Un daño crítico en el material genético cambió radicalmente la situación. La célula cancerosa, y sus descendientes, proliferan, proliferan y proliferan, sordas al cuerpo, con un plan independiente. Primero, un tumor localizado, que crece… Posteriormente una extensión regional, finalmente una diseminación a distancia conocida como metástasis. Durante todo este tiempo, las células tumorales adquieren daños adicionales en el ADN, o mutaciones. Las hijas monstruosas son más resistentes al tratamiento, invaden con mayor agresividad, y terminan por matar al individuo. Eso, damas y caballeros, es el cáncer, un conjunto de enfermedades que mata a 8 millones de personas en el Mundo, y a unos 40 mil colombianos cada año. Existen referencias al cáncer desde que se inventó la escritura (como lo atestigua el papiro Smith, 2500 antes de Cristo), y sabemos que este flagelo ha acompañado a la humanidad en todas sus fases. Sin embargo, nunca había sido tan evidente su potencial asesino como ahora por la conquista de otras enfermedades, el envejecimiento de la población, y la adopción de hábitos menos saludables como el tabaquismo, la dieta, alcohol, drogas y promiscuidad que propician su desarrollo.
Hasta hace menos de 150 años, esencialmente todos los que sufrían de cáncer fallecían como resultado del mismo. El dolor y la pérdida de peso extrema les robaba el alma y el cuerpo antes de quitarles la vida.
Round 1 - Cirugía
Los primeros tratamientos eficaces contra el cáncer se basaban en la extirpación de los tumores. Halsted, un cirujano gringo del siglo XIX, postuló que para erradicar la enfermedad había que sacar el tumor y los tejidos aledaños. Se diseñaron cirugías gigantescas, mutilantes como la mastectomía radical con la extirpación del seno y media humanidad adicional para tratar de controlar el cáncer de mama, pero las pacientes seguían falleciendo. No de enfermedad local, sino por enfermedad diseminada. Halsted estaba equivocado pues algunas células cancerosas abandonan el tumor original cuando este es pequeño. El cáncer es una enfermedad sistémica dictaminó el nuevo paradigma. Sistémica significa que afecta todo el cuerpo desde casi su inicio. Aquí pueden apreciar la probabilidad de curación con cirugía de un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón y un cáncer de páncreas, todos ellos de tan sólo 2 cm de diámetro al momento de la extirpación (mostrar supervivencias de unos 90%, 87%, 50% y 12%, respectivamente). La eficacia de la cirugía se circunscribe a tumores pequeños, con baja agresividad, que no se han diseminado al momento de la cirugía.
Round 2 - Radioterapia
El siguiente gran avance en la lucha contra el cáncer fue la radiación ionizante descubierta por Mme Curie en la última década del Siglo XIX. Los rayos X, entre otros, causan ruptura del ADN, evitando que las células se reproduzcan. Se construyeron aparatos que eran capaces de administrar dosis biológicamente activas a los sitios donde había cáncer. Estos equipos de radioterapia permitieron el tratamiento de tumores que por su ubicación o extensión no podían ser extirpados. Las mujeres con cáncer del cuello uterino que ya se había extendido más allá del mismo pudieron tener una esperanza de control de su enfermedad a mediano plazo. Algunas con control a largo plazo. Pero sólo las pacientes con enfermedad muy localizada sobrevivían a largo plazo. En general, la mitad de las mujeres con cáncer del cuello localmente avanzado (como se les denomina a esas pacientes que tienen enfermedad que se sale del cuello propiamente dicho y que no se pueden operar) fallecen a pesar de la radioterapia. Algunos pacientes con cáncer linfático, para los que la cirugía no es eficaz, obtuvieron control temporal de su enfermedad con la radioterapia. Pero, de nuevo, la naturaleza sistémica del cáncer es evidente cuando sólo aquellos con enfermedad muy confinada se curan. Los demás, recaen y morían. Con la cirugía y la radioterapia, conocidas como terapias locorregionales, se curan aproximadamente 4 de cada 10 cánceres. Algunos cánceres como los de la sangre no se benefician en absoluto de estas maniobras. Las células leucémicas se albergan en el centro de todos los huesos del individuo. No se pueden extirpar.
Round 3 - Quimioterapia citotóxica
Si el cáncer es una enfermedad sistémica, qué podemos hacer para tratar todo el cuerpo? El gas mostaza, una arma química utilizada durante la primera Guerra Mundial, sirvió como modelo para el desarrollo de medicamentos citotóxicos, es decir, medicamentos que intoxican las células. Muchos habitantes de Barí fallecieron como resultado de la exposición a gas mostaza que en forma accidental se derramó en su costa. Antes de fallecer, se observó que dejaban de producir células de la sangre y que los ganglios linfáticos prácticamente desaparecían. Otros descubrieron que ciertos compuestos interferían con la formación de productos importantes para el funcionamiento celular. Se inició la era de la quimioterapia citotóxica. Se trataba de terapia sistémica, pues una vez ingerida o administrada, se distribuía por todo el cuerpo. Entre 1957 y 1977 se descubrieron muchos de los agentes de quimioterapia que todavía están en uso en oncología: melfalán, ciclofosfamida, cisplatino, doxorrubicina, metotrexate, vincristina, etc. Nombres tal vez raros para ustedes, pero viejos amigos nuestros en los oncólogos.
En forma gradual, se apreció la posibilidad de combinar varios de esos agentes para tratar de erradicar todas las células tumorales sin darles la oportunidad de adquirir resistencia. La estrategia consistía en administrar venenos que funcionaran de manera distinta, y complementaria, para que aquellas células tumorales que no moría con la droga 1, lo hicieran como resultado de la exposición simultánea de la droga 2, o 3, o 4.. Nació así la quimioterapia de combinación o poliquimioterapia. Surgieron los primeros éxitos espectaculares: una proporción importante de niños con leucemias, niños y adultos con cánceres linfáticos y adultos con cáncer de testículo altamente diseminados empezaron a ser curados con esos esquemas de poliquimioterapia. Sin embargo, los tumores que se habían “conquistado” con la terapia sistémica eran comparativamente infrecuentes. Los tumores más comunes como cáncer de mama, próstata, colon o pulmón obtenían respuestas más modestas con estas quimioterapias. En estas enfermedades más comunes estudios cuidadosamente realizados por décadas, han demostrado en forma consistente que si se administra quimioterapia citotóxica inmediatamente después de la cirugía se aumenta la supervivencia de los pacientes. La magnitud del beneficio es sustancial. Por ejemplo, si tomamos pacientes con cáncer de mama que son operables, la adición de quimioterapia incrementa la curación en aproximadamente 20%. Si consideramos que hay más de un millón de casos de cáncer de mama por año en el Mundo, podemos apreciar cómo muchas mujeres están vivas por recibir estos tratamientos. Algo similar ocurre con cáncer de colon y pulmón.
Round 4 - Terapia dirigida
Además de la quimioterapia, se diseñaron otros tratamientos sistémicos que explotaban algunas propiedades de algunos tumores. La mayoría de los cánceres de mama y próstata exhiben receptores para las hormonas femeninas y masculinas, respectivamente. Desde hace mucho tiempo se reconoció que estas hormonas funcionan como factores de crecimiento tumoral. La consecuencia lógica de esta observación es el diseño de medicamentos antihormonales para el tratamiento de varios tipos de cáncer (64). Muchas mujeres con cáncer de mama se benefician con la adición de tamoxifén, un agente que antagoniza las hormonas sexuales femeninas. Lo propio sucede con agentes contra las hormonas masculinas en cáncer de próstata.
La hormonoterapia, como se le conoce, es un ejemplo de una terapia dirigida. Su mecanismo de acción requiere que la célula diana tenga el receptor hormonal que se pueda apagar con la droga. Al ser dirigida, el efecto se circunscribe a las células tumorales (y otras pocas normales que también exhiben el blanco), ello hace que su toxicidad sea menor. Esto es una gran ventaja sobre las terapias citotóxicas que causan efectos adversos pues envenenan a las células tumorales, pero también a las células normales. La combinación de quimioterapia citotóxica y agentes antihormonales disminuye a la mitad la probabilidad de que un cáncer de mama regrese después de la cirugía.
La investigación científica ha ido encontrando decenas, cientos, miles de anormalidades de las células tumorales que pueden ser explotadas para diseñar tratamientos. Una de las más dramáticas tiene que ver con una forma de leucemia (la mieloide crónica) que se caracteriza en sus fases iniciales por un intercambio del ADN entre dos cromosomas que causa una proteína monstruosa que hace que las células de la sangre se dividan sin control. Esa proteína se llama bcr/abl. Pues bien, en la última década del siglo XX se encontró un medicamento que interfiere con el funcionamiento del bcr/abl. Esta droga, conocida como Glivec - o imatinib - apaga el bcr/abl. En unos cuantos días, la inmensa mayoría de estos pacientes entran en remisión completa volviéndose esencialmente indistinguibles de las personas normales. Las respuestas al imatinib son muy duraderas. Ya las hay de más de 10 años. La incorporación del imatinib al tratamiento rutinario de pacientes con leucemia mieloide crónica significó un cambio dramático en su perspectiva de vida. Antes del imatinib, la inmensa mayoría de estos pacientes estaban muertos en 4-5 años. Hoy en día, más del 90% están vivos a los 7 años, y se estima que la supervivencia de la mayoría va a exceder los 25 años, con excelente calidad de vida ya que el imatinib es comparativamente poco tóxico.
Otro ejemplo de terapia dirigida se observa con el uso del Rituximab, una droga que es capaz de reconocer una sustancia de las células tumorales de ciertos cánceres linfáticos com los Linfomas No Hodgkin de células B. Los linfomas B, como se los conocen, son los más comunes. La adición de Rituximab junto con la quimioterapia contra esta enfermedad aumentó la curabilidad de estos pacientes del 5 de cada 10 a 7 de cada 10, aproximadamente. Lo hace, sin incremento sustancial en la toxicidad.
La eficacia del Rituximab se ha observado también en otros cánceres de células B como algunas leucemias.
Otro ejemplo de cómo las terapias dirigidas son eficaces en la oncología se puede apreciar con la historia de la terapia anti HER2 en cáncer de mama. Todo comenzó en los 1980’s cuando se apreció que un grupo apreciable de mujeres con cáncer de mama exhibían grandes cantidades de HER2 en las células tumorales. El HER2 es una proteína que se ubica en la membrana celular que al activarse hace que la célula tumoral se divida sin control, ni medida. Las pacientes HER2+, como se les conoce, tienen un pronóstico mucho más grave. Esencialmente, recaen con el doble de frecuencia que otras pacientes con tumores de tamaño y extensión similar.
El Dr. Slamon, quien descubrió el HER2, también creó un anticuerpo que era capaz de neutralizarlo. El Trastuzumab - o Herceptin - como se le conoce fue utilizado en pacientes con cáncer de mama HER2+ con metástasis. La primera paciente que lo recibió a principios de 1990, sigue con vida hoy, algo que hubiera sido inimaginable entonces. Los estudios en pacientes con enfermedad metastásica demostraron que la adición de Trastuzumab a pacientes con cáncer de mama HER2+ incrementaban su supervivencia en forma sustancial. Lo que es más interesante, es que un grupito de ellas tiene un control de su enfermedad por muchísimos años. Yo tengo pacientes que pueden dar fe de ello.
Pero la historia no termina allí. Se han diseñado medicamentos que son capaces de detener el HER2 por varios mecanismos adicionales. Es así que además del Trastuzumab, tenemos Lapatinib, Pertuzumab y T-DM1. Cada uno de ellos ha adicionado vida, con calidad, a las pacientes con cáncer de mama HER2+.
Puedo contar historias similares para muchos otras situaciones y tumores: Los agentes antiangiogénicos evitan la formación de vasos sanguíneos nuevos que son necesarios para la viabilidad tumoral han incrementado la supervivencia de pacientes con cánceres renales, de colon, pulmón, ovario, sarcomas estromales gastrointestinales, tumores neuroendocrinos, tumores cerebrales, etc.
Podemos decir que el uso juicioso de estos tratamientos también aumenta el tiempo y la calidad de vida de muchísimos pacientes con enfermedad metastásica, pese a que la mayoría no se van a curar. Como ejemplo, la supervivencia a 5 años de una mujer con cáncer de mama con metástasis a distancia era menos de un año antes de que existiera terapia sistémica. Hoy, aproximadamente la mitad siguen con vida a los 5 años con el uso de quimioterapia, hormonoterapia, agentes que evitan fracturas de los huesos por metástasis, etc.
Algo similar ocurre con los pacientes con cáncer de colon metastásico que vivían en promedio unos 6 meses antes de las terapias sistémicas, hoy están viviendo en promedio 2 años. De hecho, la semana pasada el Dr. Carlos Vargas presentó su casuística de estos pacientes aquí en Colombia: en sus manos, estos pacientes viven unos 3 años en promedio. La mayoría de este tiempo con muy buena calidad de vida.
Desde hace un par de años estamos viviendo el surgimiento de otra estrategia terapéutica: la inmunoterapia que había sido relativamente ineficaz durante décadas. La inmunoterapia activa las células propias del cuerpo del pacientes para que ataquen las células tumorales. Los linfocitos T son estas células que pueden reconocer a las células tumorales y destruirlas. Hasta hace poco, las células tumorales eran capaces de apaciguar las células T evadiendo su acción. La comprensión de los mecanismos de acción inmunológico ha permitido restablecer la activación antitumoral de los linfocitos T con medicamentos como el Ipilimumab, que logran curar una minoría de pacientes con melanomas malignos metastásicos. La nueva generación de estos medicamentos, parece curar una proporción mucho mayor de melanomas, así como un subgrupo de pacientes con cáncer del pulmón y cáncer del riñón metastásicos. Ustedes escucharon bien, estamos hablando de curación de pacientes con enfermedad metastásica. Estos medicamentos están en fase experimental, y todavía no están disponibles para el uso generalizado, pero prometen revolucionar la perspectiva de un subgrupo importante de pacientes con cáncer avanzado.
El tiempo no me permite detenerme en otros aspectos de la innovación en oncología que se ha traducido en beneficio palpable para los pacientes. Me refiero a los avances en los equipos de radioterapia, cada vez más precisos en la localización del haz de tratamiento, minimizando la toxicidad por daño en sitios vecinos; las nuevas drogas contra el vómito que permiten la virtual erradicación de este efecto secundario que tanto afecta la calidad de vida de los pacientes en tratamiento antineoplásico; las drogas que previenen fracturas de huesos afectados por cáncer; drogas que aumentan las defensas y los glóbulos rojos que permiten la administración de los esquemas de una manera mucho más segura para los pacientes, las tecnologías de detección temprana como citología vaginal, colonoscopia, mamografía que permiten la identificación de enfermedades potencialmente curable, etc.
Se ha avanzado en la Guerra contra el Cáncer? Claro que sí: en menos de dos siglos pasamos de una mortalidad universal a que más del 65% de los pacientes con cáncer se curen.
Muchos de los pacientes con cáncer que no se van a curar con la tecnología contemporánea están viviendo más y mejor gracias a la innovación oncológica.
Tenemos mucho camino por recorrer, pues seguimos perdiendo muchísimas vidas antes de tiempo. Nuestros enemigos más grandes son la complacencia y el nihilismo pues ambos son paralizantes. Puede que nosotros nos quedemos quietos, el cáncer no.
Escribí estas notas para la ponencia en el Foro Portafolio / El Tiempo sobre Innovación en Oncología. Mi tema era cómo la oncología ha mejorado la vida de los pacientes con cáncer. El tiempo asignado fue de 30 minutos. Era materialmente imposible impartir este texto en ese tiempo, así que tuve que diezmarlo. La conferencia que quedó es la que se ve en el Video.
PD: Doy disculpas por la COMPLASCENCIA con SC, es con C (un anglicismo que se me escapó).
