Mujer de 37 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia.
Con la siguiente historia clínica: Desde el 2006 consulta por adenopatías cervicales, se realizo estudio anatomopatológico de ganglio cervical derecho en 05/2008 que reporto hiperplasia sinusoidal, plasmocitosis. Se realiza biopsia de masa mediastinal en 11/06/2008. Patología: el reporte de patología - diagnostico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. Tiene TAC de tórax que muestra masa mediastinal comprimiendo la vena cava superior y desplazamiento de la traquea. El reporte de inmunohistoquímica: CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular - 11/06/2007. Consulta a urgencias en 25/07/2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca ý por que se realizó ecografía de abdomen que muestra derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad. Se practica rayos X de tórax que muestra derrame pleural derecho y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. En 25/06/2008 se realiza toracocentesis guiada por ecografía negativa para malignidad. En 27/06/2008 se realiza TAC de tórax: Se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas de bajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x 95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayao aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. Ecografía del abdomen 27/06/2008: Se observan adenopatías par aórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto; resto normal. Es remitida a nuestro servicio en 02/07/2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía en 03/07/2008 que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. Fracción de eyección normal. No compromiso en la médula ósea. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD en 03/07/2008, con buena respuesta clínica. Luego del ciclo número 4 se realiza TAC en 12/11/2008: Disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior de 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. Regresa en 15/01/2009 luego de ciclo de quimioterapia con ABVD. En el ciclo número 8 de quimioterapia, en 17/02/2009, se realiza TAC de tórax contrastado: Persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodenado los vasos supraórticos - con disminución. La paciente tiene excelente desempeño.
Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40.
Propuesta: Con respuesta incompleta a quimioterapia con ABVD, se recomienda quimioterapia con ICE seguida por autotrasplante de médula ósea previo acondicionamiento con BEAM.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD.
2009-04-13
Caso 2009-09: Mujer 58 años con mieloma múltiple IgA - IIIA, tratada con 4 ciclos de VAD
Paciente de sexo femenino, que tiene 58 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Mieloma múltiple, evaluada por vez primera por mí en 13/04/2009.
Paciente remitida para una segunda opinión con la siguiente historia clínica: "Con cuadro de dolor de 8 meses de evolución caracterizado por el dolor en ambas caderas mas en la derecha irradiado a las piernas con marcada limitación funcional por el dolor, no es mecánico. Se realiza en 02/11/2009 RMN de Columna Dorsal fractura por compresión de los cuerpos vertebrales T7 y T8 de aprox. 50% de su altura. La señal es hipointensa en T1 e hiperintesa en T2 y STIR. Alteración similar en la intensidad de señal con distintos patrones de extensión en los cuerpos vertebrales comprometidos entre T12 y L5 así como en esternón. Cono medular a la altura de T12 - L1. Es hospitalizado en el Hospital de la Ceja con diagnostico de mieloma múltiple + hipercalcemia maligna y síndrome de compresión medular. En 29/01/2009 es valorado por otro servicio de hematología, quien conceptúa que reúne tres criterios menores para mieloma múltiple: 1. plasmocitos en médula ósea con 10% de células plasmáticas. 2. Detección de proteína M en el suero IgA 1922 mg/dL. 3. Lesiones óseas líticas. Se clasifica como mieloma múltiple estadío IIIA, IgA. Le inicia tratamiento de quimioterapia con VAD para posterior al tercer ciclo realizar recolección de células madres periféricas para trasplante autólogo. En la biopsia y mielograma se observan 10% de células plasmáticas; reporte de patología en el que se identifica aproximadamente 10% de células plasmáticas monoclonales Kappa. Recibe ciclo número 4 de quimioterapia en 02/03/2009. En 18/03/2009 es valorada por su hemato-oncólogo tratante quien solicita de manera urgente realizar transplante autólogo de médula ósea. No trae valoración de respuesta serológica (IgA) a la primera evaluación. Trae: Leucocitos (k/mm3): 4.5. Hematocrito (%): 39. Plaquetas (k/mm3): 277. La paciente ha experimentado mejoría sustancial con el tratamiento.
Se solicita: Inmunoglobulina A cuantitativa, proteinuria en orina de 24 horas, proteinas de Bence Jones en orina, Cadena liviana Kappa y lambda en suero, cadena liviana Kappa y lambda en orina, aspirado y biopsia de medula ósea. Hemograma con diferencial y plaquetas, creatinina, depuración de creatinina, VDRL, VIH, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, TSH, Glicemia en ayunas, IgG contra Citomegalovirus, IgM contra citomegalovirus, Antígeno s de Hepatits B, Hepatitis No A No B. Calcio y creatinina. Pruebas de función pulmonar - espirometría con curvas de flujo volumen y Ecocardiografía.
Propuesta: Quimioterapia de altas dosis con melfalán, seguida por trasplante autólogo de médula ósea.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Paciente remitida para una segunda opinión con la siguiente historia clínica: "Con cuadro de dolor de 8 meses de evolución caracterizado por el dolor en ambas caderas mas en la derecha irradiado a las piernas con marcada limitación funcional por el dolor, no es mecánico. Se realiza en 02/11/2009 RMN de Columna Dorsal fractura por compresión de los cuerpos vertebrales T7 y T8 de aprox. 50% de su altura. La señal es hipointensa en T1 e hiperintesa en T2 y STIR. Alteración similar en la intensidad de señal con distintos patrones de extensión en los cuerpos vertebrales comprometidos entre T12 y L5 así como en esternón. Cono medular a la altura de T12 - L1. Es hospitalizado en el Hospital de la Ceja con diagnostico de mieloma múltiple + hipercalcemia maligna y síndrome de compresión medular. En 29/01/2009 es valorado por otro servicio de hematología, quien conceptúa que reúne tres criterios menores para mieloma múltiple: 1. plasmocitos en médula ósea con 10% de células plasmáticas. 2. Detección de proteína M en el suero IgA 1922 mg/dL. 3. Lesiones óseas líticas. Se clasifica como mieloma múltiple estadío IIIA, IgA. Le inicia tratamiento de quimioterapia con VAD para posterior al tercer ciclo realizar recolección de células madres periféricas para trasplante autólogo. En la biopsia y mielograma se observan 10% de células plasmáticas; reporte de patología en el que se identifica aproximadamente 10% de células plasmáticas monoclonales Kappa. Recibe ciclo número 4 de quimioterapia en 02/03/2009. En 18/03/2009 es valorada por su hemato-oncólogo tratante quien solicita de manera urgente realizar transplante autólogo de médula ósea. No trae valoración de respuesta serológica (IgA) a la primera evaluación. Trae: Leucocitos (k/mm3): 4.5. Hematocrito (%): 39. Plaquetas (k/mm3): 277. La paciente ha experimentado mejoría sustancial con el tratamiento.
Se solicita: Inmunoglobulina A cuantitativa, proteinuria en orina de 24 horas, proteinas de Bence Jones en orina, Cadena liviana Kappa y lambda en suero, cadena liviana Kappa y lambda en orina, aspirado y biopsia de medula ósea. Hemograma con diferencial y plaquetas, creatinina, depuración de creatinina, VDRL, VIH, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, TSH, Glicemia en ayunas, IgG contra Citomegalovirus, IgM contra citomegalovirus, Antígeno s de Hepatits B, Hepatitis No A No B. Calcio y creatinina. Pruebas de función pulmonar - espirometría con curvas de flujo volumen y Ecocardiografía.
Propuesta: Quimioterapia de altas dosis con melfalán, seguida por trasplante autólogo de médula ósea.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Terapia sistémica de cáncer metastásico de colon y recto
Resumen para las memorias del 7mo simposio de coloproctología, 15-16 de Mayo de 2009, Hotel Intecontinental de Medellín.
Abstract
Median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) has improved over the past two decades. First, the introduction of 5-Fluoruracil (FU), a pyrimidine analog that antagonizes DNA synthesis, nearly doubled the survival to about 1 year when compared to best supportive care. Irinotecan, a topoisomerase I poison; oxaliplatin, a DNA synthesis antagonist; and capecitabine, an oral form of FU, have increased the armamentarium against this illness. In several combinations, most notably a pyrimidine analog plus irinotecan or oxaliplatin further increased median survival to about 15 months. The incorporation of all these agents further increased the median survival to about one and a half years.
Biologic agents targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) when added to other agents increase survival of MCRC patients. Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, in combination with FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin increases median survival to about 20-22 months in several trials. Similar results have been achieved with Cetuximab, a monoclonal antibody against the EGFR, when added to FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin. The benefit of cetuximab is confined to those patients with wild-type K-ras. In this particular group, the median survival achieved with the addition of cetuximab is close to 2 years. Mutated K-ras, a constitutionally active oncogene, confers poor prognosis and is predictive of unresponsiveness to EGFR-directed therapy. All these advances have come with mild to moderate toxicity, manageable even to many aged patients.
The integration of all the available technology has resulted in nearly quadrupling of the median survival of patients with MCRC. Several questions remain to be answered, but some life has been conquered in the meanwhile.
INTRODUCCIÓN
La terapia del cáncer de colon y recto metastásico ha experimentado una espectacular revolución desde 1995 con el advenimiento de varios medicamentos que han incrementado la supervivencia de la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes incluso pueden aspirar a la curación.
SINOPSIS DE LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO
La supervivencia mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (1). El Fluoruracilo es una fluoropirimidina que actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa (por este mecanismo inhibe la formación de DNA). La adición de folinato potencia la inhibición de la timidilato sintetasa al estabilizar la unión del fluoruracilo a la enzima. La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (2).
Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, capecitabina, cetuximab y bevacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. En general, cada nuevo medicamento se adiciona a la espina dorsal basada en fluoropirimidina, incrementando la eficacia antitumoral.
La capecitabina, irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. La capecitabina es una fluoropirimidina oral con un mecanismo de acción idéntico al fluoruracilo. El irinotecán inhibe la topoisomerasa I que interfiere con la reparación del DNA. El oxaliplatino interfiere con la replicación del DNA, y parece disminuir la timidilato sintetasa celular. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el caso del cetuximab, en tanto que el bevacizumab inhibe al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).
IRINOTECÁN MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (3). Estes resultado fue replicado en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses (4).
OXALIPLATINO MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
La adición de oxaliplatino más fluoropirimidinas infusionales (FOLFOX4, ver abajo) también ha demostrado incremento en la sobrevida global con unos resultados similares a los obtenidos con la adición del irinotecán (5).
OXALIPLATINO O IRINOTECÁN EN PRIMERA LÍNEA
En el ambicioso estudio N9741 liderado por Richard Goldberg se aleatorizaron 1,691 con carcinoma de colon metastásico, no previamente tratados, a uno de 7 regímenes de quimioterapia. Luego de establecer toxicidad inaceptable de varios de ellos, se continuó el reclutamiento de pacientes en uno de 3 esquemas: oxaliplatino + fluoropirimidina infusional (FOLFOX4), irinotecán + fluoropirimidina en bolo (IFL), o la combinación de irinotecán + oxaliplatino (IROX). Este estudio demostró mayor respuesta (45% vs 31%), superviviencia libre de progresión (8.7 meses vs 6.9 meses), supervivencia global (19.5 meses vs 14.8 meses) y supervivencia a 5 años (9.8% vs 3.7%) a favor del FOLFOX4 al compararlo con IFL (6). Los resultados de este estudio establecieron el FOLFOX como el esquema de quimioterapia de primera línea preferido por los norteamericanos. Pero hay que tener en cuenta que los esquemas de tratamiento con irinotecán en este estudio no incorporaron fluoropirimidinas infusionales. Más importante aún para la interpretación de la aparente superioridad del brazo con oxaliplatino es que, al momento de realizar este estudio, éste agente no tenía aprobación de la FDA de Estados Unidos para su uso. Los pacientes que recibieron irinotecán como tratamiento inicial no tuvieron la misma probabilidad de recibir quimioterapia con oxaliplatino al progresar, en tanto que una proporción mucho mayor de pacientes tratados con oxaliplatino recibieron irinotecán al progresar.
Otro importante estudio estableció exploró las diferentes secuencias de tratamiento con FOLFOX seguido al momento de progresión por FOLFIRI (esquema esencialmente igual al FOLFOX en donde se remplaza al oxaliplatino por irinotecán), o viceversa. La respuesta en ambos grupos fue esencialmente la misma (aproximadamente 35%), y la supervivencia mediana en ambos grupos también fue esencialmente la misma (aproximadamente 20 meses). La toxicidad gastrointestinal con diarrea y alopecia fue mayor con FOLFIRI, y la neurotoxicidad fue mayor con el oxaliplatino (7).
La importancia de la exposición a todos los agents disponibles se estableció luego de un meta-análisis que incorporó la información individual de 5768 pacientes que participaron en 11 estudios fase III. Aquellos pacientes que fueron expuestos a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán tuvieron una supervivencia global mayor que los que no. El orden de exposición a los agentes no tuvo impacto en la supervivencia (8).
En conclusion, el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer metastásico de colon y recto requiere de la exposición a los 3: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. La secuencia de exposición no parece ser importante. No todo queda establecido, sin embargo. Por ejemplo, varias preguntas surgen sobre la forma de administrar estos agentes en combinación de dupletas o tripletas, o en forma secuencial como veremos a continuación.
TERAPIA CON MONOAGENTE SECUENCIAL, DUPLETAS O TRIPLETAS
Los estudios que han explorado la terapia inicial con esquemas que incluyen fluoropirimidina + oxaliplatino + irinotecán como el FOLFOXIRI han obtenido resultados contradictorios. El estudio de Falcone et al. fue positivo con una impresionante supervivencia global de 22 meses (9). Pero el estudios corroboratorio de Souglakos et al. en Grecia fue negativo (10). Las toxicidades si se incrementan en forma sustancial. En vista de lo anterior, esta estrategia no es utilizada en forma rutinaria por la mayoría de los oncólogos del mundo.
Pocos estudios han tratado de responder a la pregunta de si hay un incremento en la supervivencia con la terapia inicial con dupletas (fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino), o terapia secuencial con monoagente. En el CAIRO I Holandés se encontró que la supervivencia mediana era igual en ambos grupos (aproximadamente 17 meses, con menos toxicidad en el grupo que recibió quimioterapia secuencial con monoagente (11). El MRC FOCUS de Inglaterra tampoco encontró diferencias en la supervivencia global en los pacientes tratados con terapia secuencial al compararlo con dupletas (12).
Quienes defienden el uso de quimioterapia de combinación en primera línea aducen que tanto el CAIRO como el MRC FOCUS tuvieron supervivencias medianas muy bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente. La administración de dupletas al inicio incrementa la probabilidad de que el paciente reciba todos los agentes eficaces en cáncer de colon que se ha mencionado como un factor pronóstico importante en este grupo de pacientes (8). La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia como se estableció en el OPTIMOX1 (13). La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
En síntesis, la quimioterapia con monoagente secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, y aquellos que son potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Como vimos, con los incorporación de las fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán en diferentes estrategias, y combinaciones, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses. En sí mismo, éste constituye un gran avance para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los más grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad lo constituyen la incorporación de dos anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas moleculares relevantes para el crecimiento tumoral, el bevacizumab y el cetuximab.
IMPORTANCIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DE METÁSTASIS
Para el crecimiento tumoral, el desarrollo y mantenimiento de metástasis se requiere de la formación de vasos sanguíneos que le permitan la nutrición a las células tumorales. Este proceso se denomina angiogénesis. Los vasos sanguíneos formados por este proceso son altamente permeables convirtiéndose en vehículos relativamente ineficientes para la perfusión. Los agentes antineoplásicos no alcanzan las mismas concentraciones en estos vasos que en otros sitios, explicando en parte la relativa insensibilidad de los sitios tumorales metastásicoos a estos agentes. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en inglés) es el mediador principal de la angiogénesis tumoral constituyéndose en una diana molecular importante en oncología. Cuando se bloquea el VEGF se destruyen los vasos formados, se disminuye la permeabilidad excesiva de los vasos restantes incrementando su perfusión efectiva, aumentando – con ello - la concentración de antineoplásicos que van a estar en contacto con las células tumorales en los sitios de metástasis.
BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF que ha revolucionado la oncología en muchas enfermedades. Se administra en forma intravenosa, y tiene un perfil de toxicidad comparativamente favorable que incluye hipertensión, proteinural, eventos tromboembólicos arteriales, perforación gastrointestinal, sangrado, y retardo en la cicatrización.
La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (14). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo en términos de respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)( 15). Con esquemas más modernos de administración de irinotecán como el FOLFIRI se encuentra unas respuestas del orden del 50%, con supervivencias medianas de 22 meses al adicionarle Bevacizumab en estudios no aleatorizados (16). Además del irinotecán, la combinación de Bevacizumab con oxaliplatino (FOLFOX) exhibe respuestas similares a las obtenidas con los esquemas basados en irinotecán (49%), con supervivencias medianas de 21 meses (17). La combinación Bevacizumab + FOLFOX o CapeOX (en el que la capecitabina es la fluoropirimidina) se ha convertido en la quimioterapia de primera línea más utilizada en Norteamérica para esta enfermedad.
El bevacizumab también es eficaz en segunda línea, aunque menos, con supervivencias libres de progresión y supervivencia global del orden de 7.2 y 12.9 meses, respectivamente al combinarlo con FOLFOX (18). Más allá de segunda línea, no hay beneficio sustancial con la adición de bevacizumab a la terapia antineoplásica.
La adición de Bevacizumab a los esquemas de quimioterapia convencionales es importante para obtener la resectabilidad con intención curativa en esa minoría de pacientes que son candidatos potenciales a este tratamiento como fue establecido en el First-BEAT, un estudio fase IV que encontró que 12% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con resección de metástasis hepáticas, con una alta probabilidad de resección completa de su tumor cuando se combinó bevacizumab + regimen que contiene oxaliplatino (19). Otro estudio Fase IV – el BRiTE – sugiere la importancia de continuar con el bevacizumab más allá de la progresión inicial con supervivencias medianas de aproximadamente 22 meses (20). Pese a estos resultados de un gran estudio descriptivo, no hay evidencia prospectiva, aleatorizada que la avale. De mayor importancia, a mi juicio, es la demostración de la relativa seguridad en la administración del Bevacizumab en pacientes mayores de ancianos. En el BRiTE se incluyeron 161 pacientes mayores de 80 años. El análisis encontró una duplicación de los eventos tromboembólicos arteriales en este grupo de población, al compararlo con los menores de 65 años. Aún con este incremento en el riesgo, se encontrón que la rata de eventos serios en mayores de 80 años es <5%. Se concluye que se puede ofrecer tratamiento con bevacizumab a pacientes mayores de 80 años que sean candidatos a quimioterapia (21).
El uso de Bevacizumab en combinación con fluoropirimidina, y oxaliplatino o irinotecán, en primera línea se ha constituido en uno de los estándares de manejo más utilizados en los centros de excelencia, pues mejora todos los parámetros relevantes en oncología, sin un incremento sustancial en la toxicidad. Su uso es particularmente importante cuando se considera que la enfermedad metastásica puede ser potencialmente resecada con intención curativa (en combinación con esquemas que contienen oxaliplatino).
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y K-RAS EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es expresado por la inmensa mayoría de los cánceres de colon y es importante para la transducción de señales de crecimiento y proliferación celular. La activación de esta vía está implicada en la progresión tumoral, en tanto que su antagonismo ha demostrar efecto antitumoral en cáncer de colon, entre otros.
El K-ras es un componente corriente abajo de la vía del EGFR. La activación del K-ras causa proliferación celular. El K-ras mutado (mK-ras) está activado causando proliferación celular independiente de la activación corriente arriba del EGFR. Por lo tanto, las drogas que antagonizan el EGFR como el Cetuximab y el Panitumomab no detienen la proliferación celular celular en células tumorales con mK-ras. El mK-ras se encuentra en aproximadamente el 40% de los cánceres colorectales, y es un evento temprano en la historia natural de la enfermedad. De tal manera que puede ser evaluado en tumor primario, con un test simple en el tejido en los bloques de parafina. En el 2008 se estableció en estudios clínicos que los pacientes que exhiben mK-ras no responden a terapia dirigida contra el EGFR (ver abajo). De hecho, existe evidencia de que este tipo de medicamentos puede causar daño en pacientes con mK-ras particularmente en combinación con FOLFOX. El valor del test es de 300-500 dolares, altamente costo-efectivo. Los pacientes con mK-ras exhiben una supervivencia menor. Así que el mK-ras es pronóstico, además de predictivo.
CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (22).
La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses). Los pacientes con wtK-ras tratados con cetuximab tuvieron una supervivencia mediana de 24 meses, comparado con 21 meses de aquellos que no lo recibieron (23). El impacto de la mutación del K-ras se corroboró en los estudios OPUS, CAIRO II, y EVEREST. En el OPUS se estableció que los pacientes con wtK-ras que recibieron cetuximab en primera línea obtuvieron una respuesta del 60%, casi 20% más que los que no lo recibieron. Esta magnitud de beneficio no había sido observada previamente en estudios fase III (24).
TERAPIA DUAL CON ANTICUERPOS MONOCLONALES
En el CAIRO II se encontró que la adición de cetuximab a la combinación de quimioterapia más bevacizumab fue deletérea en términos de la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), así como en la supervivencia glogal (OS, por sus siglas en inglés) (25). El PACCE demostró también que la adición de terapia contra el EGFR, esta vez con Panitumumab, también causó efectos deletéreos en pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia en forma simultánea (26). La toxicidad no fue particularmente alta con la combinación de anticuerpos y no podría explicar la disminución en la PFS. No sabemos por qué la combinación de bevacizumab + cetuximab causa daño a los pacientes. Esto es un problema para el CALGB 8405 que está reclutando pacientes para recibir FOLFOX/FOLFIRI con bevacizumab +/- Cetuximab. Este estudio se debe modificar para estratificar los pacientes para K-ras, y considerar el cierre del brazo que evalúa la terapia dual monoclonal. Este estudio se reinició con modificación en el reclutamiento para sólo incluir cetuximab para aquellos pacientes que tienen wtK-ras.
ESQUEMAS ACTUALES DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON – VARIACIONES DE USO COMÚN
Además de los nuevos medicamentos, se han ido refinando las estrategias de administración de los medicamentos antiguos. A continuación se hace algunas consideraciones de índole práctico sobre los diferentes esquemas de quimioterapia en cáncer de colon buscando mantener la eficacia, aumentando la seguridad y la conveniencia. Esta sección del artículo se basa en información obtenida en el último año en diferentes eventos y transmitida por varios expertos que incluyen a Eric Van Cutsem, John Marshall, Paulo Hoff, Axel Grothey, Wells Messersmith, y Carlos Vargas. Los esquemas más comúnmente utilizados están en el apéndice A.
El FOLFOX4 fue inventado por Avery DeGramont y contiene oxaliplatino, folinato, bolo de FU e infusión de FU. Es un regimen más tóxico que las variaciones. La más utilizada de las variaciones de FU es mFOLFOX6 que evita el bolo de FU y el folinato en el segundo día del ciclo. Al igual que con el FOLFOX, FOLFIRI también ha sido modificado para volverlo menos tóxico y más fácil de administrar. Se describe el CapeOX original, pero se explica que la mayoría de los oncólogos en la comunidad utilizan variaciones sobre el tema con la dosis de oxaliplatino o irinotecán cada 2 semanas, con capecitabina 1 semana si, una semana no. De cuidado, la combinación de Capecitabina + Irinotecán en dosificación convencional se asoció a una alta toxicidad gastrointestinal (diarrea) como fue establecido en el estudio de Fuchs (BigC).
El bevacizumab tiene una vida media larga que permite flexibilidad en el esquema de manejo. La más común es 5 mg/kg cada 2 semanas que cuadra con FOLFOX y FOLFIRI. También se puede administrar 7.5 mg/kg cada 3 semanas cuando se va a adicionar CapeOX original.
La administración clásica de Cetuximab incluye una dosis de carga de 400 mg/m2, seguido por 250 mg/m2 cada semana. Como alternativa, se ha venido utilizando Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas. En combinación con irinotecán, el cetuximab puede ser administrado cada semana o cada 2 semanas. El Dr. Marshall prefiere el uso de Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas + Irinotecán 180 mg/m2 cada 2 semanas.
El Panitumumab no está disponible en Colombia, pero se administra a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas, como agente única. No requiere de premedicación.
Para la mayoría de los expertos las opciones en primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica que pueden tolerar terapia intensiva incluyen iniciar con FOLFOX o CapeOX + Bevacizumab. En general, los norteamericanos reservan la quimioterapia con irinotecán (FOLFIRI) para la segunda línea. La adición de Cetuximab (y panitumumab) a los esquemas de tratamiento con FOLFIRI, irinotecán o como agente único se reserva para aquellos pacientes con wtK-ras (K-ras sin mutación).
Otra estrategia sería utilizar FOLFIRI + Bevacizumab en primera línea. En caso de progresión se podrían seleccionar cualquiera de los siguientes: FOLFOX, CapeOX, Irinotecán + Cetuximab, Cetuximab agente único, Panitumumab agente único. De nuevo, el beneficio de cetuximab y panitumumab se restringe exclusivamente a los pacientes que no tienen mutación del K-ras, como ya se ha clarificado.
Para pacientes que no pueden tolerar terapia muy intensiva, se puede utilizar FU + Bevacizumab (o Capecitabina + Bevacizumab) como terapia inicial, seguida por FOLFOX., CapeOX, FOLFIRI, o Irinotecán dependiendo de si el estado funcional de los pacientes permiten la administración de estos esquemas más tóxicos.
ASPECTOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE LA TOXICIDAD DE LOS ESQUEMAS ANTINEOPLÁSICOS DE CÁNCER DE COLON
Neuropatía periférica: Ocurre en el 82% de los pacientes tratados con oxaliplatino + folinato + fluoruracilo. Se recomienda evitar el hielo y las medidas frías para la neuropatía grado 1 (no interfiere con las actividades normales).
Para tratar de establecer el uso más estratégico del FOLFOX + Bevacizumab se desarrolló el estudio CONCEPT pues en los estudios previos se ha observado que los pacientes suspenden el tratamiento por otras razones diferentes a progresión. En el CONCEPT se evalúan 2 problemas que se observan en el uso de los agentes involucrados: 1. Neurotoxicidad por oxaliplatino, que es un evento acumulativo, y muy incómodo para los pacientes. En el CONCEPT se utlizaron 2 estrategias: A. Vacaciones de oxaliplatino, con reintroducción del agente después de un cierto número de ciclos. Limitando la exposición de los pacientes al oxaliplatina. B. Adicionar calcio y magnesio junto con el oxaliplatino. 2. Mielosupresión: La estrategia para evitar la mielosupresión incluyó la eliminación del FU en bolo del FOLFOX6. El reclutamiento fue lento, y se retiró la aleatorización del grupo que recibió calcio y magnesio a petición de los investigadores que consideraban que esta estrategia era eficaz. Posteriormente, el comité monitor de seguridad (SMC, por sus siglas en inglés) encontró una sospecha de que la respuesta de los pacientes que recibían calcio y magnesio era inferior a los que recibían placebo. Las diferencias parecían grandes 17% vs 34%, pero no eran respuestas validadas sino que se basaban en la información presentada por la compañía encargada de los aspectos administrativos del estudio o CRO (por sus siglas en inglés). Se cerró el estudio. Una vez cerrado el estudio, se procedió a hacer una evaluación radiológica independiente para establecer si, efectivamente, la adición de calcio y magnesio tenía un efecto deletéreo en la respuesta antitumoral con oxaliplatino. En esta evaluación, ciega desde todo punto de vista, se encontró que no había impacto del calcio y magnesio en cuanto a la tasa de respuestas. Se continuó el análisis del estudio, y se encontró que el oxaliplatino intermitente es eficaz y seguro, obteniéndose una disminución en el riesgo de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino. Hay un incremento en el PFS en los pacientes con oxaliplatino intermitente en comparación con oxaliplatino continuo. Además, se encontró que el calcio + magnesio disminuía la neurotoxicidad. En quimioterapia adyuvante el NCCTG (N04C7) encontró que la adición de calcio y magnesio a oxaliplatino disminuye el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben FOLFOX. Axel Grothey considera el uso de calcio y magnesio estándar de tratamiento para disminuir la neurotoxicidad crónica, acumulativa.
Para las neuropatías que interfieren en las actividades normales, grado 2, se ha recomendado la adición de calcio y magnesio. La adición de calcio y magnesio ha sido debatido ampliamente, como ya se explicó. Las guías de la NCCN no recomienda la suplementación de calcio y magnesio. Otras estrategias para disminuir la neurotoxicidad por oxaliplatino incluyen la adición intervalos libres de oxaliplatino en el tratamiento como en la estrategia OPTIMOX. Gabapentina no parece beneficiar a este grupo de pacientes.
Bevacizumab se asocia a hipertensión, sangrado y complicaciones de la cicatrización de heridas quirúrgicas. Se recomienda el manejo rutinario de la hipertensión, cuando esta ocurra – aunque el uso de diuréticos y beta bloqueadores no goza de gran popularidad en pacientes con riesgo de deshidratación y con fatiga por su enfermedad de base. Se puede iniciar bevacizumab después de una cirugía reciente, siempre y cuando la cicatrización de la herida quirúrgica esté completa. Con respecto al sangrado, un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses es una contraindicación relativa para el uso de bevacizumab. No hay contraindicación para el uso de warfarina en pacientes con bevacizumab, pero se debe evaluar el INR como en otros pacientes. El Bevacizumab puede causar proteinuria, y esta debe ser seguida cuando ocurre.
El Cetuximab causa exantema acneiforme en el 90% de los pacientes. Para exantema grado 1 o 2 se recomienda el uso de antibióticos tópicos u orales que permitan continuar el tratamiento. Hay evidencia, aún no publicada, de que el tratamiento con antibióticos profilácticos disminuyó en un 50% el desarrollo de exantema acneiforme en pacientes que recibieron panitumumab (medicamento que tiene un perfil de toxicidad similar al cetuximab al compartir el mecanismo de acción). Por supuesto, mK-ras se convierte en una contraindicación para el uso de Cetuximab (y Panitumumab).
El irinotecán se asocia a diarrea severa. La diarrea que ocurre justo después de la administración del irinotecán puede ser tratada con atropina; para la diarrea que ocurre en la casa, se recomienda loperamida (2 mg cada 2 horas), y se debe considerar el uso de antibióticos en pacientes con diarrea severa, especialmente si son ancianos. El uso de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir el riesgo de diarrea inducida por ininotecán. La expresión del gen UGT1A1*28 correlaciona con diarrea severa asociado al irinotecán, en estudios retrospectivos. Hay un test aprobado por la FDA para establecer la presencia del gen, pero no está disponible en Colombia. No sabría qué hacer con los estudios. Ni siquiera en los Estados Unidos es de uso común.
¿Qué hacer con los pacientes con historia de enfermedad coronariana isquémica? Existen reportes de eventos coronarios agudos en pacientes que reciben irinotecán, o fluoruracilo infusional. Se debe informar del riesgo de estos eventos a los pacientes con historia de enfermedad coronaria. De igual forma, se les debe dar instrucciones para suspender la infusión de fluoruracilo, y contactar al médico tratante en caso de dolor precordial en pleno tratamiento. En Europa, se le prescribe Raltitrexed (Tomudex) que no se asocia a complicaciones isquémicas.
CONSIDERACIONES FINALES
Tratar de integrar todos los avances que ha habido en cáncer de colon y recto metastásico para incorporarlos de una manera eficaz, segura y costo-efectiva es todo un reto. Existen múltiples opciones de tratamiento cada una con ventajas y desventajas. Las decisiones deben ser individualizadas, pero me permito hacer algunas generalizaciones de mi enfoque personal para pacientes con esta enfermedad según diferentes situaciones clínicas globales. Pero primero es importante recalcar la importancia de establecer el estado de mutación del K-ras en todo paciente con enfermedad metastásica. No creo sustentable la administración de terapia anti EGFR en pacientes con K-ras mutado (o desconocido).
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras MUTADO O K-ras DESCONOCIDO: Bevacizumab + mFOLFOX6, seguida por resección con intención curativa, seguido por al menos 6 meses del mismo esquema.
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras NO MUTADO: Cetuximab + mFOLFIRI o mFOLFOX6, y proceder igual que en el aparte anterior.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – DE ALTA AGRESIVIDAD, BUEN DESEMPEÑO: Bevacizumab + mFOLFOX6. Administrar por 6 meses de oxaliplatino, y posteriormente continuar con Bevacizumab + Fluoropirimidina por 6 meses, con exposición al oxaliplatino. Al progresar proceder con FOLFIRI, y Cetuximab si se establece wtK-ras.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – BAJO VOLUMEN METASTÁSICO O POBRE DESEMPEÑO: Fluoropirimidina + Bevacizumab, considerar FOLFIRI, irinotecán, cetuximab o combinación de cetuximab con otros agentes si K-ras no mutado.
La adición de calcio y magnesio a la infusión de oxaliplatino, y el intervalo libre de oxaliplatino son estrategias que utilizo para minimizar la frecuencia y severidad de la neurotoxicidad.
En pacientes con enfermedad no resecable considero intervalo libre de quimioterapia si se obtiene normalización del antígeno carcinoembrionario, con enfermedad no progresiva por imágenes.
Una vez el paciente ha progresado a todos los agentes, se inicia terapia de soporte o se recluta para un ensayo clínico si está disponible.
REFERENCIAS
1. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
2. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308).
3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914).
5. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
6. Sanoff HK, Sargent D, Campbell ME, et al. Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N9741. J Clin Oncol 2008 26: 5721-5727
7. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237.
8. Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.
9. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.
10. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.
11. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.
12. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.
13. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400.
14. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
16. Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
17. Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028).
18. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2.
19. Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
20. Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036).
21. Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accesado 30/01/2008.
22. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.
23. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417).
24. Axel Grothey, IMEDEX Best of Oncology – WebCast accesado 04/08/2009 – www.imedex.com).
25. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 563-572.
26. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation (PACCE). J Clin Oncol (in press).
APÉNDICE A – ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON METASTÁSICO
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
CapeOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mCapeOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mCapIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Abstract
Median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) has improved over the past two decades. First, the introduction of 5-Fluoruracil (FU), a pyrimidine analog that antagonizes DNA synthesis, nearly doubled the survival to about 1 year when compared to best supportive care. Irinotecan, a topoisomerase I poison; oxaliplatin, a DNA synthesis antagonist; and capecitabine, an oral form of FU, have increased the armamentarium against this illness. In several combinations, most notably a pyrimidine analog plus irinotecan or oxaliplatin further increased median survival to about 15 months. The incorporation of all these agents further increased the median survival to about one and a half years.
Biologic agents targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) when added to other agents increase survival of MCRC patients. Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, in combination with FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin increases median survival to about 20-22 months in several trials. Similar results have been achieved with Cetuximab, a monoclonal antibody against the EGFR, when added to FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin. The benefit of cetuximab is confined to those patients with wild-type K-ras. In this particular group, the median survival achieved with the addition of cetuximab is close to 2 years. Mutated K-ras, a constitutionally active oncogene, confers poor prognosis and is predictive of unresponsiveness to EGFR-directed therapy. All these advances have come with mild to moderate toxicity, manageable even to many aged patients.
The integration of all the available technology has resulted in nearly quadrupling of the median survival of patients with MCRC. Several questions remain to be answered, but some life has been conquered in the meanwhile.
INTRODUCCIÓN
La terapia del cáncer de colon y recto metastásico ha experimentado una espectacular revolución desde 1995 con el advenimiento de varios medicamentos que han incrementado la supervivencia de la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes incluso pueden aspirar a la curación.
SINOPSIS DE LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO
La supervivencia mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (1). El Fluoruracilo es una fluoropirimidina que actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa (por este mecanismo inhibe la formación de DNA). La adición de folinato potencia la inhibición de la timidilato sintetasa al estabilizar la unión del fluoruracilo a la enzima. La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (2).
Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, capecitabina, cetuximab y bevacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. En general, cada nuevo medicamento se adiciona a la espina dorsal basada en fluoropirimidina, incrementando la eficacia antitumoral.
La capecitabina, irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. La capecitabina es una fluoropirimidina oral con un mecanismo de acción idéntico al fluoruracilo. El irinotecán inhibe la topoisomerasa I que interfiere con la reparación del DNA. El oxaliplatino interfiere con la replicación del DNA, y parece disminuir la timidilato sintetasa celular. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el caso del cetuximab, en tanto que el bevacizumab inhibe al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).
IRINOTECÁN MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (3). Estes resultado fue replicado en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses (4).
OXALIPLATINO MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
La adición de oxaliplatino más fluoropirimidinas infusionales (FOLFOX4, ver abajo) también ha demostrado incremento en la sobrevida global con unos resultados similares a los obtenidos con la adición del irinotecán (5).
OXALIPLATINO O IRINOTECÁN EN PRIMERA LÍNEA
En el ambicioso estudio N9741 liderado por Richard Goldberg se aleatorizaron 1,691 con carcinoma de colon metastásico, no previamente tratados, a uno de 7 regímenes de quimioterapia. Luego de establecer toxicidad inaceptable de varios de ellos, se continuó el reclutamiento de pacientes en uno de 3 esquemas: oxaliplatino + fluoropirimidina infusional (FOLFOX4), irinotecán + fluoropirimidina en bolo (IFL), o la combinación de irinotecán + oxaliplatino (IROX). Este estudio demostró mayor respuesta (45% vs 31%), superviviencia libre de progresión (8.7 meses vs 6.9 meses), supervivencia global (19.5 meses vs 14.8 meses) y supervivencia a 5 años (9.8% vs 3.7%) a favor del FOLFOX4 al compararlo con IFL (6). Los resultados de este estudio establecieron el FOLFOX como el esquema de quimioterapia de primera línea preferido por los norteamericanos. Pero hay que tener en cuenta que los esquemas de tratamiento con irinotecán en este estudio no incorporaron fluoropirimidinas infusionales. Más importante aún para la interpretación de la aparente superioridad del brazo con oxaliplatino es que, al momento de realizar este estudio, éste agente no tenía aprobación de la FDA de Estados Unidos para su uso. Los pacientes que recibieron irinotecán como tratamiento inicial no tuvieron la misma probabilidad de recibir quimioterapia con oxaliplatino al progresar, en tanto que una proporción mucho mayor de pacientes tratados con oxaliplatino recibieron irinotecán al progresar.
Otro importante estudio estableció exploró las diferentes secuencias de tratamiento con FOLFOX seguido al momento de progresión por FOLFIRI (esquema esencialmente igual al FOLFOX en donde se remplaza al oxaliplatino por irinotecán), o viceversa. La respuesta en ambos grupos fue esencialmente la misma (aproximadamente 35%), y la supervivencia mediana en ambos grupos también fue esencialmente la misma (aproximadamente 20 meses). La toxicidad gastrointestinal con diarrea y alopecia fue mayor con FOLFIRI, y la neurotoxicidad fue mayor con el oxaliplatino (7).
La importancia de la exposición a todos los agents disponibles se estableció luego de un meta-análisis que incorporó la información individual de 5768 pacientes que participaron en 11 estudios fase III. Aquellos pacientes que fueron expuestos a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán tuvieron una supervivencia global mayor que los que no. El orden de exposición a los agentes no tuvo impacto en la supervivencia (8).
En conclusion, el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer metastásico de colon y recto requiere de la exposición a los 3: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. La secuencia de exposición no parece ser importante. No todo queda establecido, sin embargo. Por ejemplo, varias preguntas surgen sobre la forma de administrar estos agentes en combinación de dupletas o tripletas, o en forma secuencial como veremos a continuación.
TERAPIA CON MONOAGENTE SECUENCIAL, DUPLETAS O TRIPLETAS
Los estudios que han explorado la terapia inicial con esquemas que incluyen fluoropirimidina + oxaliplatino + irinotecán como el FOLFOXIRI han obtenido resultados contradictorios. El estudio de Falcone et al. fue positivo con una impresionante supervivencia global de 22 meses (9). Pero el estudios corroboratorio de Souglakos et al. en Grecia fue negativo (10). Las toxicidades si se incrementan en forma sustancial. En vista de lo anterior, esta estrategia no es utilizada en forma rutinaria por la mayoría de los oncólogos del mundo.
Pocos estudios han tratado de responder a la pregunta de si hay un incremento en la supervivencia con la terapia inicial con dupletas (fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino), o terapia secuencial con monoagente. En el CAIRO I Holandés se encontró que la supervivencia mediana era igual en ambos grupos (aproximadamente 17 meses, con menos toxicidad en el grupo que recibió quimioterapia secuencial con monoagente (11). El MRC FOCUS de Inglaterra tampoco encontró diferencias en la supervivencia global en los pacientes tratados con terapia secuencial al compararlo con dupletas (12).
Quienes defienden el uso de quimioterapia de combinación en primera línea aducen que tanto el CAIRO como el MRC FOCUS tuvieron supervivencias medianas muy bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente. La administración de dupletas al inicio incrementa la probabilidad de que el paciente reciba todos los agentes eficaces en cáncer de colon que se ha mencionado como un factor pronóstico importante en este grupo de pacientes (8). La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia como se estableció en el OPTIMOX1 (13). La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
En síntesis, la quimioterapia con monoagente secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, y aquellos que son potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Como vimos, con los incorporación de las fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán en diferentes estrategias, y combinaciones, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses. En sí mismo, éste constituye un gran avance para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los más grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad lo constituyen la incorporación de dos anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas moleculares relevantes para el crecimiento tumoral, el bevacizumab y el cetuximab.
IMPORTANCIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DE METÁSTASIS
Para el crecimiento tumoral, el desarrollo y mantenimiento de metástasis se requiere de la formación de vasos sanguíneos que le permitan la nutrición a las células tumorales. Este proceso se denomina angiogénesis. Los vasos sanguíneos formados por este proceso son altamente permeables convirtiéndose en vehículos relativamente ineficientes para la perfusión. Los agentes antineoplásicos no alcanzan las mismas concentraciones en estos vasos que en otros sitios, explicando en parte la relativa insensibilidad de los sitios tumorales metastásicoos a estos agentes. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en inglés) es el mediador principal de la angiogénesis tumoral constituyéndose en una diana molecular importante en oncología. Cuando se bloquea el VEGF se destruyen los vasos formados, se disminuye la permeabilidad excesiva de los vasos restantes incrementando su perfusión efectiva, aumentando – con ello - la concentración de antineoplásicos que van a estar en contacto con las células tumorales en los sitios de metástasis.
BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF que ha revolucionado la oncología en muchas enfermedades. Se administra en forma intravenosa, y tiene un perfil de toxicidad comparativamente favorable que incluye hipertensión, proteinural, eventos tromboembólicos arteriales, perforación gastrointestinal, sangrado, y retardo en la cicatrización.
La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (14). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo en términos de respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)( 15). Con esquemas más modernos de administración de irinotecán como el FOLFIRI se encuentra unas respuestas del orden del 50%, con supervivencias medianas de 22 meses al adicionarle Bevacizumab en estudios no aleatorizados (16). Además del irinotecán, la combinación de Bevacizumab con oxaliplatino (FOLFOX) exhibe respuestas similares a las obtenidas con los esquemas basados en irinotecán (49%), con supervivencias medianas de 21 meses (17). La combinación Bevacizumab + FOLFOX o CapeOX (en el que la capecitabina es la fluoropirimidina) se ha convertido en la quimioterapia de primera línea más utilizada en Norteamérica para esta enfermedad.
El bevacizumab también es eficaz en segunda línea, aunque menos, con supervivencias libres de progresión y supervivencia global del orden de 7.2 y 12.9 meses, respectivamente al combinarlo con FOLFOX (18). Más allá de segunda línea, no hay beneficio sustancial con la adición de bevacizumab a la terapia antineoplásica.
La adición de Bevacizumab a los esquemas de quimioterapia convencionales es importante para obtener la resectabilidad con intención curativa en esa minoría de pacientes que son candidatos potenciales a este tratamiento como fue establecido en el First-BEAT, un estudio fase IV que encontró que 12% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con resección de metástasis hepáticas, con una alta probabilidad de resección completa de su tumor cuando se combinó bevacizumab + regimen que contiene oxaliplatino (19). Otro estudio Fase IV – el BRiTE – sugiere la importancia de continuar con el bevacizumab más allá de la progresión inicial con supervivencias medianas de aproximadamente 22 meses (20). Pese a estos resultados de un gran estudio descriptivo, no hay evidencia prospectiva, aleatorizada que la avale. De mayor importancia, a mi juicio, es la demostración de la relativa seguridad en la administración del Bevacizumab en pacientes mayores de ancianos. En el BRiTE se incluyeron 161 pacientes mayores de 80 años. El análisis encontró una duplicación de los eventos tromboembólicos arteriales en este grupo de población, al compararlo con los menores de 65 años. Aún con este incremento en el riesgo, se encontrón que la rata de eventos serios en mayores de 80 años es <5%. Se concluye que se puede ofrecer tratamiento con bevacizumab a pacientes mayores de 80 años que sean candidatos a quimioterapia (21).
El uso de Bevacizumab en combinación con fluoropirimidina, y oxaliplatino o irinotecán, en primera línea se ha constituido en uno de los estándares de manejo más utilizados en los centros de excelencia, pues mejora todos los parámetros relevantes en oncología, sin un incremento sustancial en la toxicidad. Su uso es particularmente importante cuando se considera que la enfermedad metastásica puede ser potencialmente resecada con intención curativa (en combinación con esquemas que contienen oxaliplatino).
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y K-RAS EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es expresado por la inmensa mayoría de los cánceres de colon y es importante para la transducción de señales de crecimiento y proliferación celular. La activación de esta vía está implicada en la progresión tumoral, en tanto que su antagonismo ha demostrar efecto antitumoral en cáncer de colon, entre otros.
El K-ras es un componente corriente abajo de la vía del EGFR. La activación del K-ras causa proliferación celular. El K-ras mutado (mK-ras) está activado causando proliferación celular independiente de la activación corriente arriba del EGFR. Por lo tanto, las drogas que antagonizan el EGFR como el Cetuximab y el Panitumomab no detienen la proliferación celular celular en células tumorales con mK-ras. El mK-ras se encuentra en aproximadamente el 40% de los cánceres colorectales, y es un evento temprano en la historia natural de la enfermedad. De tal manera que puede ser evaluado en tumor primario, con un test simple en el tejido en los bloques de parafina. En el 2008 se estableció en estudios clínicos que los pacientes que exhiben mK-ras no responden a terapia dirigida contra el EGFR (ver abajo). De hecho, existe evidencia de que este tipo de medicamentos puede causar daño en pacientes con mK-ras particularmente en combinación con FOLFOX. El valor del test es de 300-500 dolares, altamente costo-efectivo. Los pacientes con mK-ras exhiben una supervivencia menor. Así que el mK-ras es pronóstico, además de predictivo.
CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (22).
La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses). Los pacientes con wtK-ras tratados con cetuximab tuvieron una supervivencia mediana de 24 meses, comparado con 21 meses de aquellos que no lo recibieron (23). El impacto de la mutación del K-ras se corroboró en los estudios OPUS, CAIRO II, y EVEREST. En el OPUS se estableció que los pacientes con wtK-ras que recibieron cetuximab en primera línea obtuvieron una respuesta del 60%, casi 20% más que los que no lo recibieron. Esta magnitud de beneficio no había sido observada previamente en estudios fase III (24).
TERAPIA DUAL CON ANTICUERPOS MONOCLONALES
En el CAIRO II se encontró que la adición de cetuximab a la combinación de quimioterapia más bevacizumab fue deletérea en términos de la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), así como en la supervivencia glogal (OS, por sus siglas en inglés) (25). El PACCE demostró también que la adición de terapia contra el EGFR, esta vez con Panitumumab, también causó efectos deletéreos en pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia en forma simultánea (26). La toxicidad no fue particularmente alta con la combinación de anticuerpos y no podría explicar la disminución en la PFS. No sabemos por qué la combinación de bevacizumab + cetuximab causa daño a los pacientes. Esto es un problema para el CALGB 8405 que está reclutando pacientes para recibir FOLFOX/FOLFIRI con bevacizumab +/- Cetuximab. Este estudio se debe modificar para estratificar los pacientes para K-ras, y considerar el cierre del brazo que evalúa la terapia dual monoclonal. Este estudio se reinició con modificación en el reclutamiento para sólo incluir cetuximab para aquellos pacientes que tienen wtK-ras.
ESQUEMAS ACTUALES DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON – VARIACIONES DE USO COMÚN
Además de los nuevos medicamentos, se han ido refinando las estrategias de administración de los medicamentos antiguos. A continuación se hace algunas consideraciones de índole práctico sobre los diferentes esquemas de quimioterapia en cáncer de colon buscando mantener la eficacia, aumentando la seguridad y la conveniencia. Esta sección del artículo se basa en información obtenida en el último año en diferentes eventos y transmitida por varios expertos que incluyen a Eric Van Cutsem, John Marshall, Paulo Hoff, Axel Grothey, Wells Messersmith, y Carlos Vargas. Los esquemas más comúnmente utilizados están en el apéndice A.
El FOLFOX4 fue inventado por Avery DeGramont y contiene oxaliplatino, folinato, bolo de FU e infusión de FU. Es un regimen más tóxico que las variaciones. La más utilizada de las variaciones de FU es mFOLFOX6 que evita el bolo de FU y el folinato en el segundo día del ciclo. Al igual que con el FOLFOX, FOLFIRI también ha sido modificado para volverlo menos tóxico y más fácil de administrar. Se describe el CapeOX original, pero se explica que la mayoría de los oncólogos en la comunidad utilizan variaciones sobre el tema con la dosis de oxaliplatino o irinotecán cada 2 semanas, con capecitabina 1 semana si, una semana no. De cuidado, la combinación de Capecitabina + Irinotecán en dosificación convencional se asoció a una alta toxicidad gastrointestinal (diarrea) como fue establecido en el estudio de Fuchs (BigC).
El bevacizumab tiene una vida media larga que permite flexibilidad en el esquema de manejo. La más común es 5 mg/kg cada 2 semanas que cuadra con FOLFOX y FOLFIRI. También se puede administrar 7.5 mg/kg cada 3 semanas cuando se va a adicionar CapeOX original.
La administración clásica de Cetuximab incluye una dosis de carga de 400 mg/m2, seguido por 250 mg/m2 cada semana. Como alternativa, se ha venido utilizando Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas. En combinación con irinotecán, el cetuximab puede ser administrado cada semana o cada 2 semanas. El Dr. Marshall prefiere el uso de Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas + Irinotecán 180 mg/m2 cada 2 semanas.
El Panitumumab no está disponible en Colombia, pero se administra a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas, como agente única. No requiere de premedicación.
Para la mayoría de los expertos las opciones en primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica que pueden tolerar terapia intensiva incluyen iniciar con FOLFOX o CapeOX + Bevacizumab. En general, los norteamericanos reservan la quimioterapia con irinotecán (FOLFIRI) para la segunda línea. La adición de Cetuximab (y panitumumab) a los esquemas de tratamiento con FOLFIRI, irinotecán o como agente único se reserva para aquellos pacientes con wtK-ras (K-ras sin mutación).
Otra estrategia sería utilizar FOLFIRI + Bevacizumab en primera línea. En caso de progresión se podrían seleccionar cualquiera de los siguientes: FOLFOX, CapeOX, Irinotecán + Cetuximab, Cetuximab agente único, Panitumumab agente único. De nuevo, el beneficio de cetuximab y panitumumab se restringe exclusivamente a los pacientes que no tienen mutación del K-ras, como ya se ha clarificado.
Para pacientes que no pueden tolerar terapia muy intensiva, se puede utilizar FU + Bevacizumab (o Capecitabina + Bevacizumab) como terapia inicial, seguida por FOLFOX., CapeOX, FOLFIRI, o Irinotecán dependiendo de si el estado funcional de los pacientes permiten la administración de estos esquemas más tóxicos.
ASPECTOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE LA TOXICIDAD DE LOS ESQUEMAS ANTINEOPLÁSICOS DE CÁNCER DE COLON
Neuropatía periférica: Ocurre en el 82% de los pacientes tratados con oxaliplatino + folinato + fluoruracilo. Se recomienda evitar el hielo y las medidas frías para la neuropatía grado 1 (no interfiere con las actividades normales).
Para tratar de establecer el uso más estratégico del FOLFOX + Bevacizumab se desarrolló el estudio CONCEPT pues en los estudios previos se ha observado que los pacientes suspenden el tratamiento por otras razones diferentes a progresión. En el CONCEPT se evalúan 2 problemas que se observan en el uso de los agentes involucrados: 1. Neurotoxicidad por oxaliplatino, que es un evento acumulativo, y muy incómodo para los pacientes. En el CONCEPT se utlizaron 2 estrategias: A. Vacaciones de oxaliplatino, con reintroducción del agente después de un cierto número de ciclos. Limitando la exposición de los pacientes al oxaliplatina. B. Adicionar calcio y magnesio junto con el oxaliplatino. 2. Mielosupresión: La estrategia para evitar la mielosupresión incluyó la eliminación del FU en bolo del FOLFOX6. El reclutamiento fue lento, y se retiró la aleatorización del grupo que recibió calcio y magnesio a petición de los investigadores que consideraban que esta estrategia era eficaz. Posteriormente, el comité monitor de seguridad (SMC, por sus siglas en inglés) encontró una sospecha de que la respuesta de los pacientes que recibían calcio y magnesio era inferior a los que recibían placebo. Las diferencias parecían grandes 17% vs 34%, pero no eran respuestas validadas sino que se basaban en la información presentada por la compañía encargada de los aspectos administrativos del estudio o CRO (por sus siglas en inglés). Se cerró el estudio. Una vez cerrado el estudio, se procedió a hacer una evaluación radiológica independiente para establecer si, efectivamente, la adición de calcio y magnesio tenía un efecto deletéreo en la respuesta antitumoral con oxaliplatino. En esta evaluación, ciega desde todo punto de vista, se encontró que no había impacto del calcio y magnesio en cuanto a la tasa de respuestas. Se continuó el análisis del estudio, y se encontró que el oxaliplatino intermitente es eficaz y seguro, obteniéndose una disminución en el riesgo de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino. Hay un incremento en el PFS en los pacientes con oxaliplatino intermitente en comparación con oxaliplatino continuo. Además, se encontró que el calcio + magnesio disminuía la neurotoxicidad. En quimioterapia adyuvante el NCCTG (N04C7) encontró que la adición de calcio y magnesio a oxaliplatino disminuye el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben FOLFOX. Axel Grothey considera el uso de calcio y magnesio estándar de tratamiento para disminuir la neurotoxicidad crónica, acumulativa.
Para las neuropatías que interfieren en las actividades normales, grado 2, se ha recomendado la adición de calcio y magnesio. La adición de calcio y magnesio ha sido debatido ampliamente, como ya se explicó. Las guías de la NCCN no recomienda la suplementación de calcio y magnesio. Otras estrategias para disminuir la neurotoxicidad por oxaliplatino incluyen la adición intervalos libres de oxaliplatino en el tratamiento como en la estrategia OPTIMOX. Gabapentina no parece beneficiar a este grupo de pacientes.
Bevacizumab se asocia a hipertensión, sangrado y complicaciones de la cicatrización de heridas quirúrgicas. Se recomienda el manejo rutinario de la hipertensión, cuando esta ocurra – aunque el uso de diuréticos y beta bloqueadores no goza de gran popularidad en pacientes con riesgo de deshidratación y con fatiga por su enfermedad de base. Se puede iniciar bevacizumab después de una cirugía reciente, siempre y cuando la cicatrización de la herida quirúrgica esté completa. Con respecto al sangrado, un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses es una contraindicación relativa para el uso de bevacizumab. No hay contraindicación para el uso de warfarina en pacientes con bevacizumab, pero se debe evaluar el INR como en otros pacientes. El Bevacizumab puede causar proteinuria, y esta debe ser seguida cuando ocurre.
El Cetuximab causa exantema acneiforme en el 90% de los pacientes. Para exantema grado 1 o 2 se recomienda el uso de antibióticos tópicos u orales que permitan continuar el tratamiento. Hay evidencia, aún no publicada, de que el tratamiento con antibióticos profilácticos disminuyó en un 50% el desarrollo de exantema acneiforme en pacientes que recibieron panitumumab (medicamento que tiene un perfil de toxicidad similar al cetuximab al compartir el mecanismo de acción). Por supuesto, mK-ras se convierte en una contraindicación para el uso de Cetuximab (y Panitumumab).
El irinotecán se asocia a diarrea severa. La diarrea que ocurre justo después de la administración del irinotecán puede ser tratada con atropina; para la diarrea que ocurre en la casa, se recomienda loperamida (2 mg cada 2 horas), y se debe considerar el uso de antibióticos en pacientes con diarrea severa, especialmente si son ancianos. El uso de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir el riesgo de diarrea inducida por ininotecán. La expresión del gen UGT1A1*28 correlaciona con diarrea severa asociado al irinotecán, en estudios retrospectivos. Hay un test aprobado por la FDA para establecer la presencia del gen, pero no está disponible en Colombia. No sabría qué hacer con los estudios. Ni siquiera en los Estados Unidos es de uso común.
¿Qué hacer con los pacientes con historia de enfermedad coronariana isquémica? Existen reportes de eventos coronarios agudos en pacientes que reciben irinotecán, o fluoruracilo infusional. Se debe informar del riesgo de estos eventos a los pacientes con historia de enfermedad coronaria. De igual forma, se les debe dar instrucciones para suspender la infusión de fluoruracilo, y contactar al médico tratante en caso de dolor precordial en pleno tratamiento. En Europa, se le prescribe Raltitrexed (Tomudex) que no se asocia a complicaciones isquémicas.
CONSIDERACIONES FINALES
Tratar de integrar todos los avances que ha habido en cáncer de colon y recto metastásico para incorporarlos de una manera eficaz, segura y costo-efectiva es todo un reto. Existen múltiples opciones de tratamiento cada una con ventajas y desventajas. Las decisiones deben ser individualizadas, pero me permito hacer algunas generalizaciones de mi enfoque personal para pacientes con esta enfermedad según diferentes situaciones clínicas globales. Pero primero es importante recalcar la importancia de establecer el estado de mutación del K-ras en todo paciente con enfermedad metastásica. No creo sustentable la administración de terapia anti EGFR en pacientes con K-ras mutado (o desconocido).
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras MUTADO O K-ras DESCONOCIDO: Bevacizumab + mFOLFOX6, seguida por resección con intención curativa, seguido por al menos 6 meses del mismo esquema.
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras NO MUTADO: Cetuximab + mFOLFIRI o mFOLFOX6, y proceder igual que en el aparte anterior.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – DE ALTA AGRESIVIDAD, BUEN DESEMPEÑO: Bevacizumab + mFOLFOX6. Administrar por 6 meses de oxaliplatino, y posteriormente continuar con Bevacizumab + Fluoropirimidina por 6 meses, con exposición al oxaliplatino. Al progresar proceder con FOLFIRI, y Cetuximab si se establece wtK-ras.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – BAJO VOLUMEN METASTÁSICO O POBRE DESEMPEÑO: Fluoropirimidina + Bevacizumab, considerar FOLFIRI, irinotecán, cetuximab o combinación de cetuximab con otros agentes si K-ras no mutado.
La adición de calcio y magnesio a la infusión de oxaliplatino, y el intervalo libre de oxaliplatino son estrategias que utilizo para minimizar la frecuencia y severidad de la neurotoxicidad.
En pacientes con enfermedad no resecable considero intervalo libre de quimioterapia si se obtiene normalización del antígeno carcinoembrionario, con enfermedad no progresiva por imágenes.
Una vez el paciente ha progresado a todos los agentes, se inicia terapia de soporte o se recluta para un ensayo clínico si está disponible.
REFERENCIAS
1. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
2. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308).
3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914).
5. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
6. Sanoff HK, Sargent D, Campbell ME, et al. Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N9741. J Clin Oncol 2008 26: 5721-5727
7. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237.
8. Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.
9. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.
10. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.
11. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.
12. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.
13. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400.
14. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
16. Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
17. Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028).
18. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2.
19. Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
20. Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036).
21. Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accesado 30/01/2008.
22. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.
23. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417).
24. Axel Grothey, IMEDEX Best of Oncology – WebCast accesado 04/08/2009 – www.imedex.com).
25. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 563-572.
26. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation (PACCE). J Clin Oncol (in press).
APÉNDICE A – ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON METASTÁSICO
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
CapeOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mCapeOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mCapIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
2009-04-08
Caso 2009-08: Mujer de 60 años, Linfoma Cutáneo de Células T refractario a varias líneas de tratamiento
Mujer de 60 años de edad, con historia de asma bronquial, enfermedad ácido péptica, exfumadora de 1 paquete al día por 10 años. Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluada por vez primera en el servicio de Hematología y Oncología en 22/05/2008.
Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.
Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.
Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.
Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.
Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.
Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.
Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.
LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.
Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.
La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.
LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.
El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.
Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).
Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.
Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.
El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.
Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.
Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).
Referencias
1. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007 12: 1247-1252
2. Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.
3. Duvic M, Talpur R, Ni X et al. Phase II trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109:31–39.
4. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:3109–3115
Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.
Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.
Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.
Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.
Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.
Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.
Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.
LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.
Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.
La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.
LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.
El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.
Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).
Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.
Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.
El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.
Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.
Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).
Referencias
1. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007 12: 1247-1252
2. Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.
3. Duvic M, Talpur R, Ni X et al. Phase II trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109:31–39.
4. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:3109–3115
2009-04-03
Caso 2009-07: 27 años, con sarcoma inguinal izquierdo
Paciente de sexo femenino, que tiene 27 años, sin antecedentes médicos, quirúrgicos, tóxico alérgicos o familiares de importancia.
Con lesión en región inguinal izquierda de crecimiento progresivo de 1 año de evolución. Se corroboró con ecografía de tejidos blandos una lesión de 3 cm. TAC de abdomen total: En la región inguinal izquierda se observa lesión multilobulada de 45mm AP x 29mm TV x 40mm L, con atenuación de 53UH ascendiendo a 200UH en la fase arterial. Las estructuras arteriales tienen una atenuación de 152 y venosas de 138UH, se establece la alta vascularidad de hallazgo alrededor del cual se observan también algunas pequeñas estructuras vasculares adyacentes hacia la región lateral. La lesión tiende a tener “cola” posterior ubicándose por detrás de los vasos femorales (Figura 1).
Figura 1.
Se le practica duplex de miembro inferior izquierdo: Se observa masa en el área inguinal izquierda, de unos diámetros de 33.0 x 30.0mm, esta lesión presenta ecogenicidad mixta en su interior, no se deja comprimir, encontrándose en relación directa con la vena femoral común, sin encontrarse compresión o compromiso de la misma, tampoco se observa engrosamiento de la pared de la vena, que sugiera invasión. No se observa hipervascularización marcada de la masa, la lesión no presenta ni alto ni bajo flujo tan solo circulación a partir de vasos nutricios adyacentes. Se realiza resección de tumor inguinal. Patología preliminar: tumor fusocelular en clasificación. Reporte de inmunohistoquímica: S100 positiva, CD34 positiva, CD68 positiva en células neoplásicas. Actina de Músculo liso y Miogenina: Negativas para neoplasia. Los hallazgos de inmunohistoquímica en correlación con la Hematoxilina - Eosina favorecen el diagnostico de Histiocitoma fibroso maligno con patrón de hemangiopericitoma.
Se presenta para definir si es tributaria a terapia adicional para enfermedad no metastásica si el TAC tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea son negativos: 1. Ampliación de resección con criterio oncológico, 2. Papel de radioterapia postoperatoria, 3. Posible uso de quimioterapia adyuvante.
Presenta Mauricio Lema Medina
Con lesión en región inguinal izquierda de crecimiento progresivo de 1 año de evolución. Se corroboró con ecografía de tejidos blandos una lesión de 3 cm. TAC de abdomen total: En la región inguinal izquierda se observa lesión multilobulada de 45mm AP x 29mm TV x 40mm L, con atenuación de 53UH ascendiendo a 200UH en la fase arterial. Las estructuras arteriales tienen una atenuación de 152 y venosas de 138UH, se establece la alta vascularidad de hallazgo alrededor del cual se observan también algunas pequeñas estructuras vasculares adyacentes hacia la región lateral. La lesión tiende a tener “cola” posterior ubicándose por detrás de los vasos femorales (Figura 1).
Figura 1.
Se le practica duplex de miembro inferior izquierdo: Se observa masa en el área inguinal izquierda, de unos diámetros de 33.0 x 30.0mm, esta lesión presenta ecogenicidad mixta en su interior, no se deja comprimir, encontrándose en relación directa con la vena femoral común, sin encontrarse compresión o compromiso de la misma, tampoco se observa engrosamiento de la pared de la vena, que sugiera invasión. No se observa hipervascularización marcada de la masa, la lesión no presenta ni alto ni bajo flujo tan solo circulación a partir de vasos nutricios adyacentes. Se realiza resección de tumor inguinal. Patología preliminar: tumor fusocelular en clasificación. Reporte de inmunohistoquímica: S100 positiva, CD34 positiva, CD68 positiva en células neoplásicas. Actina de Músculo liso y Miogenina: Negativas para neoplasia. Los hallazgos de inmunohistoquímica en correlación con la Hematoxilina - Eosina favorecen el diagnostico de Histiocitoma fibroso maligno con patrón de hemangiopericitoma.
Se presenta para definir si es tributaria a terapia adicional para enfermedad no metastásica si el TAC tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea son negativos: 1. Ampliación de resección con criterio oncológico, 2. Papel de radioterapia postoperatoria, 3. Posible uso de quimioterapia adyuvante.
Presenta Mauricio Lema Medina
Subscribe to:
Posts (Atom)