Paciente de 37 años, con historia desde noviembre de 2006 de nódulo en fosa supraclavicular derecha por lo que consultó a colegas que le dejaron en observación. Por crecimiento de la misma y Rx de tórax del 15 de mayo de 2007 anormal con ensanchamiento mediastinal sin rechazo de tráquea, fue enviada a Medellín. Ocurrieron retrasos en toma de exámenes y autorizaciones, por lo que instaló acción de tutela el 18 de febrero de 2008; le realizaron estudios de TAC de tórax el 14 de abril de 2008 con lesión en mediastino anterior que desplaza la aorta, colapsa la vena cava y disminuye el calibre de la tráquea, mide 10 ctm. Del 27 de junio de 2008 tiene otro TAC en donde se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas debajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayado aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. En la ecografía del abdomen del 27 de junio de 2008 se observan adenopatías paraórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto. Se realiza biopsia de masa mediastinal en el 11 de junio 2008; el reporte de diagnóstico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. El reporte de inmunohistoquímica CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular. No refiere síntomas B, pérdida de peso de 3 kgrs. Es remitida por Comfama a la Clínica SOMA el 2 de junio de 2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. FEVI normal. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD el 3 de julio de 2008 y es dada de alta al día siguiente. Consulta a urgencias de la Clínica UPB en 25 de julio de 2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca; por imágenes se evidenció derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. Se realiza toracocentesis guiada por ecografía Exámenes de laboratorio 25/06/2008: PCR 21.5mg/dl, LDH 889U/L, sodio 132mmol/L, potasio 3.8mmol/L, proteínas totales 6.9g/dL, TP 13.6seg, TPT 21.3seg; Cultivo, directo y Gram de líquido pleura: Negativo. LDH en líquido pleural: 1113. Médula ósea (aspirado y biopsia) que es negativa para malignidad (SOMA Q08-2935). Toxicidad medular y retrasos de densidad de dosis en cuatro ciclos de quimioterapia ABVD. El 12 de noviembre de 2008 hay disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior, mide 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. El 17 de febrero de 2009 el TAC de tórax contrastado revela que persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodeando los vasos supraórticos – con disminución firmado en SolSalud, Última quimioterapia en Medicáncer finalizó séptima ABVD hace 16 días. El paciente relaciona su enfermedad con pesticidas de plantaciones de tomate. Las expectativas del paciente son de curación y de manejo pertinente sin retrasos que afecten una supervivencia
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva con llanto fácil. Dieta alterada.
ANTECEDENTES
Patológicos: Sin datos de importancia. Tóxicos: Tabaquismo: no Alcohol:no Alergias: no. Medicamentos: no Ocupacionales: ama de casa Quirúrgicos: salpingo-oforectomía unilateral en 1993. Trasfusionales: no GU: G1 P1 A0 C0 Menarquia: 12 años. Ciclos regulares. FUR: octubre de 2008. Primer hijo a los 21 años. Uso de anovulatorios: no Mamografías: no Citologías cervicouterinas: anuales negativas.
Abuelo materno fallecido de cae de pulmón, abuela materna fallecida con DM, HTA
EXAMEN FÍSICO
pulso de 76 por minuto TA de 120/80 mmHG Talla de 145 Peso de 46,5 kgrs
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, conciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %, ansiosa, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. Cicatriz lineal tercio interno clavicular transversa de 5 ctm. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominantes, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Propuesta: Se presenta con la propuesta de practicar quimioterapia de Altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas, luego de 2 ciclos de quimioterapia con ICE.
Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40
Presentan: Andrés Ávila Garavito, Mauricio Lema Medina.
2009-02-25
Caso 2009-03: Linfoma primario del sistema nervioso central, HIV negativo
40 años, varón. Paciente previamente sano quien hace aproximadamente 2 meses inicia con cuadro de cefalea , perdida de fuerza muscular predominio en hemicuerpo derecho con compromiso de hemicara. La pérdida de la fuerza motora ha sido progresiva a nivel de hemicuerpo derecho con deterioro de la clase funcional, disartria y en los ultimos dias disfagia para sólidos y liquidos. Según refieren acompañantes el paciente desde el inicio de la sintomatologia ha presentado cambios cognitivos asociados.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
2009-02-18
Regulación del ciclo celular
1. Saludos, les habla el Dr. Mauricio Lema Medina. Durante los siguientes minutos voy a describirles algunos aspectos fundamentales sobre el control del ciclo celular. Como referencia fundamental, utilicé el capítulo del mismo título del libro de Mendelsohn sobre Bases Moleculares del Cáncer, citado en la diapositiva. Este documento es un complemento al curso de oncología para estudiantes de la Universidad CES, Medellín, impartido en 01 y 02 de 2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2009-02-08
Carcinoma de endometrio estadío I - Alto riesgo
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
2009-02-03
Caso 2009 - 02: 56 años con Mieloma Múltiple Kappa, Estadío IIIA, Refractario a talidomida + dexametasona, para posible autotrasplante de médula ósea
Varón de 56 años valorado por primera vez en la Unidad Medula el 2009.01.16, Remitido con diagnóstico de Mieloma Múltiple. Paciente relata en 08.2008 inició con disartria y cefalea persistente en región occipital. Le ordenan RMN encontrando lesiones hipercaptantes en el diploe, con crecimiento hacia tejido celular subcutáneo y al espacio extraxial, con compromiso de la base del cráneo y de la topografía del canal del hipogloso. Le realizaron gamaosea que mostró multiples lesiones en seno maxilar izquierdo, tercera y sextas costillas derecha, T6 y L4, además de lesión lítica en región occipital. En 19.08.2008 le realizan biopsia de L4 que reporta infiltración por células de apariencia plasmática. La inmunohistoquímica muestra Kappa positivo, lambda negativo, CD 20 negativo. Se realiza diagnóstico de mieloma multiple. TAC de columna lumbosacra que mostró masa infiltrativa con compromiso de varias vertebras, y compromiso de laminas y apófisis espinosasde L4 masa que rechaza el saco tecal en plano anterior causando estenosis del canal. Otras lesiones en L5, masa sacra y alerones iliacos. Serie ósea mostró lesiones líticas en femur izquierdo y en columan lumbosacra, y en cráneo. Electroforesis de proteínas ( 30.09.2008), muestra gamaglobulinas en limite superior. Estudios HLA con 2 hermanos no encontraron donante. Calcio levemente aumentado (10.3 mg/dL) beta 2 microglobulina: 2146 ng/ml, dosificación de inmunoglobulinas ¿?. Le realizan 1er ciclo de talidomida, dexametasona y zolendronato que inicia el 09.09.2008. Periste con dolor y requiere hospitalización donde le realizan RMN de columna cervical que muetra lesiones multiples en apofisis espinosas de C3,C5 y C7 y T3, sin compromiso de medula espinal. Biopsia de médula ósea en 10.01.2008 reportada normal. Líquido céfalo raquídeo reportado normal, RMN de cráneo con compromiso de meninges en base de cráneo que explicaban hallazgos neurologicos y dolor. Es dado de alta con morfina. Recibe ciclo 2 de TDZ el 14.10.2008. Ciclo 3 en 04.11.2008. Médula Ósea de seguimiento en 28.11.2008 fue normal. Le realizan además cadenas livianas kappa en orina 60.14 mg/l, cadenas livianas lambda en orina 2.81 ( nl), relación kappa / lambda: 21.40, IgA, IgM, IgG normales, cadenas livianas en suero normales, beta 2 micro: 2367 ng/ml. Le ordenan nuevo ciclo de TDZ. Reevaluado en 01.15.2009 y encuentran aumento en cadenas livianas kappa ( 90.22 mg/L ). Es reevaluado como enfermedad progresiva y se inicia bortezomib. Es enviado para valoración posible quimioterpaia de altas dosis.
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
2009-02-02
Caso 2009 01 - Varón 67 años, con linfoma difuso de células grandes refractario a R-CHOP, respuesta parcial a R-ESHAP para posible autotrasplante
MOTIVO DE CONSULTA Y ENFERMEDAD ACTUAL:
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
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