Figura 1. El receptor de estrógeno estimula la vía proliferación celular por varias vías, incluyendo la activación del mTOR.
Aproximadamente el 75% de las pacientes con cáncer de mama exhiben receptores hormonales para estrógeno o progesterona convirtiéndose en la diana molecular a antagonizar para el manejo de la inmensa mayoría de ellas. Estudios preclínicos han establecido que la activación de los receptores de estrógeno causa proliferación celular por la activación de otras vías de transducción de señales (1). Una de ellas es la vía del PI3K (fosfoinositol 3 kinasa), AKT que tienen como intermediario importante el mTOR (mammalian target of rapamycin). La activación del mTOR causa proliferación celular. Los estudios iniciales con Temsirolimus + Letrozol fueron negativos (2, 3), quizás porque la reducción de dosis era muy común (pobre tolerancia). El TAMRAD es un estudio fase II aleatorizado que exploró la combinación Tamoxifén + Everolimus en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente expuestas a inhibidores de aromatasa (4). Los investigadores encontraron un incremento en el beneficio clínico del 42% a 61% (p=0.045), y un incremento en el tiempo a la progresión (TTP) de 4.5 meses a 8.6 meses (HR=0.54, p=0.002). El beneficio se circunscribió a los pacientes con RESISTENCIA SECUNDARIA* con un TTP de 5.5 meses comparado con 14.8 meses en los grupos que recibieron tamoxifén o tamoxifén + everolimus, respectivamente (HR=0.46, p=0.008). La supervivencia global de este estudio no ha alcanzado la madurez suficiente para considerarse definitiva, pero los resultados preliminares son altamente positivos a favor de la combinación.
BOLERO-2(5)
El BOLERO-2 es un estudio fase III que incluyó a 724 mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado, con receptores de estrógeno positivos, HER2 negativo, refractarios a terapia previa con letrozol o anastrozol. Las pacientes fueron asignadas a tratamiento control con exemestano (EXE) 25 mg vía oral cada día + Placebo (n=239), o el brazo experimental con exemestano 25 mg vía oral cada día + everolimus 10 mg vía oral cada día (EXE+EVE)(n=485). Las pacientes fueron estratificadas por compromiso visceral o sensibilidad a terapia hormonal previa*. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión PFS (Figura 2).
Figura 2. Diseño del Bolero-2.
El Bolero-2 fue un estudio positivo, con un incremento en la PFS de 2.8 meses a 6.9 meses a favor de la combinación Exemestano + Everolimus (HR=0.43, p=0.0000000000000014) - en la evaluación local (Figura 3). La evaluación central mostró una PFS de 4.1 meses comparada con 10.6 meses a favor de Exemestano + Everolimus (HR=0.36, p= 3.3 por 10 a la -15). La tasa de respuesta (ORR) y el beneficio clínico (CB) también fueron superiores en el grupo que recibió exemestano + everolimus (ORR: 9.5%, CB: 33.4%, respectivamente) al compararlo con exemestano + placebo (ORR: 0.4$, CB: 18%), p<0.001 para ambas comparaciones. Los resultados de supervivencia global no se han reportado. La calidad de vida en ambos grupos fue similar.
Figura 3. Supervivencia libre de progresión que muestra beneficio de la combinación Everolimus + Exemestano.
Los efectos adversos con Everolimus + Exemestano fueron estomatitis/mucositis (Cualquier grado: 56%, Grado 3: 8%), fatiga (Cualquier grado: 33%, Grado 3: 3%), disnea (Cualquier grado: 18%, Grado 3: 4%), anemia (Cualquier grado: 16%, Grado 3: 5%), hiperglicemia (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 4%), incremento de la AST (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 3%), pneumonitis (Cualquier grado: 12%, Grado 3: 3%). Como es de esperarse, la frecuencia de eventos adversos fue un poco mayor con la combinación que con el exemestano. No hubo muertes asociadas al tratamiento.
Comentario
La presentación del BOLERO-2 fue sin lugar a dudas el más importante avance de la oncología en este ECCO 2011 en Estocolmo. Considero que su aplicabilidad es inmediata, y abre una nueva terapia molecular dirigida para el manejo de pacientes con carcinoma de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Existe la posibilidad de que hallazgos similares se documenten también con otros tipos de carcinoma de mama - específicamente los HER2+ - que también estimulan la vía mTOR.
*Definiciones
Relevantes para el TAMRAD (4)
Resistencia primaria a terapia hormonal: recaída durante la terapia adyuvante, progresión antes de 6 meses de iniciada la terapia hormonal en enfermedad metastásica.
Resistencia secundaria a terapia hormonal: Recaída que ocurre después de terapia hormonal por 6 meses, o más, en enfermedad metastásica, o respuesta previa y progresión subsecuente a terapia hormonal metastásica.
Relevantes para el BOLERO-2 (5)
Sensibilidad a terapia hormonal previa: ≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.
Referencias
1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res 2005;11(14):5319-5328.
2. Baselga J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1): Abstract 1068.
3. Chow LWC, et al. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(Suppl 1): Abstract 6091.
4. Bourgier C, et al. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2):Abstract 5005.
5. Baselga J, Campone M, Sahmoud T, et al. Everolimus in Combination with Exemestane for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Who Are Refractory to Letrozole or Anastrozole: Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2): Abstract: 9LBA.
