos en las naciones. Requerimientos que en sí mismos no tendrían que ser tan exigentes les son exigidos a medicamentos claramente eficaces. Les pongo un ejemplo: exigir para el registro un estudio fase 3 para un medicamento que revoluciona el tratamiento de pacientes con una variedad de cáncer de pulmón que sólo afecta al 3% de estos pacientes, cuando los estudios fase 2 mostraron beneficios con un HR de 0.2 que equivale a 80% de beneficio, es simplemente ser más papistas que el papa, y vale dinero - cientos de millones de dolares - que después tiene que ser obtenido por el valor del producto.

La segunda idea grande que se me ocurrió es que si bien es cierto la casus belli fue el alto costo de las moléculas innovadoras, el problema no es sólo económico, sino que se vuelve también un problema médico. Compañías no innovadoras tienen el aparato técnico para copiar muchos de los medicamentos. Las copias son de diversa calidad. Las hay exactamente iguales a las originales, como sucede con algunas moléculas viejas en donde la misma fábrica que manufactura el innovador está manufacturando los genéricos, donde lo único que cambia es la marca. En el otro extremo, hay medicamentos copiados que lo único que tienen en común con el innovador es el nombre - más no la estructura química. Estas compañías no innovadoras todas tienen algunas cosas en común: dispensan los medicamentos a un menor costo y se convierten en atractivas en mercados que prefieren no pagar por las innovadoras. Todo estaría bien si no lo hicieran violando las leyes de propiedad intelectual que tienen, o deberían tener, los países civilizados, por un lado. Y, por el otro, que los medicamentos fueran tan eficaces como los innovadores. Y ahí es donde el problema económico se convierte en problema médico. Pues las agencias regulatorias que exigen hasta lo imposible a los innovadores, no le exigen casi nada a los que copian. Uno entiende a las agencias regulatorias, ellas desean el bien sin tener que pagar por él. Como hay demasiada laxitud para incorporar genéricos, se cuelan muchos que son de pésima calidad, como ha sido demostrado ampliamente. Existe un cuerpo de literatura grande en Colombia de la ineficacia criminal de varios antibióticos parenterales que no cumplen los más mínimos estándares de eficacia y que son comercializados impunemente en Colombia, en detrimento de los pacientes. Aquí se convirtió en problema médico. Tomo por ejemplo de mi especialidad el imatinib, una droga que ha recibido la atención mediática porque le bajaron el precio en forma ejecutiva. El imatinib original, Glivec, funciona extraordinariamente bien en pacientes con leucemia mieloide crónica, cambiando su pronóstico de una enfermedad esencialmente mortal en 3 años, a una enfermedad crónica para la mayoría de los pacientes, definida como una enfermedad que acompañará toda la vida a un paciente, sin ser causa de su deceso. Las copias de imatinib existen desde hace algunos años y estudios en Egipto demostraron que la tasa de progresión de pacientes tratados con el genérico es inaceptablemente alto. Los análisis del medicamento genérico indican que sí tiene el principio activo, pero las otras sustancias que normalmente acompañan al original están ausentes, y estas son importantes para aspectos como su absorción. En la medida en que estos medicamentos afecten la salud del paciente se convierten en problema médico. Cómo saber cuál es bueno, y cuál no? Eso es un arte que nadie ha perfeccionado, pero mi posición es que aquellos medicamentos manufacturados por laboratorios de IF serios que tienen un segmento de su producción dedicado a medicamentos genéricos, estos son razonablemente confiables. Pero estos incluyen, sin excepción, medicamentos que ya no perdieron su patente. En cambio, los laboratorios que manufacturan medicamentos innovadores durante la vigencia de la patente me generan mucha preocupación, pues estos se ubican en lugares del mundo que no respetan los derechos de propiedad intelectual, y si no respetan eso por qué habríamos de confiar que respetan otras cosas como la vida de mis pacientes?

La tecera idea es que las dos primeras ideas se refieren a moléculas relativamente simples que se pueden copiar con técnicas de química de variable sofisticación, pero no aplican para los biosimiliares. Los medicamentos biosimilares son esos productos creados por seres vivos utilizando unos procesos sofisticados. Con frecuencia se trata de bacterias a las que se les insertan los genes que codifican para macromoléculas de alta complejidad como anticuerpos monoclonales, anticuerpos monoclonales bi-específicos, conjugados de anticuerpos y drogas, péptidos y otras sustancias proteicas que remplazan enzimas u hormonas, etc. Aquí, cualquier alteración en el proceso cambia el producto. De hecho, la única forma de obtener el mismo producto es con EXACTAMENTE el mismo proceso. Las catástrofes que ocurren cuando ello no es así ya han sido reportadas en la literatura como por ejemplo el caso de la eritropoyetina que resultó ser innovadora tan sólo porque inducía anticuerpos antieritropoyetina y los pacientes fallecieron de aplasia pura de glóbulos rojos. Algo en esta droga la hizo inmunológicamente atractiva, lo que no tenía la molécula innovadora. Es por eso que las exigencias que una nación seria debería tener para estas propuestas deberían ser exactamente las mismas que para la innovadora. En algunos países civilizados ello es así, y por eso sólo un puñado de medicamentos biosimilares han sido aprobados para su uso por la EMA o la FDA. Colombia, adoptó una estrategia distinta, permitir que los biosimilares entren con reglas del juego menos exigentes, y más peligrosos para los pacientes. Yo los resumo en que si la caja dice que el medicamento hace eso, creámosle. Pero el problema no es sólo si uno logra encontrar un biosimilar que funcione bien en forma aislada. Tomemos el ejemplo reciente de un anti Her2 biosimilar manufacturado por Mylan y que fue estudiado en pacientes con cáncer de mama metastásico en un estudio fase III serio. El estudio arrojó que el biosimilar no era inferior al original cuando se usa en ese ámbito. Puede entonces uno utilizarlo en adyuvancia donde se le administra la terapia anti Her2 a pacientes potencialmente curables. Estamos seguros que los casi 20 años de experiencia, solidez y seguridad que nos ha dado el original pueden ser suplantados por éste nuevo medicamento?. Los que sabemos de cáncer de mama metastásico, sabemos que YA no se usa el anti-Her2 sólo, sino que se usa en combinación con inhibidor de la dimerización Her2-Her3 o como parte de un anticuerpo conjugado con droga. El escenario en el que el biosimiliar demostró no-inferioridad es irrelevante. Se puede combinar el biosimilar con el otro anticuerpo que bloque la heterodimerización sin causar problemas? Eso requeriría de otro estudio fase III tan robusto como el primero. Como ven, hay más preguntas que respuestas. Voy entonces a enunciar mi cuarta idea así: los medicamentos biosimilares pueden ser adoptados siempre y cuando cumplan todos los pasos que demuestren su eficacia y seguridad; y la legislación colombiana permite que se omitan muchos de los que son críticos para mantener ése estándar poniendo en peligro a los pacientes; y ello es inaceptable.

Recapitulemos, la primera idea dice que necesitamos drogas menos buenas porque son más baratas. Como son más baratas las drogas menos buenas causan problemas médicos porque o no sirven, o hacen cosas adicionales que dañan a los pacientes. Cuando se tratan de biosimilares las dificultades aumentan pues no son copiables sensu-stricto y deberían requerir de estándares más altos de calidad antes de permitir su adopción, como se hace en el mundo civilizado.

Estamos entonces en un escenario complejo porque estamos inundados de genéricos de dudosa calidad, y estamos ad-portas de ser inundados de biosimilares que sabemos NO pueden garantizarnos nada. La alternativa es pagar por los innovadores a unos precios que nos han dicho son impagables. Eso es lo que yo llamo un tragedia. No importa lo que elijamos nos va mal. Podría concluir aquí con mi visión como médico, enunciando el problema como lo veo, pues las soluciones no son médicas. Desde el punto de vista médico el problema se soluciona administrando los medicamentos correctos. El precio no es un problema médico. Además de permitir el ingreso de medicamentos sub-óptimos, el estado ha implementado la práctica de rechazar en forma sistemática medicamentos innovadores apelando a cualquier artilugio. Ello ha significado la pérdida de muchas vidas que se hubieran podido beneficiar de estos medicamentos. Esos muertos también eran colombianos ya silenciados que contribuyeron con su vida a que el estado gastara menos. Un heroísmo inane, a mi juicio. La otra estrategia es la aplicación de las licencias compulsivas en las que un estado decide que le gusta la propiedad de alguno y se la quita. Puede que lo pueda hacer, pero eso es exactamente el tipo de cosas que mata la confianza inversionista porque el imperio de la ley y el debido proceso quedan supeditados a la interpretación arbitraria de un funcionario, y ello puede tener repercusiones en el futuro en este tema en particular. Sé de al menos dos compañías que pensaban traer medicamentos innovadores a Colombia que ya no lo van a hacer por el glivec-affaire. Más colombianos que fallecen. Un intento de solución es que se haga un pacto social explícito en donde las tecnologías de alto costo queden excluidas y que TODOS los colombianos sepan que si su enfermedad vale mucho se les dejará morir. Lo que no es solución es que se les vendió a los colombianos que tenían derecho a la salud, y este se les niega por la puerta trasera impidiendo que las tecnologías salvadoras entren al país.

En conclusión: 1. Los medicamentos genéricos y biosimilares pueden ser alternativas de tratamiento cuando se demuestra tienen eficacia y seguridad comparables con los innovadores. 2. Las entidades regulatoras deben ser al menos tan exigentes con estos medicamentos no-innovadores a como lo son con los innovadores, y no al revés como se viene practicando. 3. Las soluciones inmediatistas del problema económico que se suscita del avance de la medicina implican que algunos pacientes no van a tener acceso a medicamentos de buena calidad o innovadores, y ambas situaciones deberían ser inaceptables para un país que se jacta de cuidar a sus ciudadanos, y son inaceptables como médico.

Muchas gracias por su atención.

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