Revisiones, conceptos, análisis de casos, staffs médicos y otros documentos relacionados con hematología benigna, hematología maligna y oncología clínica.


Intercontinental Bone Health Expert Forum - Dubai, UAE, 16-17 October 2015: Day 2

Management of Bone Pain
Carla Ida Ripamonti

Pain is the very common, found in 75% of patients with common tumors. Its therapy requires a multidisciplinary approach. Pain relieving strategies also include its prevention.

An ideal pain-relieving strategy should have some caracteristics,..
Pain at rest is an early symptom of bone-metastasis.
Assessment of pain can be done through several instruments such as VAS or NRS.

Pain management - main guidelines
Mild pain (NRS: 1-3)

Mild-Moderate (NRS: 4-6)
Add weak opioids

Moderate-Severe (NRS: 7-10)
Strong opioids +/- NSAIDs/Paracetamol.

In bone BMA (Pam / Zol or Deno) should be added once bone-metastases established.

Breakthrough pain control may require IV, buccal/sublingua or intranasal fentanyl.

Denosumab vs Zol in pain control (Cleeland CS, Clin Cancer Res, 2006): Time to pain improvement is similar. Time to reach NRS4+ Pain was superior with denosumab.

All patients with bone pain should be evaluated by radiation therapy. But only 60.-70% obtain some pain relief, only 30% obtain complete pain control. Single radiation equally effective compared to conventional radiation therapy (Chow Clin Oncol 2012)

Radioisotopes, cementoplasty, precutaneous radiofrequency ablation are suitable to some patients, with limited data in clinical trials.

Adverse Reactions of Bisphophonates
Fred Saad

Oral and IV agents, can remain in the body for decades.
A single 5 mg Zol suppresses bone markers for 2 years. Zol 5 mg can be given every year for the treatment of osteoporosis.

Adverse effects: increased bone pain, digestive symptoms, flu-like, hypoCa, skin rahs, osteonecrosis, atypical fractures, kidney dysfunction.

Short-term adverse events
1. Erosive esophagitis with oral bisphosphonates. Up to 30% discontinuation rates due to these symptoms. Follow usual intake recommendations (on an empty stomach, non-recumbent, with water).
2. Fever, myalgias, arthralgias within 24-72 h after infusion (idyosyncratic gamma/delta T-Cell activation). Occurs in 1/3 in the first infusion, 1/15 in the second and 1/35 in further infusions.
3. Severe musculoskeletal pain
4. Esophageal cancer with oral bisphopnates: avoid oral biphosphonates to patients with esophageal disease.
5. Ocular inflamation (uveitis, conjunctivitis, episcleritis and scleritis). Very rare, and can be caused by oral or IV bisphophonates. Can occur at any time.
6. Renal dysfunction (focal segmental glomerular sclerosis with nephrotic syndrome and renal insufficiency. Other: transient ATN, etc).
6.1. Dosing according to renal function as follows:
ClCr 60+: 4 mg, 50.60: 3.5 mg, 40-49: 3.3 mg, 30-39: 3 mg, Avoid Zol if CrCl less than 30 ml/min.
The duration of bisphosphonate infusion should be no less than 15 min. Avoid dhydration, other nephrotoxic agents.

Zol appears to be as effective as Denosumab (the 18% superiority in efficacy with Denosumab in clinical trials is probably due to a 18% underdosing of Zol).

Long-term effects

1. Atrial fibrillation (FDA did not recommend withdrawal of bisphophonates in AFib due to lack of convincing data).
2. Atypical fractures, including sutrochanteric femoral fractures (after prolonged bisphophonates).
3. ONJ: future presentation during this meeting.

Dr. Saad treats patients continuously until progression or limiting toxicity.
Dr. Moos (see next lecture) does not use cisplatin and Zol on the same day.

Adverse event profile of Denosumab
Roger von Moos

Combined analysis of 3 trials. Adverse effects mainly related to OTHER anti-neoplastic therapies.
(Lipton A, Eur J Cancer, 2012).

1. Skin infections with Denosumab similar to Zol (less than 1%).
2. ONJ: the risk increases with denosumab exposure: 1-yr: 1%, 2-yr: 3%, 3-yr: 4.2%, 5.9%, Long-term denosuma: 8.2%
3. Hypocalcemia: 30% if untreated with Ca/Vit D. Decreases to 5% with Ca/Vit D supplementation, The risk of denosumab-induced hypocalcemia greater during the first 6 months on therapy.
4. Renal impairment prevalent in cancer patients (CrCl less than 90 ml/min: 50-65%): Denosumab does not increase the risk of renal impairment compared to Zol. Denosumab is cleared in the reticuloendothelial system. No kidney excretion of Denosumab. No need for dose adjustment for renal failure with Denosumab (in the clinical trials, dose was decreased in 18% patients in the Zol arm).
5. Acute phase reactions with Denosumab in 10% (About 35% with Zol).

Strategies to manage and prevent osteonecrosis of the jaw (ONJ)
Carla Ripamonti.

Exposure of the jaw bone for 6 weeks without other cause.
Risk factors: the usual suspects (poor hygiene, poor dental health, medical comorbidities, use of BMA).

ONJ occurs in 1-9% with bisphonates (Pooled analysis: 2.4% with bisphophonates).
ONJ can occur with other agents.
Mechanism: inflamation/infection associated with osteocyte death may be the underlying pathophysiology.
In RCTs the risk of ONJ is similar in both Zol and Deno in dental screened patients prior to initiation of de BMA.

Avoid elective jaw procedures
Preventid dentistry prior to treatment.
Good examination of the dental PRIOR to the initiation of BMA (Ripamonti C, Ann Oncol, 2009): Decreases 77% the risk of ONJ.
Promotion of adequate hygiene.
Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures is required in patients treated with BMJ (1 week before, and 1 week after the procedure. BMA may be re-started once healed).
Treatment: Conservative use of antibiotics, and careful removal of the sequestrum.
Ozone Oil Supsension may be effective (Ripamoni C, Oral Oncol, 2011). O3Gas was effective in about 75% ITT analysis (Ripamonti, J Bone Oncology, 2012).
BP discontinuation: no evidence that cessation of BP will impact on the natural history of ONJ. Re-initiation of the BMA may be acceptable in some cases (clinical/risk analysis). No change of the BMA is needed. Previous Head/Neck RT is not a contraindication for BMA therapy. Hyperbaric oxygen does not appear to be effective.


Intercontinental Bone Health Expert Forum - Dubai, UAE, 16-17 October 2015

Local Perspectives on Bone Health
Hassan Jaafar

1/3 women and 1/50 males develop osteoporotic fractures.
Many risk factors. Most important: Age (90% of hip fractures occur in people agede 50 and older).
Some information on osteoporosis in the Middle East.
Epidemic of Vitamin D deficiency in the Middle East, high expected osteoporosis as the population ages.
Some data on bone health in cancer
ADT causes 4.6%/year bone-loss (compared to 0.5%/year in Male).
The risk of SRE in Breast, CRPC and NSCLC is 66%, 50%, 50%, respectively (Coleman RE, Oncologist, 2004).

Living Bone
Ego Seeman

Starts by doubting the link of Vitamin D deficiency and Bone-Health abnormalities.

Heterogeneity of the skeleton is established during growth and develpment. Only around mid-life bone remodeling becomes predominant (associated with bone decay).
Bone is type-I collagen. Hidroxiapathite increases the stiffness but decreases toughness. Too much mineral increases britleness.
The extent of type-I collagen mineralization (antler vs ear ossicles).
The crystals of mineral are important in bone health but are also instrumental in its undoing.
A very detailed explanation of bone physiology that eluded me.
Brain densitometry kills brain cells
After 50, bone formation decreases and a greater decrease in bone remodeling.
Osteoporotic fractures are mostly cortical, and non-vertebral.
70% of fractures occur in non-osteoporotic patients.
The Big 3 causes of bone loss.

Some pictures

Better measure bone-remodeling markers instead of bone-densitometry.
Use CTX (C-telopeptide .cross-linked).

Skeletal Metastasis
LC Hofbauer

Breast and Prostate cancer are very frequent and have propensity for metastatic disease in the bone.
The skeletol provides a suitable microenvironmet for tmor cell survival and expansion.
Paget: Tumors provide the seed and bone the Soil (Greg Mundy).

Tumor cells activate osteoclasts. Bone resorption release tumor growth factors (Roodman, NEJM, 2004).
Anti-osteoclasts: Bisphosphonates.
Anti RANK: Denosumab

Anti-resorptive agent Denosumab is superior to (also anti-resorptive) bisphosphonates in SRE (Stopeck, JCO, 2010)

Osteolyuc; RANKL - Osteoclast - PTHrP/IL-6/TGF Beta.
Inhibition of Osteoblast (DKK1, WNT, Beta Catenin).

Osteoblastic: Increase in WNT (increase in osteoblast) and WIF / sFRP1 (increase in osteoclast) (Hofbauer, Lancet Diabetes Endocrinol, 2015).

Importance of RANKL:
If you block RANKL bone-metastasis is prevented (in preclinical models).
In humans: RANK expression is an adverse prognostic factor (Santini PlosOne, 2011).
Osteoclast differentiation factor RANK in the progesterone related breast cancer in preclinical models (Schramek D, Nature, 2010).

Targeting Wnt inhibiotors: Wnt activates osteoblasts (through B-catenin). There are 2 brakes: Dkk1 and Sclerostin.
Anti-Sclerostin antibodies improves bone mass (Hamann, J Bone Miner Res, 2013).
Anti-Dkk-1 antibodies reduce osteolytic lesions in multiple myeloma (Heath, J Bone Minr Res, 2009).
Anti-Dkk-1 may also be effective in breast-cancer metastasis.

Bone turnover markers are 3-10 times higher in metastasis compared to osteoporosis.

Assessment of bone health
Fred Saad

Prostate cancer death rate is higher in the middle-east than in north america.
At least 30% of men with prostate cancer will receive ADTs.
Prostate cancer mortality is higher with long life-expectancy and black race.
More than 90% of patients dying of prostate cancer have bone metastasis.

Risk factors for bone loss in men (the usual suspects).
ADT increases fracture rates. 4-year fractures is 19% and 9% with or without ADT in prostate cancer. After 10 years on ADT the risk of fracture is 50%.
For each bone fracture there is a decrease in life-expectancy.
Non-metastatic prostate cancer on ADT without osteoporosis and vertebral fractures doubled 3-yr mortality compared to those without vertebral fractures.

Assessment FRAX calculation tools (FRAX Calculation tool).

Who should be treated?

Denosumab (Smith MR, NEJM, 2009): 65% reduction in the risk of new fractures.

M0 metastasis
PSA doubling times less than 10 months are correlated with  clinically significant bone metastasis formation (Smith MR, JCO, 2005).
Patients at high risk should be studied with MRI because bone-scans are unreliable.
MRI is cost-effective compared to bone scans / CT scans (Lecouvet FE, Eur Urol, 2012).

Bone metastasis increase health resource utilization (Hoefeler H).

Predicting OS in CRPC (Halabi S, JCO, 2014)
Alkaline phosphatase (NTX) exhibits better correlation to OS compared to PSA in CRPC

Denosumab: Targeting RANKL in Cancer Patients
Hamdy Azim

The most peculiar feature of bone physiology is bone remodeling: interplay of osteoblasts and osteoclasts.

Osteoclasts uses MMP, H+, proteolytic enzimes (MMP, cathepsins): Bone resorption products: Ca, cytokines (TGFB, IFG), degradation of type I collagen. The cytokines are major players in bone metastasis. Osteoclast activity is the result of interplay of RANK (in onsteoclast), RANKL, and osteoprotegerin (blocks RANKL). The RANK system is the common pathway. The balance between RANKL and Osteoprotegerin establishes whether there is net bone loss. Estrogen loss during menopause boosts RANKL+ T-cells in the bone. Sex hormone deprivation casuses significant bone loss through RANKL over-expression. (Kanis JA, JCO, 2011).
Adjuvant bisphosphonates increase BMD, but there is no evidence of decreased fractured risk. Adjuvant Denosumab does dcrease risk of fractures (Gnant M, Lancet, 2015).

Vicious cycle: Cancer cells increase osteolytic factors PTHrP, RANKL, IL-11:: induces RANKL in osteoblasts:: activates Osteoclasts::Cytokines that cause tumor cell growth (vicious cycle) (Roodman GD, NEJM, 2004). Denosumab interferes with RANKL. Bisphosphonates cause apoptosis of osteoclastic cells.

Some tumor cells can hide in the bone during anti-cancer systemic therapy.

Adjuvant bisphosphonate is only helpful in postmenopausal patients, with 2.3% increase in OS
(Coleman, SABCS, 2013).

About 30% of breast cancer cells express RANK.
RANK+ BC cells decrease OS (Santini D,  PloS One, 2011)
Denosumab may be of use BEYOND bone metastasis in these cancer patients (ie, Giant Cell Tumor of the Bone).

Clinical features of metastatic bone disease
A. Brufsky

Metastatic bone disease is prevalent in patients with long survival (BC, prostate ca). It causes high tumor burden. Differences between the frequency of SRE and tumor type (more SRE in BC vs prostate patients). Pathologic fractures lead to decreased survival.
Single-dose RT is as effective a short-course RT for pain control.

NTX levels correlate with SRE and OS (Coleman RE, JCO, 2005).

All you need to know on bisphosphonates
A. Brufsky

Bisphosphonates were developed as pipe-cleaner and dishwasher detergents.
Different generations and relative potency.
Nitrogenous-containing bisphophonates inhibit FPP synthase (Geranyl PP + IPP :: Farnesyl diphosphate). Cause apoptosis on osteoclast.

Pamidronate dicreased SRE in BC. Zol vs Pamidronate: modest, but significant, superiority of Zol. Zol / Pam and Iba decrease SRE in BC. Zol also works in BC, Prostate, Solid Tumors, NSCLC.

Why we use Zol every 3-4 week (based in a trial of 12 patients). Indirect evidence appears to support the every 3-4 weeks/dose. But there is a RCT that show that Zol q12w are as effective a qMo.

How do we know is working;
NTX greater than 100: Doubles SRE and multiplies by 5 the mortality.
If you achieve NTX less than 100 you increase OS in Zol trials.
Normalization of NTX with Zol occurs in close to 80% (at 3 mo) (Lipton A, ESMO, 2006)
Persistentlty elevated NTX was associated with worse OS.
Basis of the BISMARK trial (closed due to low accrual). Other studies have shown that q3m Zol is equally effective to qMo in BC.
Toxicity: the usual (fever, myalgias, transient renal dysfunctio, and ONJ).
Perform dental procedures BEFORE initiating bone-modifying agents.
Prevention of ONJ has been very effective in decreasing its incidence.
Dr. Brufsky uses Zol for more than 2-years, ONJ in 4% (Brufsky A, Breast J, 2013)

Hypocalcemia with bone-targeted therapies
D. Santini

"Normal" serum calcium varies with age (decreases).
Always assess Calcium with Albumin.
The topic is hypocalcemia-induced drugs (bisphosphonates, denosumab, cisplatin).
Symptoms: neuromuscular excitability, arrhythmias, ectopic calcifications of basal ganglia.
Why there is higher risk of hypocalcemia with Denosumab compared to Zol? Denosumab is mor potent than Zol, causing a "hungry-bone" syndrome.
Why Vitamin-D supplementation is important in Bone-targeted therapy: Vitamin D suppresses PTH and bone-related events...

Denosumab casuses significant hypocalcemia in Prostate Cancer and NSCLC (about 20%).
Vitamin D supplementation decreases the incidence of hypocalcemia.

How to prevent hypocalcemia?
The European Clinical Guidelines: Ca 1000 mg / Vitamin D 1000-2000 U/d.

How to treat hypocalcemia?
See image.
Also correct magnesium (if applicable).
Increase Calcium and Vitamin D dose.

In very high tumor burden prostate cancer patients Denosumab should be given 1 week post initiation of systemic therapy, to decrease the risk of  "hungry-bone" syndrome.


Curso de inmuno-oncología del CNIO

Inmuno-Oncología 1: ¿Cómo evaden las células tumorales la respuesta inmune?
(Notas tomadas de la clase de Manuel Fresno)

Ya desde 1909 Ehrlich postuló que una de las funciones del sistema inmune era la destrucción de cánceres que se formaban (de-novo). A esta función se le acuñó el nombre de IMMUNE-SURVEILLANCE. Para que estos tumores se desarrollen, se necesita que el sistema inmune falle, y les permita crecer. Como apoyo a esta hipótesis los investigadores encontraron que algunos tumores exhibían infiltrados inmunológicos, hiperplasia de ganglios regionales, y el incremento de algunas neoplasias en pacientes con inmunosupresión. Ya en modelos preclínicos muy elegantes se logró establecer que los linfocitos CD8 son los encargados de eliminar los tumores.

Los linfocitos antitumorales, como todos los otros, montan respuesta inmune contra unos antígenos. ¿Cuáles son los antígenos tumorales que van a desencadenar la respuesta inmune? Los antígenos tumorales son una bolsa heterogénea de elementos que incluyen productos de genes mutados por el tumor, genes disregulados con expresión aberrante (incluyendo la extraña variante de spbre-.expresión de proteínas que causa exceso de epítopos), y productos asociados a virus oncogénicos. Los antígenos tumorales se clasifican en 3 grupos: TAA (o antígenos asociados a tumores), TSA (o antígenos específicos de tumores) y TSA-Clonales (o antígenos específicos de un tumor en UN individuo). Algunos de esos antígenos tumorales son sustancias normales durante el desarrollo embriológico que son expresados por las células tumorales, y que el sistema inmunológico no reconoce como propios (ie, MAGE).

El mecanismo de tumorogénesis puede tener implicaciones terapéuticas. Por ejemplo, si el tumor se originó por un virus oncológico, dando origen a varios tipos de tumores, la respuesta inmunológica contra uno de ellos puede tener eficacia contra todos los demás. Ello significa que los antígenos asociados a tumores reconocidos por los CD8 son comunes a varias estirpes tumorales. Por otro lado, si el tumor es causado por carcinógeno químico que da origen a varios tipos distintos de tumores, la respuesta inmune antitumoral va a circunscribirse a uno de los tipos de tumores, implicando diferentes antígenos tumorales para cada una de las neoplasias inducidas.

¿Cuáles son los mecanismos del immune-surveillance?
Como ya lo dijimos, los linfocitos CD8-citotóxicos son críticos para este mecanismo; sin embargo, no están solos en esta función pues los linfocitos NK, los macrófagos y células dendríticas son también importantes. La importancia del sistema inmunológico humoral es menor ya que la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) no es tan crítica para el control in-vivo (aunque ha sido utilizada con éxito en algunas plataformas de tratamiento clínico como Rituximab anti-CD20 y trastuzumab anti-HER2).

La vía canónica de activación de los linfocitos T se describe a continuación, en secuncia.
1.       Primero los antígenos tumorales son captados y procesados por células presentadoras de antígenos (APC) como las células dendríticas (y otras células casi todas ellas de estirpe macrofágo). Los antígenos seleccionados por estas células son presentados en la membrana celular asociados a sus respectivos complejos mayores de histocompatiblidad (MHC) clase I y clase II.

2.       Los MHC clase II con el antígeno tumoral presentado es reconocido por el receptor de células T (TCR) de los linfocitos T4 (ayudadores), que se activan con la ayuda de moléculas co-estimuladoras (ie, CD28-B7). Estos linfocitos ayudadores liberan citokinas que van a estimular más  a las APC, así como a los linfocitos T8.

3.       Los MHC clase I con su antígeno tumoral presentado es reconocido por el TCR de los linfocitos T8 (citotóxicos). Como todos los linfocitos T, la unión MHC-TCR de los T8 es necesaria pero NO suficiente para activarlos. Para obtener la activación se necesita la interacción de las moléculas co-estimuladoras como CD28-B7. Hasta aquí todo ha sucedido en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo, etc).

4.    Una vez activados los linfocitos T8 salen a la circulación. Cando se encuentran el tumor que expresa el antígeno específico dirigen su acción antitumoral siempre y cuando se establezcan además interacciones intercelulares por intermedio de los sistemas LFA-1/ICAM (Se requiere de interacción MHC clase I – TCR, así como co-estimulación).

5.       La citotoxicidad es mediada por la liberación de gránulos que contienen PERFORINA una proteína que es capaz de crear LETHAL HOLES en las células tumorales. Además de la perforina, los linfocitos T8 citotóxicos liberan GRANZYMA, FAS-L y citokinas. La perforina causa daños osmóticos y de potencial de membrana que hacen que las células no sean viables. La Granzyma y el Fas-L inducen apoptosis por mecanismos complementarios. El resultado final es la destrucción de la célula tumoral.

Si bien es cierto que los linfocitos T8 son los efectores antitumorales más importantes, las células NK también pueden ejercer funciones antitumorales pues tienen la misma maquinaria destructiva de los linfocitos T8 que es activada en forma menos específica, pues selecciona para la destrucción aquellas células que estén ESTRESADAS (reconocen ROS, infecciones virales, etc). Todos estos detonantes de activación de NK se denominan Killer-Activator Receptors.

Los macrófagos también tienen una función en la destrucción de células tumorales pues también fagocitas células estresadas, inducen factores como el TNF, así como ADCC.

Si estos mecanismos funcionaran siempre, no habría cáncer. ¿Cómo evaden las células tumorales la respuesta inmune?

Lo pueden hacer de todas las formas que usted puede imaginar: Limitando los antígenos asociados a tumores, no expresando MHC-I, ausencia de moléculas co-estimuladoras, secretar los antígenos tumorales a la circulación para que los linfocitos T estén ocupados donde no están las células tumorales. Las células tumorales, además, desarrollan mecanismos activos de inmunosupresión como la liberación de FAS-L, secreción de proteínas inmunosupresoras (PGE2 o TGFBeta), inducción de T-regs así como las células mieloides supresoras. La presión evolutiva de las células tumorales hace que se genere una INMUNOEDICIÓN en donde las células que sobreviven son aquellas que tienen un comportamiento más agresivo y son menos inmunogénicas.

Un mecanismo particularmente importante de obliteración de la respuesta inmune antitumoral consiste en la activación del sistema PD1-PD-L1, que se explicará con más detalle en la siguiente clase. Basta con decir que la interacción de los linfocitos T8 con la célula tumoral hace que el linfocito T activado secrete interferón. El interferón a su vez estimula la expresión de PD-L1 en la célula tumoral. De esta forma el PD1 expresado en la membrana celular del linfocito T8 interactúa con el PD-L1 inducido abrogando la actividad antitumoral del linfocito T8.

Inmuno-oncología 2: Melanoma
(Resumen de la clase de Antoni Ribas)

Desde hace varias décadas se sabe que algunos tumores responden a terapias inmunológicas. Específicamente, los melanomas, cánceres renales han sido considerados candidatos a tratamientos con Interleucina-2 o con interferón, con resultados modestos, pero con algunas curaciones en enfermedad avanzada.

Otras estrategias para activar el sistema inmune como vacunas antitumorales han decepcionado, pese a que hay más de 900 ensayos clínicos que las han investigado.

Otra estrategia terapéutica potencial es la manipulación de los reguladores de linfocitos como el OX40, CD137, etc. Sin embargo, todavía no hay resultados palpables de esta estrategia.
La explotación clínica de los reguladores inmunológicos negativos como el sistema CTLA4 y PD1-PD-L1 han demostrado eficacia en varios tipos de neoplasias (melanoma, carcinoma renal, carcinoma de pulmón, entre otros). De hecho, están revolucionando la forma como ejercemos la oncología.  Todas las estrategias mencionadas hasta aquí corresponden a inmunoterapia ACTIVA.

La inmunoterapia ADOPTIVA consiste en la CONSTRUCCIÓN de linfocitos antitumorales por medio de ingeniosos mecanismos como la expansión ex-vivo de linfocitos infiltrantes de tumores (TiL) o la incorporación por bioingeniería de TCR anti-tumorales en linfocitos del paciente o la formación de CAR (receptores de células T quiméricas que incluyen la fase variable que responde al antígeno tumoral).

El Dr. Ribas vuelve a explicar los mecanismos de activación de la célula T8, enfatizando la importancia del reconocimiento del MHC-I con antígeno y el TCR (señal 1), así como la interacción del CD28 linfocitario con la molécula co-estimuladora B7 en la APC (también conocida como CD80/86)(Señal 2). Estas interacciones críticas van a dar origen a un linfocito T activado (licenciado). Esta fase es regulada por el CTLA4 linfocitario que desplaza el CD28 por su afinidad por el B7 de las APC, silenciando la activación del linfocito T8. Diríamos que el sistema CTLA4-B7 bloquea la señal 2 de activación de los linfocitos T8.

El Ipilimumab es un anticuerpo contra el CTLA4 que causa respuesta en aproximadamente 10% de los pacientes con melanoma avanzado. Las respuestas, sin embargo, tienden a ser duraderas. Se considera que el Ipilimumab desbloquea la señal 2, permitiendo a los linfocitos T8 realizar su trabajo antitumoral. Sólo responden 10% porque, se postula, que sólo 10% de los pacientes tienen linfocitos T que reconocen antígenos tumorales lo suficientemente relevantes para controlar la enfermedad.
En estudios preclínicos se logró establecer que la actividad proliferativa linfoide se aumenta en forma extraordinaria con los anti-CTLA4. De hecho, mediante experimentos elegantes se logró establecer que los clones previamente expandidos NO son los que se expanden cuando se utilizan anti-CTLA4. Los que se expanden son los clones NO previamente expandidos. Esto significa que se expande la DIVERSIDAD de linfocitos antitumorales.

Como mencionábamos, el 10% de los pacientes con melanoma maligno responden a tratamiento anti CTLA4. También sabemos que aproximadamente 50% de estos pacientes tiene infiltración linfocitaria en el tumor. ¿Qué pasa con los otros?

Aquí llega el momento de sistema PD1-PD-L1. Como vimos en la clase pasada la interacción de los linfocitos T8 con las células tumorales por intermedio del TCR/antígeno con el MHC clase I (así como la señal 2, siempre necesaria) induce activación de los linfocitos T8. Estos liberan interferón que causan la expresión de PD-L1 en las células tumorales. La actividad citotóxica de los linfocitos T es abrogada cuando su PD1 se une al PD-L1. Así que la expresión de PD-L1 es reactiva, y de alguna manera podría predecir actividad clínica con la modulación de esta vía.

En la clínica, los inhibidores de PD1 como el Nivolumab y el Pembrolizumab han demostrado actividad contra el Melanoma, Carcinoma de células renales y carcinoma broncogénico (y la lista va aumentando, ver ECC2015 en Viena). Los estudios con anti PD1 en melanoma tuvieron 2/3 de respuesta, con 1/3 de los pacientes obteniendo respuestas parciales por criterio RECIST. Los pacientes que respondían, la respuesta es duradera en 88% (seguimiento de 6 a 18 meses). Incidentalmente, la toxicidad es mínima – sólo un 12% tienen toxicidad grado ¾ (astenia, prurito y exantema), y aproximadamente 1% tienen toxicidades autoinmunes más serias.

Una observación interesante, es que los pacientes con melanoma que responden a terapia anti PD1 frecuentemente exhiben despigmentación de la piel (similar al vitíligo), control de tumores basocelulares y queratosis actínica. Todo esto indica que los linfocitos T8 des-reprimidos tienen clara actividad contra las células cutáneas.

El grupo del Dr. Ribas analizó qué pasa con los linfocitos en los tumores de pacientes que respondían a anti PD1. Se encontraron que el infiltrado de linfocitos EN el tumor era mayor (con tinciones de S100 para melanoma y CD8 para linfocitos). Algunos pacientes no tenían linfocitos infiltrando los tumores al inicio del tratamiento, pero con el tratamiento fueron aumentándolos (configurando lo que llamamos pseudoprogresión, pues esta acumulación celular puede ser interpretada con aumento de masa tumoral por las imágenes convencionales).

El mecanismo de acción último del PD1 activado es la activación de la ser/tre proteasa SHIP que inhibe la cascada de señalización del TCR. Debloqueando la actividad de la TCR se produce expansión clonal con incremento de los CD8 (y del Ki67) como se ha observado en modelos preclínicois.

¿Cómo sabemos que el interferón es el que induce el PD-L1 en las células tumorales?
Se analizó la expresión de STAT1 fosforilada (parte de la STP del interferón) en las células tumorales. Se encontró que la fosfo-STAT1 se aumentaba cuando había respuesta al tratamiento anti PD1. También se estableció que la secreción Granzima ocurría DESPUÉS de, y no antes de, la administración del anti-PD1.

Se concluye que la activación PD1-PD-L1 es reactiva a la presencia de linfocitos T8 selectivos contra el tumor, y que debe haber CO-LOCALIZACIÓN espacial de linfocitos/tumor.

Según este modelo, se predice respuesta a anti-PD1 en pacientes cuyos tumores tengan alta infiltración CD8+ en el margen tumoral. En una colaboración transatlántica, el grupo del Dr. Ribas en UCLA buscó predecir en forma ciega la probabilidad de respuesta de un grupo de pacientes del I. Gustav Roussy de Paris basado en las características patológicas del tumor ANTES de la iniciación del tratamiento anti-PD1. Se analizó la presencia de linfocitos CD8+ en el margen de la biopsia. Sólo se equivocó en forma importante en 1/16 pacientes.

Nos persuade el Dr. Ribas que si un melanoma tiene gran cantidad de linfocitos T8 infiltrando la periferia del tumor, sólo necesitamos desbloquear su activación con el anti-PD1 para obtener una buena respuesta.

¿Qué hacer con aquellos pacientes que NO tienen linfocitos en el tumor?
Aquí entra la terapia celular inmune adoptiva. Se puede resumir en: si no lo tiene, constrúyalos. Una forma puede ser la expansión de TiLs (aunque, se me ocurre a mí, si tienen TiLs lo único que se necesita es bloquear el PD1 para que esos linfocitos ejerzan su actividad antitumoral…).
Otra forma es expandir un linfocito T8 que haya sido exitoso en el control del melanoma de algún paciente (ie, que responda eficaz al antígeno melanocítico como el MART-1), transfectar su TCR específico a los linfocitos T del paciente que necesita tratamiento (utilizando como vector un retrovirus). Posteriormente expandir el clon del paciente con su receptor quimérico, y re-infundirlo después de darle quimioterapia que le dé “espacio” a los linfocitos para que crezcan.
En la fase inmunológica de la conferencia, el Dr. Ribas esencialmente nos invita a usar anti PD1 en pacientes con linfocitos T8 listos pero inactivos, o a generar linfocitos T8 listos cuando estos no existen.

¿Cómo se integra la terapia molecular dirigida con la inmunoterapia en melanoma?
Sabemos que aproximadamente la mitad de los ricos con melanoma tienen mutación del BRAF que los hacen susceptibles a terapia anti-BRAF. Sabemos que la inactivación del BRAF puede causar activación paradójica del CRAF en los linfocitos, y que ello posiblemente explica la alta hepatotoxicidad observada cuando se combinó terapia anti-BRAF con Ipilimumab. Con la inhibición adicional del MEK, se considera que esta activación paradójica del CRAF no generará tanto problema permitiendo la incorporación exitosa de las 2 estrategias terapéuticas (dirigida / inmunoterapia) en forma simultánea.

Inmuno-Oncología 3: Cáncer del pulmón – visión del patólogo
(Resumen del profesor Wistuba).

La clase versó sobre aspectos generales de cáncer del pulmón que no me aportó demasiados conocimientos nuevos sobre los aspectos inmunológicos. Creo que parte del problema estribó en que el curso fue diseñado antes del 2015, y todo ha cambiado sustancialmente entre el momento en que se impartió la clase y el día de hoy. Lo que fue más interesante para mí fue el algoritmo de manejo de las pequeñas muestras que son tan comunes en ese 80% de pacientes que presentan con cáncer de pulmón metastásico donde el espécimen tumoral disponible es pequeño. Lo que recomienda el Dr. Wistuba es utilizar un corte para histología convencional, y tratar de dirimir si es un SCLC, Adeno-NSCLC o un SCC-NSCLC. Si en el corte no es claro, se recomienda practicar IHC con TTF1, P63 y p40  para diferenciar adeno (TTF1) de SCC. Todo lo anterior por las implicaciones obvias para nosotros del tratamiento de uno y otro. Para los adeno-NSCLC se debe realizar procesamiento en PARALELO para las mutaciones más importantes como EGFR, ALK/EML4 y ROS1. El EGFR se realiza por métodos moleculares, y el ALK se puede realizar por FISH o IHC. También con implicaciones obvias para terapia dirigida en pacientes con mutación del EGFR, ROS1, translocación ALK/EML4. Ahora con el advenimiento de NGS se pueden interrogar muchos genes en forma simultánea (no disponible para nosotros en Colombia). Una cosa interesante que mencionó el Dr. Wistuba es que la heterogeneidad intratumoral que se informó en publicaciones importantes NO es por formación de nuevos clones que aparecen durante el tratamiento. Se trata más bien del crecimiento selectivo de clones que eran identificables desde el INICIO de la enfermedad, pero que constituían una minoría de la población tumoral. Esto sólo se pudo establecer al incrementar la PROFUNDIDAD de la interrogación génica (si una misma base es interrogada 800 veces, es más fácil encontrar todos los subclones que conforman el tumor).

Dos perlas interesantes que nos mencionó el Dr. Wistuba, ya sobre los aspectos inmunológicos es que la expresión de PD-L1 no sólo se circunscribe a la célula tumoral, sino también a las células estromales (dendríticas), así como los linfocitos T. Que cuando no hay expresión de PD-L1 tiende a haber menor respuesta antitumoral con la terapia anti PD1. Sin embargo, no está claramente establecida la expresión de PD-L1 como un marcador confiable de respuesta.

Los tumores que tienen mutación del p53 tienden a tener mayor respuesta inflamatoria. Será que la mutación de p53 se convertirá en biomarcador para respuesta antitumoral de agentes inmunológicos?
Finalmente, se enfatiza la importancia de realizar biopsia en cada momento de la enfermedad.

Terminó el curso de inmonología oncológica del CNIO

En mi opinión, una excelente oportunidad para aprender sobre este tema. Los tres docentes son muy claros y conocedores profundos de sus temas.

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