Ponencia: Qué hay de nuevo en cáncer de colon metastásico, 2013

Ponencia de la conferencia impartida en 26/10/2013 en Puerto Plata, República Dominicana, en el marco de la Segunda Jornada de Actualización en Oncología de la Sociedad Dominicana de Hematología y Oncología - Filial Norte. Mi conferencia fue auspiciada por ROCHE manufacturador de Bevacizumab. Pero la compañía no determinó ni una sola de mis diapositivas, ni me indicó qué decir en la ponencia. La responsabilidad de su contenido es totalmente mía. 

Diapositivas (.pptx, .zip)

Buenos días. Gracias a los organizadores de este evento por invitarme. Durante los siguientes 30 minutos quiero compartirles mi perspectiva de los avances que ha habido en el manejo de cáncer colon metastásico en 2013.

Antes de entrar en materia, quiero dedicar los primeros minutos a ENUMERAR, sin demasiada explicación, lo que sabíamos del tratamiento de cáncer de colon metastásico al terminar el 2012. Ello nos ayudará a poner en contexto los importantes estudios comunicados en 2013, y cómo pueden informar nuestras decisiones de manejo.

El armamentario farmacológico del cáncer de colon siguen siendo las fluoruracilo que nos acompaña desde hace casi 50 años, el oxaliplatino e irinotecán que fueron incorporadas al tratamiento en los 1990’s, la capecitabina que demostró su equivalencia con fluoruracilo a principios de este siglo. La terapia antiangiogénica con  el Bevacizumab que se incorporó al armamtentario terapéutico en 2004; la terapia anti EGFR con Cetuximab y Panitumumab que se incorporaron  unos años después, y el inhibidor oral de multikinasa, Regorafenib, que fue aprobado por varias agencias regulatorias en 2012.

Desde el análisis que hizo Axel Grothey hace 8 años sabemos que los pacientes con cáncer colorectal que se exponen a los tres agentes citotóxicos disponibles, fuoropirimidinas, Irinotecán y Oxaliplatino, obtienen mejores desenlaces. 

También sabemos que gracias a los resultados del estudio  N9741 de 2004 que mostró a FOLFOX infusional como el estándar favorito en casi todo el Mundo gracias a su mejor supervivencia al compararlos con quimioterapias basadas en Irinotecán en bolo. Hoy entendemos que la superioridad del desenlace se debió al uso de fluoropirimidina infusional en FOLFOX, y no a la superioridad de Oxaliplatino sobre Irinotecán. Los franceses nos mostraron en ese mismo año que era lo mismo iniciar con FOLFOX y continuar con FOLFIRI a la progresión, o vicecersa. Los italianos nos dieron una idea de qué pasa con la combinación de los 3 agentes en un solo esquema, el FOLFOXIRI, con incremento en la PFS y la OS. Infortunadamente, los griegos no corroboraron los resultados de los italianos, y esta tóxica combinación no se convirtió en estándar de tratamiento.

Se puede concluir de la quimioterapia en cáncer colorrectal metastásico que la exposición a 3 agentes es esencial, la secuencia es más o menos irrelevante, y que se obtiene un techo de PFS y OS que no pasa los 7 y 20 meses, respectivamente.

El VEGF es sobre-expresado durante toda la historia natural del cáncer de colon y es importante para el desarrollo de angiogénesis. El estudio de Hurwitz de 2004 demostró un incremento de 4 meses en la PFS que se transladaron a la OS al combinar Bevacizumab más IFL, constituyéndose en el avance más importante de la enfermedad en décadas. Al combinar el Bevacizumab con los esquemas infusionales como el FOLFIRI se obtenía la misma señal de eficacia, que se corroboró en varios estudios adicionales.

Al combinar Bevacizumab con FOLFOX/CAPOX se encontró que tanto ambos esqueletos de quimioterapia, FOLFOX o CAPOX, eran similares. Pero el hallazgo más importante de este estudio, es la importancia de continuar el tratamiento hasta la progresión. Como pueden apreciar, quienes suspendieron tratamiento tuvieron peores desenlaces.

Ya más recientemente, en el 2012, se presentaron los resultados del estudio TML en el que se exploraba el beneficio de continuar Bevacizumab más allá de la progresión (en segunda línea) en pacientes que lo recibieron junto con FOLFOX o FOLFIRI en primera línea. Se logró establecer un incremento del 17% en la OS y del 33% en la PFS, convirtióndose en estándar de tratamiento en muchas partes del Mundo.

Podemos resumir lo que sabíamos sobre Bevacizumab en 2012 así: la adición a la quimioterapia aumenta la PFS y la OS en mCRC, que debe continuarse hasta la progresión, y más allá de la misma.

La terapia anti-EGFR es también importante, y en el esquema se ilustra como el EGFR está corriente arriba de los RAS y BRAF, y  explica los fundamentos mecanísticos de como la mutación del RAS (y otros elementos corriente abajo) hacen irrelevantes terapia anti-EGFR. Esto se evidenció en forma clara en todos los estudios con terapia anti-EGFR en los que las respuestas NO ocurrían en los pacientes con mutaciones del KRAS como se ilustra en este estudio con Panitumumab. En el estudio CRYSTAL que fue un estudio que mostró incremento de sólo un mes en la OS, se hizo un análisis retrospectivo que mostró una mejor PFS y OS en el grupo que recibió Cetuximab en los pacientes con KRAS nativo (no mutados) cuando lo recibieron con FOLFIRI. Dada la naturaleza retrospectiva del análisis del CRYSTAL se imponía una validación prospectiva. Se realizó el estudio COIN en el que FOLFOX o CAPOX fueron comparados al mismo esqueleto más Cetuximab. Como pueden apreciar, el estudio fue NEGATIVO. Al igual que el estudio NORDIC VII en donde la adición de Cetuximab a un esquema con oxaliplatino + fluoropirimidina en bolo tampoco demostró ningún beneficio de la adición de Cetuximab en los desenlaces relevantes.

Podemos concluir que Cetuximab + FOLFIRI incremente modestamente la OS/PFS, que el beneficio del biológico es NULO en pacientes con mutaciones que afecten los elementos corriente abajo del EGFR en las vía de señalización como el KRAS, y la combinación de Cetuximab con la quimioterapia basada en Oxaliplatino es claramente subóptima.

Por cuestiones de tiempo voy a pasar las siguientes diapositivas muy rápidamente, estipulando que el beneficio de Cetuximab en líneas avanzadas de tratamiento en pacientes con KRAS no mutado parece mantenerse basados en los resultados de los estudios BOND, y que el estudio CORRECT nos ha dado la oportunidad de tratar pacientes en buen estado general que hayan progresado a todos los agentes anteriores con Regorafenib, un inhibidor oral multikinasa.

Despúes de esta larga introducción, dediquemos unos minutos a qué hay de nuevo en 2013. Quiero iniciar con una trivialidad. Todos sabemos que la quimioterapia con Oxaliplatino causa neuropatía periférica, y estudios previos parecían sugerir que la administración de Calcio y Magnesio antes y después de la infusión de oxaliplatino podían disminuir su ocurrencia. En este estudio fase III por Loprinzi se demuestra que  el uso de Calcio y Magnesio no afecta el tiempo para desarrollo de neuropatía periférica grado 2. No hay razón para continuar administrándolas.

En 2013 hubo se comunicaron resultados importantes que nos ayudan a refinar el manejo de la terapia antiangiogénica en cáncer de colon metastásico. Iniciemos con el AVEX, un estudio que seguramente va a tener aplicabilidad práctica inmediata para todos nosotros. En este estudio se aleatorizaron pacientes mayores de 70 años que el investigador consideraba NO candidatos óptimos para quimioterapias con Irinotecán u Oxaliplatino. Se aleatorizaron a quimioterapia con Capecitabina vs Capecitabina + Bevacizumab, y se logró establecer que la adición de Bevacizumab mejoraba la PFS en casi un 50%.

En el otro extremo del espectro de terapia antineoplásica, está el estudio TRIBE, del mismo grupo italiano que exploró el FOLFOXIRI. En el TRIBE se aleatorizaron casi 600 pacientes entre FOLFIRI+Bev o FOLFOXIRI+Bevacizumab por 6 meses, continuando luego con Bevacizumab + Fluoruracilo. De nuevo, se demostró un incremento en la PFS a favor de FOLFOXIRI+Bev, alcanzando 12.1 meses vs 9.7 meses, también con un incremento estadísticamente significativo en la tasa de respuestas (casi 2/3 en el grupo FOLFOXIRI-Bev). Sin embargo, no hubo diferencias en la tasa de resección secundaria con intención radical, ni en la resección R0 entre los grupos. La toxicidad, que no ilustro, fue lógicamente superior en el grupo que recibió el FOLFOXIRI-Bev, aunque en manos de los italianos, es manejable.

El estudio CAIRO-3 que explora una estrategia de mantenimiento comunicó sus resultados este año. Se aleatorizaron 558 pacientes que no progresaron después de 6 ciclos de CAPOX-Bevacizumab a observación vs la combinación Capecitabina + Bevacizumab. Al progresar, los pacientes de ambos grupos se les reintroducía CAPOX-Bev (u otro tratamiento si el investigador así lo decidía). El estudio tenía varios desenlaces como el PFS1 (tiempo entre la terminación de los ciclos de inducción y la primera progresión) y el PFS2 (el tiempo anterior + el tiempo a la segunda recaída).  Para mí el hallazgo más significativo del estudio es que la continuación de terapia de Bev + Capecitabina es claramente superior que la observación, con un más que la duplicación del PFS1, y un incremento en el desenlace principal que es la PFS2 osía como en la OS.

Podemos concluiro que aprendimos que la combinación Bev + Capecitabina es superior a Capecitabina, que la combinación Bev+FOLFOXIRI aumenta la PFS y ORR sobre Bev+FOLFIRI, pero su aplicabilidad puede ser limitada por su toxicidad. Se ratifica la importancia de la continuación de la terapia luego de una fase de inducción.

Con respecto al Cetuximab, el año 2013 nos dio resultados supremamente interesantes. Inicio con el estudio New EPOC en donde se incluyeron pacientes con cáncer de colon metastásico a hígado operables sin mutación del KRAS. Se aleatorizaron a quimioterapia + Cetuximab vs quimioterapia sin el biológico. Quieron que observen con cuidado la gráfica. EFECTIVAMENTE, ven bien. La curva roja que es la superior corresponde al brazo SIN Cetuximab. El estudio tuvo que ser suspendido por evidencia de DAÑO del brazo experimental. La adición de Cetuximab causa DETRIMENTO en los desenlaces en pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables. Como el esqueleto seleccionado por la mayoría de los participantes fue FOLFOX, se atribuye este mal resultado a la combinación Cetuximab + Oxaliplatino, alineado con los resultados del COIN y NORDIC VII que mostraron lo mismo.

El estudio FIRE-2 es un estudio alemán que comparó la tasa de respuesta en pacientes con cáncer de colon metastásico sin mutación del KRAS entre FOLFIRI+Cetuximab y FOLFIRI+Bevacizumab. El estudio fue NEGATIVO, pues su desenlace principal – para el que fue diseñado – no alcanzó la significancia estadística (ni una diferencia interesante numérica tampoco). Los investigadores hicieron análisis de subgrupos que pueden ser interesantes para un estudio futuro, como la tasa de respuestas en pacientes evaluables… sea lo que eso sea. Para mayor confusión de todos, este estudio se topó con un incremento en la OS en el grupo que recibió Cetuximab. Fue como un rayo en un día soleado, nadie se lo esperaba, ni ellos. Especialmente porque la PFS de ambos grupos fue de 10 meses. Cómo se logra explicar que sin diferencia en PFS se obtenga incremento en la OS por la terapia que se recibió en primera línea?

Para ello, se ha construido todo un cuento de la profundidad de la respuesta. Algo así a que NO todas las respuestas son iguales, y los agentes con respuestas más PROFUNDAS tienen mejores desenlaces que trascienden la línea en la que se usaron. A modo de ejemplo se postula la profundidad de respuesta del TRIBE que ya mencionamos. Yo creo que no tenemos que construir desenlaces nuevos difíciles, sino imposibles de medir, con significancia incierta. La diferencia que se encontró no puede ser atribuida al esquema inicial teniendo en cuenta de que NO sabemos esencialmente nada relevante sobre las terapias subsecuentes. Por ejemplo, ese mismo estudio realizado en los Estados Unidos hubiera tenido la posibilidad de pasar al otro brazo al momento de progresión. Sin un análisis minucioso de las mismas, no podemos atribuir el “beneficio” a la “primera” línea. Tenemos el CALGB 80405 para ayudarnos a clarificar este punto.

Menos publicitado es el estudio PEAK, un fase II cabeza a  cabeza de Panitumumab vs Bevacizumab en pacientes sin mutación del KRAS. Es un estudio que no muestra beneficio del Panitumumab sobre el Bevacizumab.

En conclusión, aprendimos que la combinación Cet + Oxaliplatino es francamente PELIGROS Aen enfermedad potencialmente resecable, aún en pacientes sin mutación del KRAS. El FIRE III es un estudio NEGATIVO pues no alcanzó a demostrar la superioridad del Cetuximab sobre el Bevacizumab con el, relativamente poco utilizado esqueleto de FOLFIRI, en la tasa de respuesta. Y tres, los hallazgos incidentales cuando son jugosos se convierten en herramientas de mercadeo, pero no ciencia.

Para finalizar, brevemente, voy a exponer en qué va el tema de la genotipificación y su impacto en el tratamiento en pacientes con cáncer de colon metastásico.

Las mutaciones de los codones 12 y 13 del KRAS son la que se realizan rutinariamente y se encuentran en hasta 48% de los pacientes con cáncer de colon metastásico. Sin embargo, el perfil mutacional de los Codones 12 y 13 del KRAS no explica toda la heterogeneidad tumoral. En 81 pacientes sin mutación de los codones 12 y 13 del KRAS se le estudian otras mutaciones como del Codon 61 y 146, así como un análisis del BRAF y se encontraron mutaciones en 21 de ellos (1/4). Ninguno respondió a terapia anti-EGFR.  Este año se comunicó el perfil mutacional encontrando que casi 2/3 de los pacientes con cáncer de colon metastásico tienen mutaciones en KRAS, las comunes como el codón 12 y 13, las no tan comunes como las de los codones 61 y 146, del NRAS y del BRAF. Para efectos prácticos, NINGUNA de estas mutaciones es susceptible a manejo con terapia anti-EGFR. La conclusión, para mí inescapable, es que la decisión de administrar terapia anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal metastásico debe ser apoyada con una muy buena caracterización de su perfil mutacional ya que estos medicamentos son ineficaces cuando hay mutaciones de la cascada de señalización, y estas mutaciones son muy comunes.

Para terminar, quiero compartir con ustedes cómo se ha convertido mi perfil de práctica a partir de los resultados presentados en este año. Se ratifica el concepto de continuo de tratamiento, en donde las líneas de tratamiento se difuminan. Ya no es tanto primera línea, segunda línea… sino que se arranca con inducción, se sigue con mantenimiento, se genera una reinducción con la misma línea, se continúa con agentes en segunda línea que se usaron en primera (fluoruropirimidinas, bevacizumab), etc.  Para la mayoría de los pacientes, inicio con FOLFOX o CAPOX-Bev, seguido por mantenimiento con Bev+Capecitabina con re-exposición a CAPOX-Bev al progresar adoptando la estrategia del CAIRO-3. Al progresar, pasamos a FOLFIRI-Bev, adoptando el TML. Posteriormente, se puede utilizar Cetuximab, con o sin irinotecán, en pacientes adecuados para ello basados en los estudios BOND, ya clásicos; y en pacientes con buen desempeño que puedan tolerar una nueva línea se puede utilizar Regorafenib basados en el CORRECT. Infortundamente para mis pacientes, el Regorafenib todavía no está disponible en mi país. Para pacientes debilitados que no sean buenos candidatos a Irinotecán u Oxaliplatino, se puede iniciar con FP + Bev basados en AVEX, y seguir el algoritmo si hay respuesta. Y con esto termino mi presentación, dándoles las gracias por su atención.