Ponencia de la conferencia impartida en 26/10/2013 en Puerto Plata, República Dominicana, en el marco de la Segunda Jornada de Actualización en Oncología de la Sociedad Dominicana de Hematología y Oncología - Filial Norte. Mi conferencia fue auspiciada por ROCHE manufacturador de Bevacizumab. Pero la compañía no determinó ni una sola de mis diapositivas, ni me indicó qué decir en la ponencia. La responsabilidad de su contenido es totalmente mía.
Diapositivas (.pptx, .zip)
Buenos días. Gracias a los organizadores de este evento por
invitarme. Durante los siguientes 30 minutos quiero compartirles mi perspectiva
de los avances que ha habido en el manejo de cáncer colon metastásico en 2013.
Antes de entrar en materia, quiero dedicar los primeros
minutos a ENUMERAR, sin demasiada explicación, lo que sabíamos del tratamiento
de cáncer de colon metastásico al terminar el 2012. Ello nos ayudará a poner en
contexto los importantes estudios comunicados en 2013, y cómo pueden informar
nuestras decisiones de manejo.
El armamentario farmacológico del cáncer de colon siguen
siendo las fluoruracilo que nos acompaña desde hace casi 50 años, el
oxaliplatino e irinotecán que fueron incorporadas al tratamiento en los 1990’s,
la capecitabina que demostró su equivalencia con fluoruracilo a principios de
este siglo. La terapia antiangiogénica con
el Bevacizumab que se incorporó al armamtentario terapéutico en 2004; la
terapia anti EGFR con Cetuximab y Panitumumab que se incorporaron unos años después, y el inhibidor oral de
multikinasa, Regorafenib, que fue aprobado por varias agencias regulatorias en
2012.
Desde el análisis que hizo Axel Grothey hace 8 años sabemos
que los pacientes con cáncer colorectal que se exponen a los tres agentes citotóxicos
disponibles, fuoropirimidinas, Irinotecán y Oxaliplatino, obtienen mejores
desenlaces.
También sabemos que gracias a los resultados del
estudio N9741 de 2004 que mostró a
FOLFOX infusional como el estándar favorito en casi todo el Mundo gracias a su
mejor supervivencia al compararlos con quimioterapias basadas en Irinotecán en
bolo. Hoy entendemos que la superioridad del desenlace se debió al uso de
fluoropirimidina infusional en FOLFOX, y no a la superioridad de Oxaliplatino
sobre Irinotecán. Los franceses nos mostraron en ese mismo año que era lo mismo
iniciar con FOLFOX y continuar con FOLFIRI a la progresión, o vicecersa. Los
italianos nos dieron una idea de qué pasa con la combinación de los 3 agentes
en un solo esquema, el FOLFOXIRI, con incremento en la PFS y la OS.
Infortunadamente, los griegos no corroboraron los resultados de los italianos,
y esta tóxica combinación no se convirtió en estándar de tratamiento.
Se puede concluir de la quimioterapia en cáncer colorrectal
metastásico que la exposición a 3 agentes es esencial, la secuencia es más o
menos irrelevante, y que se obtiene un techo de PFS y OS que no pasa los 7 y 20
meses, respectivamente.
El VEGF es sobre-expresado durante toda la historia natural
del cáncer de colon y es importante para el desarrollo de angiogénesis. El
estudio de Hurwitz de 2004 demostró un incremento de 4 meses en la PFS que se
transladaron a la OS al combinar Bevacizumab más IFL, constituyéndose en el
avance más importante de la enfermedad en décadas. Al combinar el Bevacizumab
con los esquemas infusionales como el FOLFIRI se obtenía la misma señal de
eficacia, que se corroboró en varios estudios adicionales.
Al combinar Bevacizumab con FOLFOX/CAPOX se encontró que
tanto ambos esqueletos de quimioterapia, FOLFOX o CAPOX, eran similares. Pero
el hallazgo más importante de este estudio, es la importancia de continuar el
tratamiento hasta la progresión. Como pueden apreciar, quienes suspendieron
tratamiento tuvieron peores desenlaces.
Ya más recientemente, en el 2012, se presentaron los
resultados del estudio TML en el que se exploraba el beneficio de continuar
Bevacizumab más allá de la progresión (en segunda línea) en pacientes que lo
recibieron junto con FOLFOX o FOLFIRI en primera línea. Se logró establecer un
incremento del 17% en la OS y del 33% en la PFS, convirtióndose en estándar de
tratamiento en muchas partes del Mundo.
Podemos resumir lo que sabíamos sobre Bevacizumab en 2012
así: la adición a la quimioterapia aumenta la PFS y la OS en mCRC, que debe
continuarse hasta la progresión, y más allá de la misma.
La terapia anti-EGFR es también importante, y en el esquema
se ilustra como el EGFR está corriente arriba de los RAS y BRAF, y explica los fundamentos mecanísticos de como
la mutación del RAS (y otros elementos corriente abajo) hacen irrelevantes
terapia anti-EGFR. Esto se evidenció en forma clara en todos los estudios con
terapia anti-EGFR en los que las respuestas NO ocurrían en los pacientes con
mutaciones del KRAS como se ilustra en este estudio con Panitumumab. En el
estudio CRYSTAL que fue un estudio que mostró incremento de sólo un mes en la
OS, se hizo un análisis retrospectivo que mostró una mejor PFS y OS en el grupo
que recibió Cetuximab en los pacientes con KRAS nativo (no mutados) cuando lo
recibieron con FOLFIRI. Dada la naturaleza retrospectiva del análisis del
CRYSTAL se imponía una validación prospectiva. Se realizó el estudio COIN en el
que FOLFOX o CAPOX fueron comparados al mismo esqueleto más Cetuximab. Como
pueden apreciar, el estudio fue NEGATIVO. Al igual que el estudio NORDIC VII en
donde la adición de Cetuximab a un esquema con oxaliplatino + fluoropirimidina
en bolo tampoco demostró ningún beneficio de la adición de Cetuximab en los
desenlaces relevantes.
Podemos concluir que Cetuximab + FOLFIRI incremente
modestamente la OS/PFS, que el beneficio del biológico es NULO en pacientes con
mutaciones que afecten los elementos corriente abajo del EGFR en las vía de
señalización como el KRAS, y la combinación de Cetuximab con la quimioterapia
basada en Oxaliplatino es claramente subóptima.
Por cuestiones de tiempo voy a pasar las siguientes
diapositivas muy rápidamente, estipulando que el beneficio de Cetuximab en
líneas avanzadas de tratamiento en pacientes con KRAS no mutado parece
mantenerse basados en los resultados de los estudios BOND, y que el estudio
CORRECT nos ha dado la oportunidad de tratar pacientes en buen estado general
que hayan progresado a todos los agentes anteriores con Regorafenib, un
inhibidor oral multikinasa.
Despúes de esta larga introducción, dediquemos unos minutos
a qué hay de nuevo en 2013. Quiero iniciar con una trivialidad. Todos sabemos
que la quimioterapia con Oxaliplatino causa neuropatía periférica, y estudios
previos parecían sugerir que la administración de Calcio y Magnesio antes y
después de la infusión de oxaliplatino podían disminuir su ocurrencia. En este
estudio fase III por Loprinzi se demuestra que
el uso de Calcio y Magnesio no afecta el tiempo para desarrollo de
neuropatía periférica grado 2. No hay razón para continuar administrándolas.
En 2013 hubo se comunicaron resultados importantes que nos
ayudan a refinar el manejo de la terapia antiangiogénica en cáncer de colon
metastásico. Iniciemos con el AVEX, un estudio que seguramente va a tener
aplicabilidad práctica inmediata para todos nosotros. En este estudio se
aleatorizaron pacientes mayores de 70 años que el investigador consideraba NO
candidatos óptimos para quimioterapias con Irinotecán u Oxaliplatino. Se
aleatorizaron a quimioterapia con Capecitabina vs Capecitabina + Bevacizumab, y
se logró establecer que la adición de Bevacizumab mejoraba la PFS en casi un
50%.
En el otro extremo del espectro de terapia antineoplásica,
está el estudio TRIBE, del mismo grupo italiano que exploró el FOLFOXIRI. En el
TRIBE se aleatorizaron casi 600 pacientes entre FOLFIRI+Bev o
FOLFOXIRI+Bevacizumab por 6 meses, continuando luego con Bevacizumab +
Fluoruracilo. De nuevo, se demostró un incremento en la PFS a favor de
FOLFOXIRI+Bev, alcanzando 12.1 meses vs 9.7 meses, también con un incremento
estadísticamente significativo en la tasa de respuestas (casi 2/3 en el grupo
FOLFOXIRI-Bev). Sin embargo, no hubo diferencias en la tasa de resección
secundaria con intención radical, ni en la resección R0 entre los grupos. La
toxicidad, que no ilustro, fue lógicamente superior en el grupo que recibió el
FOLFOXIRI-Bev, aunque en manos de los italianos, es manejable.
El estudio CAIRO-3 que explora una estrategia de
mantenimiento comunicó sus resultados este año. Se aleatorizaron 558 pacientes
que no progresaron después de 6 ciclos de CAPOX-Bevacizumab a observación vs la
combinación Capecitabina + Bevacizumab. Al progresar, los pacientes de ambos
grupos se les reintroducía CAPOX-Bev (u otro tratamiento si el investigador así
lo decidía). El estudio tenía varios desenlaces como el PFS1 (tiempo entre la
terminación de los ciclos de inducción y la primera progresión) y el PFS2 (el
tiempo anterior + el tiempo a la segunda recaída). Para mí el hallazgo más significativo del
estudio es que la continuación de terapia de Bev + Capecitabina es claramente
superior que la observación, con un más que la duplicación del PFS1, y un
incremento en el desenlace principal que es la PFS2 osía como en la OS.
Podemos concluiro que aprendimos que la combinación Bev +
Capecitabina es superior a Capecitabina, que la combinación Bev+FOLFOXIRI
aumenta la PFS y ORR sobre Bev+FOLFIRI, pero su aplicabilidad puede ser
limitada por su toxicidad. Se ratifica la importancia de la continuación de la
terapia luego de una fase de inducción.
Con respecto al Cetuximab, el año 2013 nos dio resultados
supremamente interesantes. Inicio con el estudio New EPOC en donde se incluyeron
pacientes con cáncer de colon metastásico a hígado operables sin mutación del
KRAS. Se aleatorizaron a quimioterapia + Cetuximab vs quimioterapia sin el
biológico. Quieron que observen con cuidado la gráfica. EFECTIVAMENTE, ven
bien. La curva roja que es la superior corresponde al brazo SIN Cetuximab. El
estudio tuvo que ser suspendido por evidencia de DAÑO del brazo experimental.
La adición de Cetuximab causa DETRIMENTO en los desenlaces en pacientes con
metástasis hepáticas potencialmente resecables. Como el esqueleto seleccionado
por la mayoría de los participantes fue FOLFOX, se atribuye este mal resultado
a la combinación Cetuximab + Oxaliplatino, alineado con los resultados del COIN
y NORDIC VII que mostraron lo mismo.
El estudio FIRE-2 es un estudio alemán que comparó la tasa
de respuesta en pacientes con cáncer de colon metastásico sin mutación del KRAS
entre FOLFIRI+Cetuximab y FOLFIRI+Bevacizumab. El estudio fue NEGATIVO, pues su
desenlace principal – para el que fue diseñado – no alcanzó la significancia
estadística (ni una diferencia interesante numérica tampoco). Los
investigadores hicieron análisis de subgrupos que pueden ser interesantes para
un estudio futuro, como la tasa de respuestas en pacientes evaluables… sea lo
que eso sea. Para mayor confusión de todos, este estudio se topó con un
incremento en la OS en el grupo que recibió Cetuximab. Fue como un rayo en un
día soleado, nadie se lo esperaba, ni ellos. Especialmente porque la PFS de
ambos grupos fue de 10 meses. Cómo se logra explicar que sin diferencia en PFS
se obtenga incremento en la OS por la terapia que se recibió en primera línea?
Para ello, se ha construido todo un cuento de la profundidad
de la respuesta. Algo así a que NO todas las respuestas son iguales, y los
agentes con respuestas más PROFUNDAS tienen mejores desenlaces que trascienden
la línea en la que se usaron. A modo de ejemplo se postula la profundidad de
respuesta del TRIBE que ya mencionamos. Yo creo que no tenemos que construir
desenlaces nuevos difíciles, sino imposibles de medir, con significancia
incierta. La diferencia que se encontró no puede ser atribuida al esquema
inicial teniendo en cuenta de que NO sabemos esencialmente nada relevante sobre
las terapias subsecuentes. Por ejemplo, ese mismo estudio realizado en los
Estados Unidos hubiera tenido la posibilidad de pasar al otro brazo al momento
de progresión. Sin un análisis minucioso de las mismas, no podemos atribuir el
“beneficio” a la “primera” línea. Tenemos el CALGB 80405 para ayudarnos a
clarificar este punto.
Menos publicitado es el estudio PEAK, un fase II cabeza
a cabeza de Panitumumab vs Bevacizumab
en pacientes sin mutación del KRAS. Es un estudio que no muestra beneficio del
Panitumumab sobre el Bevacizumab.
En conclusión, aprendimos que la combinación Cet +
Oxaliplatino es francamente PELIGROS Aen enfermedad potencialmente resecable,
aún en pacientes sin mutación del KRAS. El FIRE III es un estudio NEGATIVO pues
no alcanzó a demostrar la superioridad del Cetuximab sobre el Bevacizumab con
el, relativamente poco utilizado esqueleto de FOLFIRI, en la tasa de respuesta.
Y tres, los hallazgos incidentales cuando son jugosos se convierten en
herramientas de mercadeo, pero no ciencia.
Para finalizar, brevemente, voy a exponer en qué va el tema de
la genotipificación y su impacto en el tratamiento en pacientes con cáncer de
colon metastásico.
Las mutaciones de los codones 12 y 13 del KRAS son la que se
realizan rutinariamente y se encuentran en hasta 48% de los pacientes con
cáncer de colon metastásico. Sin embargo, el perfil mutacional de los Codones
12 y 13 del KRAS no explica toda la heterogeneidad tumoral. En 81 pacientes sin
mutación de los codones 12 y 13 del KRAS se le estudian otras mutaciones como
del Codon 61 y 146, así como un análisis del BRAF y se encontraron mutaciones
en 21 de ellos (1/4). Ninguno respondió a terapia anti-EGFR. Este año se comunicó el perfil mutacional
encontrando que casi 2/3 de los pacientes con cáncer de colon metastásico tienen
mutaciones en KRAS, las comunes como el codón 12 y 13, las no tan comunes como
las de los codones 61 y 146, del NRAS y del BRAF. Para efectos prácticos,
NINGUNA de estas mutaciones es susceptible a manejo con terapia anti-EGFR. La
conclusión, para mí inescapable, es que la decisión de administrar terapia
anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal metastásico debe ser apoyada con
una muy buena caracterización de su perfil mutacional ya que estos medicamentos
son ineficaces cuando hay mutaciones de la cascada de señalización, y estas mutaciones
son muy comunes.
Para terminar, quiero compartir con ustedes cómo se ha
convertido mi perfil de práctica a partir de los resultados presentados en este
año. Se ratifica el concepto de continuo de tratamiento, en donde las líneas de
tratamiento se difuminan. Ya no es tanto primera línea, segunda línea… sino que
se arranca con inducción, se sigue con mantenimiento, se genera una reinducción
con la misma línea, se continúa con agentes en segunda línea que se usaron en
primera (fluoruropirimidinas, bevacizumab), etc. Para la mayoría de los pacientes, inicio con
FOLFOX o CAPOX-Bev, seguido por mantenimiento con Bev+Capecitabina con
re-exposición a CAPOX-Bev al progresar adoptando la estrategia del CAIRO-3. Al
progresar, pasamos a FOLFIRI-Bev, adoptando el TML. Posteriormente, se puede
utilizar Cetuximab, con o sin irinotecán, en pacientes adecuados para ello
basados en los estudios BOND, ya clásicos; y en pacientes con buen desempeño
que puedan tolerar una nueva línea se puede utilizar Regorafenib basados en el
CORRECT. Infortundamente para mis pacientes, el Regorafenib todavía no está
disponible en mi país. Para pacientes debilitados que no sean buenos candidatos
a Irinotecán u Oxaliplatino, se puede iniciar con FP + Bev basados en AVEX, y
seguir el algoritmo si hay respuesta. Y con esto termino mi presentación,
dándoles las gracias por su atención.
