Revisiones, conceptos, análisis de casos, staffs médicos y otros documentos relacionados con hematología benigna, hematología maligna y oncología clínica.
Ponencia de la conferencia impartida en 26/10/2013 en Puerto Plata, República Dominicana, en el marco de la Segunda Jornada de Actualización en Oncología de la Sociedad Dominicana de Hematología y Oncología - Filial Norte. Mi conferencia fue auspiciada por ROCHE manufacturador de Bevacizumab. Pero la compañía no determinó ni una sola de mis diapositivas, ni me indicó qué decir en la ponencia. La responsabilidad de su contenido es totalmente mía. Diapositivas (.pptx, .zip)
Buenos días. Gracias a los organizadores de este evento por
invitarme. Durante los siguientes 30 minutos quiero compartirles mi perspectiva
de los avances que ha habido en el manejo de cáncer colon metastásico en 2013.
Antes de entrar en materia, quiero dedicar los primeros
minutos a ENUMERAR, sin demasiada explicación, lo que sabíamos del tratamiento
de cáncer de colon metastásico al terminar el 2012. Ello nos ayudará a poner en
contexto los importantes estudios comunicados en 2013, y cómo pueden informar
nuestras decisiones de manejo.
El armamentario farmacológico del cáncer de colon siguen
siendo las fluoruracilo que nos acompaña desde hace casi 50 años, el
oxaliplatino e irinotecán que fueron incorporadas al tratamiento en los 1990’s,
la capecitabina que demostró su equivalencia con fluoruracilo a principios de
este siglo. La terapia antiangiogénica conel Bevacizumab que se incorporó al armamtentario terapéutico en 2004; la
terapia anti EGFR con Cetuximab y Panitumumab que se incorporaronunos años después, y el inhibidor oral de
multikinasa, Regorafenib, que fue aprobado por varias agencias regulatorias en
2012.
Desde el análisis que hizo Axel Grothey hace 8 años sabemos
que los pacientes con cáncer colorectal que se exponen a los tres agentes citotóxicos
disponibles, fuoropirimidinas, Irinotecán y Oxaliplatino, obtienen mejores
desenlaces.
También sabemos que gracias a los resultados del
estudioN9741 de 2004 que mostró a
FOLFOX infusional como el estándar favorito en casi todo el Mundo gracias a su
mejor supervivencia al compararlos con quimioterapias basadas en Irinotecán en
bolo. Hoy entendemos que la superioridad del desenlace se debió al uso de
fluoropirimidina infusional en FOLFOX, y no a la superioridad de Oxaliplatino
sobre Irinotecán. Los franceses nos mostraron en ese mismo año que era lo mismo
iniciar con FOLFOX y continuar con FOLFIRI a la progresión, o vicecersa. Los
italianos nos dieron una idea de qué pasa con la combinación de los 3 agentes
en un solo esquema, el FOLFOXIRI, con incremento en la PFS y la OS.
Infortunadamente, los griegos no corroboraron los resultados de los italianos,
y esta tóxica combinación no se convirtió en estándar de tratamiento.
Se puede concluir de la quimioterapia en cáncer colorrectal
metastásico que la exposición a 3 agentes es esencial, la secuencia es más o
menos irrelevante, y que se obtiene un techo de PFS y OS que no pasa los 7 y 20
meses, respectivamente.
El VEGF es sobre-expresado durante toda la historia natural
del cáncer de colon y es importante para el desarrollo de angiogénesis. El
estudio de Hurwitz de 2004 demostró un incremento de 4 meses en la PFS que se
transladaron a la OS al combinar Bevacizumab más IFL, constituyéndose en el
avance más importante de la enfermedad en décadas. Al combinar el Bevacizumab
con los esquemas infusionales como el FOLFIRI se obtenía la misma señal de
eficacia, que se corroboró en varios estudios adicionales.
Al combinar Bevacizumab con FOLFOX/CAPOX se encontró que
tanto ambos esqueletos de quimioterapia, FOLFOX o CAPOX, eran similares. Pero
el hallazgo más importante de este estudio, es la importancia de continuar el
tratamiento hasta la progresión. Como pueden apreciar, quienes suspendieron
tratamiento tuvieron peores desenlaces.
Ya más recientemente, en el 2012, se presentaron los
resultados del estudio TML en el que se exploraba el beneficio de continuar
Bevacizumab más allá de la progresión (en segunda línea) en pacientes que lo
recibieron junto con FOLFOX o FOLFIRI en primera línea. Se logró establecer un
incremento del 17% en la OS y del 33% en la PFS, convirtióndose en estándar de
tratamiento en muchas partes del Mundo.
Podemos resumir lo que sabíamos sobre Bevacizumab en 2012
así: la adición a la quimioterapia aumenta la PFS y la OS en mCRC, que debe
continuarse hasta la progresión, y más allá de la misma.
La terapia anti-EGFR es también importante, y en el esquema
se ilustra como el EGFR está corriente arriba de los RAS y BRAF, yexplica los fundamentos mecanísticos de como
la mutación del RAS (y otros elementos corriente abajo) hacen irrelevantes
terapia anti-EGFR. Esto se evidenció en forma clara en todos los estudios con
terapia anti-EGFR en los que las respuestas NO ocurrían en los pacientes con
mutaciones del KRAS como se ilustra en este estudio con Panitumumab. En el
estudio CRYSTAL que fue un estudio que mostró incremento de sólo un mes en la
OS, se hizo un análisis retrospectivo que mostró una mejor PFS y OS en el grupo
que recibió Cetuximab en los pacientes con KRAS nativo (no mutados) cuando lo
recibieron con FOLFIRI. Dada la naturaleza retrospectiva del análisis del
CRYSTAL se imponía una validación prospectiva. Se realizó el estudio COIN en el
que FOLFOX o CAPOX fueron comparados al mismo esqueleto más Cetuximab. Como
pueden apreciar, el estudio fue NEGATIVO. Al igual que el estudio NORDIC VII en
donde la adición de Cetuximab a un esquema con oxaliplatino + fluoropirimidina
en bolo tampoco demostró ningún beneficio de la adición de Cetuximab en los
desenlaces relevantes.
Podemos concluir que Cetuximab + FOLFIRI incremente
modestamente la OS/PFS, que el beneficio del biológico es NULO en pacientes con
mutaciones que afecten los elementos corriente abajo del EGFR en las vía de
señalización como el KRAS, y la combinación de Cetuximab con la quimioterapia
basada en Oxaliplatino es claramente subóptima.
Por cuestiones de tiempo voy a pasar las siguientes
diapositivas muy rápidamente, estipulando que el beneficio de Cetuximab en
líneas avanzadas de tratamiento en pacientes con KRAS no mutado parece
mantenerse basados en los resultados de los estudios BOND, y que el estudio
CORRECT nos ha dado la oportunidad de tratar pacientes en buen estado general
que hayan progresado a todos los agentes anteriores con Regorafenib, un
inhibidor oral multikinasa.
Despúes de esta larga introducción, dediquemos unos minutos
a qué hay de nuevo en 2013. Quiero iniciar con una trivialidad. Todos sabemos
que la quimioterapia con Oxaliplatino causa neuropatía periférica, y estudios
previos parecían sugerir que la administración de Calcio y Magnesio antes y
después de la infusión de oxaliplatino podían disminuir su ocurrencia. En este
estudio fase III por Loprinzi se demuestra queel uso de Calcio y Magnesio no afecta el tiempo para desarrollo de
neuropatía periférica grado 2. No hay razón para continuar administrándolas.
En 2013 hubo se comunicaron resultados importantes que nos
ayudan a refinar el manejo de la terapia antiangiogénica en cáncer de colon
metastásico. Iniciemos con el AVEX, un estudio que seguramente va a tener
aplicabilidad práctica inmediata para todos nosotros. En este estudio se
aleatorizaron pacientes mayores de 70 años que el investigador consideraba NO
candidatos óptimos para quimioterapias con Irinotecán u Oxaliplatino. Se
aleatorizaron a quimioterapia con Capecitabina vs Capecitabina + Bevacizumab, y
se logró establecer que la adición de Bevacizumab mejoraba la PFS en casi un
50%.
En el otro extremo del espectro de terapia antineoplásica,
está el estudio TRIBE, del mismo grupo italiano que exploró el FOLFOXIRI. En el
TRIBE se aleatorizaron casi 600 pacientes entre FOLFIRI+Bev o
FOLFOXIRI+Bevacizumab por 6 meses, continuando luego con Bevacizumab +
Fluoruracilo. De nuevo, se demostró un incremento en la PFS a favor de
FOLFOXIRI+Bev, alcanzando 12.1 meses vs 9.7 meses, también con un incremento
estadísticamente significativo en la tasa de respuestas (casi 2/3 en el grupo
FOLFOXIRI-Bev). Sin embargo, no hubo diferencias en la tasa de resección
secundaria con intención radical, ni en la resección R0 entre los grupos. La
toxicidad, que no ilustro, fue lógicamente superior en el grupo que recibió el
FOLFOXIRI-Bev, aunque en manos de los italianos, es manejable.
El estudio CAIRO-3 que explora una estrategia de
mantenimiento comunicó sus resultados este año. Se aleatorizaron 558 pacientes
que no progresaron después de 6 ciclos de CAPOX-Bevacizumab a observación vs la
combinación Capecitabina + Bevacizumab. Al progresar, los pacientes de ambos
grupos se les reintroducía CAPOX-Bev (u otro tratamiento si el investigador así
lo decidía). El estudio tenía varios desenlaces como el PFS1 (tiempo entre la
terminación de los ciclos de inducción y la primera progresión) y el PFS2 (el
tiempo anterior + el tiempo a la segunda recaída).Para mí el hallazgo más significativo del
estudio es que la continuación de terapia de Bev + Capecitabina es claramente
superior que la observación, con un más que la duplicación del PFS1, y un
incremento en el desenlace principal que es la PFS2 osía como en la OS.
Podemos concluiro que aprendimos que la combinación Bev +
Capecitabina es superior a Capecitabina, que la combinación Bev+FOLFOXIRI
aumenta la PFS y ORR sobre Bev+FOLFIRI, pero su aplicabilidad puede ser
limitada por su toxicidad. Se ratifica la importancia de la continuación de la
terapia luego de una fase de inducción.
Con respecto al Cetuximab, el año 2013 nos dio resultados
supremamente interesantes. Inicio con el estudio New EPOC en donde se incluyeron
pacientes con cáncer de colon metastásico a hígado operables sin mutación del
KRAS. Se aleatorizaron a quimioterapia + Cetuximab vs quimioterapia sin el
biológico. Quieron que observen con cuidado la gráfica. EFECTIVAMENTE, ven
bien. La curva roja que es la superior corresponde al brazo SIN Cetuximab. El
estudio tuvo que ser suspendido por evidencia de DAÑO del brazo experimental.
La adición de Cetuximab causa DETRIMENTO en los desenlaces en pacientes con
metástasis hepáticas potencialmente resecables. Como el esqueleto seleccionado
por la mayoría de los participantes fue FOLFOX, se atribuye este mal resultado
a la combinación Cetuximab + Oxaliplatino, alineado con los resultados del COIN
y NORDIC VII que mostraron lo mismo.
El estudio FIRE-2 es un estudio alemán que comparó la tasa
de respuesta en pacientes con cáncer de colon metastásico sin mutación del KRAS
entre FOLFIRI+Cetuximab y FOLFIRI+Bevacizumab. El estudio fue NEGATIVO, pues su
desenlace principal – para el que fue diseñado – no alcanzó la significancia
estadística (ni una diferencia interesante numérica tampoco). Los
investigadores hicieron análisis de subgrupos que pueden ser interesantes para
un estudio futuro, como la tasa de respuestas en pacientes evaluables… sea lo
que eso sea. Para mayor confusión de todos, este estudio se topó con un
incremento en la OS en el grupo que recibió Cetuximab. Fue como un rayo en un
día soleado, nadie se lo esperaba, ni ellos. Especialmente porque la PFS de
ambos grupos fue de 10 meses. Cómo se logra explicar que sin diferencia en PFS
se obtenga incremento en la OS por la terapia que se recibió en primera línea?
Para ello, se ha construido todo un cuento de la profundidad
de la respuesta. Algo así a que NO todas las respuestas son iguales, y los
agentes con respuestas más PROFUNDAS tienen mejores desenlaces que trascienden
la línea en la que se usaron. A modo de ejemplo se postula la profundidad de
respuesta del TRIBE que ya mencionamos. Yo creo que no tenemos que construir
desenlaces nuevos difíciles, sino imposibles de medir, con significancia
incierta. La diferencia que se encontró no puede ser atribuida al esquema
inicial teniendo en cuenta de que NO sabemos esencialmente nada relevante sobre
las terapias subsecuentes. Por ejemplo, ese mismo estudio realizado en los
Estados Unidos hubiera tenido la posibilidad de pasar al otro brazo al momento
de progresión. Sin un análisis minucioso de las mismas, no podemos atribuir el
“beneficio” a la “primera” línea. Tenemos el CALGB 80405 para ayudarnos a
clarificar este punto.
Menos publicitado es el estudio PEAK, un fase II cabeza
acabeza de Panitumumab vs Bevacizumab
en pacientes sin mutación del KRAS. Es un estudio que no muestra beneficio del
Panitumumab sobre el Bevacizumab.
En conclusión, aprendimos que la combinación Cet +
Oxaliplatino es francamente PELIGROS Aen enfermedad potencialmente resecable,
aún en pacientes sin mutación del KRAS. El FIRE III es un estudio NEGATIVO pues
no alcanzó a demostrar la superioridad del Cetuximab sobre el Bevacizumab con
el, relativamente poco utilizado esqueleto de FOLFIRI, en la tasa de respuesta.
Y tres, los hallazgos incidentales cuando son jugosos se convierten en
herramientas de mercadeo, pero no ciencia.
Para finalizar, brevemente, voy a exponer en qué va el tema de
la genotipificación y su impacto en el tratamiento en pacientes con cáncer de
colon metastásico.
Las mutaciones de los codones 12 y 13 del KRAS son la que se
realizan rutinariamente y se encuentran en hasta 48% de los pacientes con
cáncer de colon metastásico. Sin embargo, el perfil mutacional de los Codones
12 y 13 del KRAS no explica toda la heterogeneidad tumoral. En 81 pacientes sin
mutación de los codones 12 y 13 del KRAS se le estudian otras mutaciones como
del Codon 61 y 146, así como un análisis del BRAF y se encontraron mutaciones
en 21 de ellos (1/4). Ninguno respondió a terapia anti-EGFR.Este año se comunicó el perfil mutacional
encontrando que casi 2/3 de los pacientes con cáncer de colon metastásico tienen
mutaciones en KRAS, las comunes como el codón 12 y 13, las no tan comunes como
las de los codones 61 y 146, del NRAS y del BRAF. Para efectos prácticos,
NINGUNA de estas mutaciones es susceptible a manejo con terapia anti-EGFR. La
conclusión, para mí inescapable, es que la decisión de administrar terapia
anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal metastásico debe ser apoyada con
una muy buena caracterización de su perfil mutacional ya que estos medicamentos
son ineficaces cuando hay mutaciones de la cascada de señalización, y estas mutaciones
son muy comunes.
Para terminar, quiero compartir con ustedes cómo se ha
convertido mi perfil de práctica a partir de los resultados presentados en este
año. Se ratifica el concepto de continuo de tratamiento, en donde las líneas de
tratamiento se difuminan. Ya no es tanto primera línea, segunda línea… sino que
se arranca con inducción, se sigue con mantenimiento, se genera una reinducción
con la misma línea, se continúa con agentes en segunda línea que se usaron en
primera (fluoruropirimidinas, bevacizumab), etc.Para la mayoría de los pacientes, inicio con
FOLFOX o CAPOX-Bev, seguido por mantenimiento con Bev+Capecitabina con
re-exposición a CAPOX-Bev al progresar adoptando la estrategia del CAIRO-3. Al
progresar, pasamos a FOLFIRI-Bev, adoptando el TML. Posteriormente, se puede
utilizar Cetuximab, con o sin irinotecán, en pacientes adecuados para ello
basados en los estudios BOND, ya clásicos; y en pacientes con buen desempeño
que puedan tolerar una nueva línea se puede utilizar Regorafenib basados en el
CORRECT. Infortundamente para mis pacientes, el Regorafenib todavía no está
disponible en mi país. Para pacientes debilitados que no sean buenos candidatos
a Irinotecán u Oxaliplatino, se puede iniciar con FP + Bev basados en AVEX, y
seguir el algoritmo si hay respuesta. Y con esto termino mi presentación,
dándoles las gracias por su atención.
Video de ponencia en el Foro de Innovación en Oncología de Portafolio / El Tiempo (Bogotá, 19/09/2013, Hotel Marriott).
Un daño crítico en el material genético cambió radicalmente la situación. La célula cancerosa, y sus descendientes, proliferan, proliferan y proliferan, sordas al cuerpo, con un plan independiente. Primero, un tumor localizado, que crece… Posteriormente una extensión regional, finalmente una diseminación a distancia conocida como metástasis. Durante todo este tiempo, las células tumorales adquieren daños adicionales en el ADN, o mutaciones. Las hijas monstruosas son más resistentes al tratamiento, invaden con mayor agresividad, y terminan por matar al individuo. Eso, damas y caballeros, es el cáncer, un conjunto de enfermedades que mata a 8 millones de personas en el Mundo, y a unos 40 mil colombianos cada año. Existen referencias al cáncer desde que se inventó la escritura (como lo atestigua el papiro Smith, 2500 antes de Cristo), y sabemos que este flagelo ha acompañado a la humanidad en todas sus fases. Sin embargo, nunca había sido tan evidente su potencial asesino como ahora por la conquista de otras enfermedades, el envejecimiento de la población, y la adopción de hábitos menos saludables como el tabaquismo, la dieta, alcohol, drogas y promiscuidad que propician su desarrollo.
Hasta hace menos de 150 años, esencialmente todos los que sufrían de cáncer fallecían como resultado del mismo. El dolor y la pérdida de peso extrema les robaba el alma y el cuerpo antes de quitarles la vida.
Round 1 - Cirugía
Los primeros tratamientos eficaces contra el cáncer se basaban en la extirpación de los tumores. Halsted, un cirujano gringo del siglo XIX, postuló que para erradicar la enfermedad había que sacar el tumor y los tejidos aledaños. Se diseñaron cirugías gigantescas, mutilantes como la mastectomía radical con la extirpación del seno y media humanidad adicional para tratar de controlar el cáncer de mama, pero las pacientes seguían falleciendo. No de enfermedad local, sino por enfermedad diseminada. Halsted estaba equivocado pues algunas células cancerosas abandonan el tumor original cuando este es pequeño. El cáncer es una enfermedad sistémica dictaminó el nuevo paradigma. Sistémica significa que afecta todo el cuerpo desde casi su inicio. Aquí pueden apreciar la probabilidad de curación con cirugía de un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón y un cáncer de páncreas, todos ellos de tan sólo 2 cm de diámetro al momento de la extirpación (mostrar supervivencias de unos 90%, 87%, 50% y 12%, respectivamente). La eficacia de la cirugía se circunscribe a tumores pequeños, con baja agresividad, que no se han diseminado al momento de la cirugía.
Round 2 - Radioterapia
El siguiente gran avance en la lucha contra el cáncer fue la radiación ionizante descubierta por Mme Curie en la última década del Siglo XIX. Los rayos X, entre otros, causan ruptura del ADN, evitando que las células se reproduzcan. Se construyeron aparatos que eran capaces de administrar dosis biológicamente activas a los sitios donde había cáncer. Estos equipos de radioterapia permitieron el tratamiento de tumores que por su ubicación o extensión no podían ser extirpados. Las mujeres con cáncer del cuello uterino que ya se había extendido más allá del mismo pudieron tener una esperanza de control de su enfermedad a mediano plazo. Algunas con control a largo plazo. Pero sólo las pacientes con enfermedad muy localizada sobrevivían a largo plazo. En general, la mitad de las mujeres con cáncer del cuello localmente avanzado (como se les denomina a esas pacientes que tienen enfermedad que se sale del cuello propiamente dicho y que no se pueden operar) fallecen a pesar de la radioterapia. Algunos pacientes con cáncer linfático, para los que la cirugía no es eficaz, obtuvieron control temporal de su enfermedad con la radioterapia. Pero, de nuevo, la naturaleza sistémica del cáncer es evidente cuando sólo aquellos con enfermedad muy confinada se curan. Los demás, recaen y morían. Con la cirugía y la radioterapia, conocidas como terapias locorregionales, se curan aproximadamente 4 de cada 10 cánceres. Algunos cánceres como los de la sangre no se benefician en absoluto de estas maniobras. Las células leucémicas se albergan en el centro de todos los huesos del individuo. No se pueden extirpar.
Round 3 - Quimioterapia citotóxica
Si el cáncer es una enfermedad sistémica, qué podemos hacer para tratar todo el cuerpo? El gas mostaza, una arma química utilizada durante la primera Guerra Mundial, sirvió como modelo para el desarrollo de medicamentos citotóxicos, es decir, medicamentos que intoxican las células. Muchos habitantes de Barí fallecieron como resultado de la exposición a gas mostaza que en forma accidental se derramó en su costa. Antes de fallecer, se observó que dejaban de producir células de la sangre y que los ganglios linfáticos prácticamente desaparecían. Otros descubrieron que ciertos compuestos interferían con la formación de productos importantes para el funcionamiento celular. Se inició la era de la quimioterapia citotóxica. Se trataba de terapia sistémica, pues una vez ingerida o administrada, se distribuía por todo el cuerpo. Entre 1957 y 1977 se descubrieron muchos de los agentes de quimioterapia que todavía están en uso en oncología: melfalán, ciclofosfamida, cisplatino, doxorrubicina, metotrexate, vincristina, etc. Nombres tal vez raros para ustedes, pero viejos amigos nuestros en los oncólogos.
En forma gradual, se apreció la posibilidad de combinar varios de esos agentes para tratar de erradicar todas las células tumorales sin darles la oportunidad de adquirir resistencia. La estrategia consistía en administrar venenos que funcionaran de manera distinta, y complementaria, para que aquellas células tumorales que no moría con la droga 1, lo hicieran como resultado de la exposición simultánea de la droga 2, o 3, o 4.. Nació así la quimioterapia de combinación o poliquimioterapia. Surgieron los primeros éxitos espectaculares: una proporción importante de niños con leucemias, niños y adultos con cánceres linfáticos y adultos con cáncer de testículo altamente diseminados empezaron a ser curados con esos esquemas de poliquimioterapia. Sin embargo, los tumores que se habían “conquistado” con la terapia sistémica eran comparativamente infrecuentes. Los tumores más comunes como cáncer de mama, próstata, colon o pulmón obtenían respuestas más modestas con estas quimioterapias. En estas enfermedades más comunes estudios cuidadosamente realizados por décadas, han demostrado en forma consistente que si se administra quimioterapia citotóxica inmediatamente después de la cirugía se aumenta la supervivencia de los pacientes. La magnitud del beneficio es sustancial. Por ejemplo, si tomamos pacientes con cáncer de mama que son operables, la adición de quimioterapia incrementa la curación en aproximadamente 20%. Si consideramos que hay más de un millón de casos de cáncer de mama por año en el Mundo, podemos apreciar cómo muchas mujeres están vivas por recibir estos tratamientos. Algo similar ocurre con cáncer de colon y pulmón.
Round 4 - Terapia dirigida
Además de la quimioterapia, se diseñaron otros tratamientos sistémicos que explotaban algunas propiedades de algunos tumores. La mayoría de los cánceres de mama y próstata exhiben receptores para las hormonas femeninas y masculinas, respectivamente. Desde hace mucho tiempo se reconoció que estas hormonas funcionan como factores de crecimiento tumoral. La consecuencia lógica de esta observación es el diseño de medicamentos antihormonales para el tratamiento de varios tipos de cáncer (64). Muchas mujeres con cáncer de mama se benefician con la adición de tamoxifén, un agente que antagoniza las hormonas sexuales femeninas. Lo propio sucede con agentes contra las hormonas masculinas en cáncer de próstata.
La hormonoterapia, como se le conoce, es un ejemplo de una terapia dirigida. Su mecanismo de acción requiere que la célula diana tenga el receptor hormonal que se pueda apagar con la droga. Al ser dirigida, el efecto se circunscribe a las células tumorales (y otras pocas normales que también exhiben el blanco), ello hace que su toxicidad sea menor. Esto es una gran ventaja sobre las terapias citotóxicas que causan efectos adversos pues envenenan a las células tumorales, pero también a las células normales. La combinación de quimioterapia citotóxica y agentes antihormonales disminuye a la mitad la probabilidad de que un cáncer de mama regrese después de la cirugía.
La investigación científica ha ido encontrando decenas, cientos, miles de anormalidades de las células tumorales que pueden ser explotadas para diseñar tratamientos. Una de las más dramáticas tiene que ver con una forma de leucemia (la mieloide crónica) que se caracteriza en sus fases iniciales por un intercambio del ADN entre dos cromosomas que causa una proteína monstruosa que hace que las células de la sangre se dividan sin control. Esa proteína se llama bcr/abl. Pues bien, en la última década del siglo XX se encontró un medicamento que interfiere con el funcionamiento del bcr/abl. Esta droga, conocida como Glivec - o imatinib - apaga el bcr/abl. En unos cuantos días, la inmensa mayoría de estos pacientes entran en remisión completa volviéndose esencialmente indistinguibles de las personas normales. Las respuestas al imatinib son muy duraderas. Ya las hay de más de 10 años. La incorporación del imatinib al tratamiento rutinario de pacientes con leucemia mieloide crónica significó un cambio dramático en su perspectiva de vida. Antes del imatinib, la inmensa mayoría de estos pacientes estaban muertos en 4-5 años. Hoy en día, más del 90% están vivos a los 7 años, y se estima que la supervivencia de la mayoría va a exceder los 25 años, con excelente calidad de vida ya que el imatinib es comparativamente poco tóxico.
Otro ejemplo de terapia dirigida se observa con el uso del Rituximab, una droga que es capaz de reconocer una sustancia de las células tumorales de ciertos cánceres linfáticos com los Linfomas No Hodgkin de células B. Los linfomas B, como se los conocen, son los más comunes. La adición de Rituximab junto con la quimioterapia contra esta enfermedad aumentó la curabilidad de estos pacientes del 5 de cada 10 a 7 de cada 10, aproximadamente. Lo hace, sin incremento sustancial en la toxicidad.
La eficacia del Rituximab se ha observado también en otros cánceres de células B como algunas leucemias.
Otro ejemplo de cómo las terapias dirigidas son eficaces en la oncología se puede apreciar con la historia de la terapia anti HER2 en cáncer de mama. Todo comenzó en los 1980’s cuando se apreció que un grupo apreciable de mujeres con cáncer de mama exhibían grandes cantidades de HER2 en las células tumorales. El HER2 es una proteína que se ubica en la membrana celular que al activarse hace que la célula tumoral se divida sin control, ni medida. Las pacientes HER2+, como se les conoce, tienen un pronóstico mucho más grave. Esencialmente, recaen con el doble de frecuencia que otras pacientes con tumores de tamaño y extensión similar.
El Dr. Slamon, quien descubrió el HER2, también creó un anticuerpo que era capaz de neutralizarlo. El Trastuzumab - o Herceptin - como se le conoce fue utilizado en pacientes con cáncer de mama HER2+ con metástasis. La primera paciente que lo recibió a principios de 1990, sigue con vida hoy, algo que hubiera sido inimaginable entonces. Los estudios en pacientes con enfermedad metastásica demostraron que la adición de Trastuzumab a pacientes con cáncer de mama HER2+ incrementaban su supervivencia en forma sustancial. Lo que es más interesante, es que un grupito de ellas tiene un control de su enfermedad por muchísimos años. Yo tengo pacientes que pueden dar fe de ello.
Pero la historia no termina allí. Se han diseñado medicamentos que son capaces de detener el HER2 por varios mecanismos adicionales. Es así que además del Trastuzumab, tenemos Lapatinib, Pertuzumab y T-DM1. Cada uno de ellos ha adicionado vida, con calidad, a las pacientes con cáncer de mama HER2+.
Puedo contar historias similares para muchos otras situaciones y tumores: Los agentes antiangiogénicos evitan la formación de vasos sanguíneos nuevos que son necesarios para la viabilidad tumoral han incrementado la supervivencia de pacientes con cánceres renales, de colon, pulmón, ovario, sarcomas estromales gastrointestinales, tumores neuroendocrinos, tumores cerebrales, etc.
Podemos decir que el uso juicioso de estos tratamientos también aumenta el tiempo y la calidad de vida de muchísimos pacientes con enfermedad metastásica, pese a que la mayoría no se van a curar. Como ejemplo, la supervivencia a 5 años de una mujer con cáncer de mama con metástasis a distancia era menos de un año antes de que existiera terapia sistémica. Hoy, aproximadamente la mitad siguen con vida a los 5 años con el uso de quimioterapia, hormonoterapia, agentes que evitan fracturas de los huesos por metástasis, etc.
Algo similar ocurre con los pacientes con cáncer de colon metastásico que vivían en promedio unos 6 meses antes de las terapias sistémicas, hoy están viviendo en promedio 2 años. De hecho, la semana pasada el Dr. Carlos Vargas presentó su casuística de estos pacientes aquí en Colombia: en sus manos, estos pacientes viven unos 3 años en promedio. La mayoría de este tiempo con muy buena calidad de vida.
Desde hace un par de años estamos viviendo el surgimiento de otra estrategia terapéutica: la inmunoterapia que había sido relativamente ineficaz durante décadas. La inmunoterapia activa las células propias del cuerpo del pacientes para que ataquen las células tumorales. Los linfocitos T son estas células que pueden reconocer a las células tumorales y destruirlas. Hasta hace poco, las células tumorales eran capaces de apaciguar las células T evadiendo su acción. La comprensión de los mecanismos de acción inmunológico ha permitido restablecer la activación antitumoral de los linfocitos T con medicamentos como el Ipilimumab, que logran curar una minoría de pacientes con melanomas malignos metastásicos. La nueva generación de estos medicamentos, parece curar una proporción mucho mayor de melanomas, así como un subgrupo de pacientes con cáncer del pulmón y cáncer del riñón metastásicos. Ustedes escucharon bien, estamos hablando de curación de pacientes con enfermedad metastásica. Estos medicamentos están en fase experimental, y todavía no están disponibles para el uso generalizado, pero prometen revolucionar la perspectiva de un subgrupo importante de pacientes con cáncer avanzado.
El tiempo no me permite detenerme en otros aspectos de la innovación en oncología que se ha traducido en beneficio palpable para los pacientes. Me refiero a los avances en los equipos de radioterapia, cada vez más precisos en la localización del haz de tratamiento, minimizando la toxicidad por daño en sitios vecinos; las nuevas drogas contra el vómito que permiten la virtual erradicación de este efecto secundario que tanto afecta la calidad de vida de los pacientes en tratamiento antineoplásico; las drogas que previenen fracturas de huesos afectados por cáncer; drogas que aumentan las defensas y los glóbulos rojos que permiten la administración de los esquemas de una manera mucho más segura para los pacientes, las tecnologías de detección temprana como citología vaginal, colonoscopia, mamografía que permiten la identificación de enfermedades potencialmente curable, etc.
Se ha avanzado en la Guerra contra el Cáncer? Claro que sí: en menos de dos siglos pasamos de una mortalidad universal a que más del 65% de los pacientes con cáncer se curen.
Muchos de los pacientes con cáncer que no se van a curar con la tecnología contemporánea están viviendo más y mejor gracias a la innovación oncológica.
Tenemos mucho camino por recorrer, pues seguimos perdiendo muchísimas vidas antes de tiempo. Nuestros enemigos más grandes son la complacencia y el nihilismo pues ambos son paralizantes. Puede que nosotros nos quedemos quietos, el cáncer no.
Escribí estas notas para la ponencia en el Foro Portafolio / El Tiempo sobre Innovación en Oncología. Mi tema era cómo la oncología ha mejorado la vida de los pacientes con cáncer. El tiempo asignado fue de 30 minutos. Era materialmente imposible impartir este texto en ese tiempo, así que tuve que diezmarlo. La conferencia que quedó es la que se ve en el Video. PD: Doy disculpas por la COMPLASCENCIA con SC, es con C (un anglicismo que se me escapó).
