Mjer de 62 años de edad. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por hipertensión. Niega tabaquismo. Alergia a la penicilina.
Recibió tratamiento en el 2007 con R-CHOP x8 por linfoma difuso de células grandes fenotipo B, en otra institución (No hay detalles disponibles sobre estadificación, ni riesgo IPI). Consulta en 22/09/2008 al por cuadro clínico de 5 días de evolución consistente en dolor intenso en región lumbar que se irradia a miembros inferior, acompañado de dificultad para la marcha. Es hospitalizada por polimaliculoneuropatia e infiltración al SNC. Se realiza ecografía de cuello que reporta imágenes nodulares de aspecto sólido, mal definidas, comprometiendo la región cervical submandibular izquierda y hacia la parte lateral pueden corresponder a adenopatías hasta de 16mm en su eje corto. RMN de cerebro y columna total: muestra a nivel del encéfalo realce de los pares craneanos a nivel del ángulo pontocerebeloso, el realce del quinto par y el realce del tercer par en forma bilateral en columna cervical hay compromiso tumoral en el foramen de emergencia radicular izquierdo en C5 - C6 de tipo epidural y que comprime el foramen de emergencia radicular izquierdo y el cordón medular izquierdo. Se establece que se trata de un Difuso de célula grandes fenotipo B - CD20 positivo en ganglio cervical. Es remitida en 01/10/2008 a nuestro servicio para manejo oncológico. Se inicia en 02/10/2008 metotrexato y dexametasona altas dosis por severo compromiso neurológico generalizado. Los cursos de quimioterapia se complican con neutropenia febril, herpes zoster, y sepsis. Con recuperación neurológica satisfactoria - pasó de silla de ruedas a caminar por sus propios medios. Recibe ciclo número 3 en 12/12/2008, sin complicaciones. Regresa en 15/01/2009. Leucocitos (k/mm3): 8.4. Hematocrito (%): 38.2. Plaquetas (k/mm3): 420. Recibe ciclo número 6 en 27/04/2009 con buena tolerancia, recuperación prácticamente completa desde el punto de vista neurológico (Sólo paresia leve de miembro inferior izquierdo). Leucocitos (k/mm3): 2.5. Hematocrito (%): 36.6. Plaquetas (k/mm3): 307. Creatinina (mg/dL); 0.48. AST (U/L): 18. ALT (U/L): 12. Fosfatasas alcalinas (U/L): 71. Se ordena RM de cráneo y medula espinal; TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis; y Aspirado y biopsia de médula ósea. El desempeño de la paciente es de un ECOG de 1.
Propuesta
Se considera que la probabilidad de control a largo plazo luego de recidiva al sistema nervioso central de linfoma agresivo es de aproximadamente 15%. Con la consolidación con trasplante autólogo se incrementa esta probabilidad a aproximadamente 40% en esta paciente que ya demostró quimiosensibilidad. Por lo anterior, se propone quimioterapia de altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo), siempre y cuando la función de órganos sea adecuada. En caso de enfermedad sistémica establecida durante re-estadificación formal, se procedería a quimioterapia con ICEx2-3 antes de la quimioterapia de altas dosis.
Presenta
Mauricio Lema Medina
2009-05-25
2009-05-23
Caso 2009-12: Varón de 69 años, con sarcoma de alto grado recidivante en fosa supraclavicular resecado
Varón de 69 años al momento de mi primera evaluación, con historia de enfermedad coronariana con infarto agudo al miocardio en 1989, hipertensión arterial, esquizofrenia paranoide, hipertrofia prostática benigna, gran fumador de 20 paquetes - año. Se le practica biopsia de resección de tumor en espalda de hombro izquierdo por un histiocitoma fibroso maligno en 11/2002. Se le amplía la resección sin encontrar tumor residual. Se estadifica como T2bG2N0M0 - estadío IIA. Sin terapia adyuvante. Estuvo libre de enfermedad hasta el 22/12/2008 en que nota masa en sitio de la cirugía. Se le practica TAC de tórax, abdomen y pelvis, Resonancia magnética contrastado de hombro y gammagrafía ósea que fueron negativos para enfermedad metastásica. En 05/05/2009 Se le practicó resección de masa supraescapular izqierda con resección local amplia y ampliación del borde profundo. Se establece un sarcoma pleomórfico de alto grado, de 6 cm, con márgenes de resección libres de compromiso tumoral - de hasta 3 cm en la ampliación. No se encontró invasión linfovascular u neuronal. Se ordenan estudios de inmunohistoquímica de tipo Ki67, actina de músculo liso, desmina, coctel de citoqueratina, CD68, proteina S100, bcl-2. Los resultados de la inmunohistoquímica están pendientes al momento de la elaboración del staff. El cirujano oncólogo y de tejidos blandos que practica la resección lo refiere para radioterapia y quimioterapia.
Pregunta
Sarcoma de tejidos blandos de tórax (Histiocitoma fibroso maligno), alto grado, con recidiva resecada 6 años después del diagnóstico inicial. Está indicada alguna forma de terapia adyuvante? Específicamente, quimioterapia adyuvante.
Presenta
Mauricio Lema Medina MD.
Pregunta
Sarcoma de tejidos blandos de tórax (Histiocitoma fibroso maligno), alto grado, con recidiva resecada 6 años después del diagnóstico inicial. Está indicada alguna forma de terapia adyuvante? Específicamente, quimioterapia adyuvante.
Presenta
Mauricio Lema Medina MD.
2009-05-22
Caso 2009-11: Mujer de 48 años con linfoma de bajo grado CD20 estadío IV - A con anemia hemolítica autoinmune, refractarios a R-CHOP
Mujer de 48 años presentada en 22/05/2009 con historia desde 2004 de pérdida de peso, astenia, anorexia, sudoración nocturna, fiebre diaria. Palidez mucocutánea y en controles de hemograma le encuentran anemia. Recibió manejo de antiparasitarios con mebendazol mal tolerado. Durante hospitalización se le realizan estudios varios y fue transfundida por segunda vez. Ingresó a hospitalización con hemoglobina de 3 gr/dl. Fue vista como anemia crónica sin encontrar causa en enero de 2006. Con ANAS positivo fue enviada a reumatología como Lupus Eritematosos sistémico asociado a anemia hemolítica autoinmune e inició esteroides con efectos secundarios de edema fácil y abdominal. Hubo recuperación de peso. Reumatología le ordenó inmunoglobulina y continuaron dos dosis de rituximab con reacciones dérmicas en el 2007. Reumatología le administró bolos de ciclofosfamida y sulfato ferroso dosis altas con respuesta de recuperación en cifras de hemoglobina temporalmente. Recibió nuevas transfusiones, vitamina B12 y en una ocasión soporte de sepsis por salmonella por lo que estuvo incluso den UCI por dos días, asociado a un trauma previo vertebral con aplastamiento. Fue evaluada en otra institución: Estando programada para esplenectomía le realizan mielograma en julio de 2008 presunción de linfoma de bajo grado plasmocitario IVA y anemia hemolítica secundaria. En septiembre de 2008 la patóloga en mielograma por citometría de flujo confirma linfoma de bajo grado con diferenciación plasmocitaria: CD20 positiva, CD10 negativo, CD5 negativo, monoclonal kappa. En hospitalización en la Clínica del Rosario inicia un primer ciclo de R-CHOP.en octubre de 2008. Por problemas administrativos obtuvo acción de tutela integral. Luego de seis semanas es remitida a otra institución completando siete R-CHOPs con pobre tolerancia. Hospitalizada en diciembre de 2008, nuevas transfusiones por hemoglobina de 4 gr/dl. EL 27 de febrero de 2009 recibe el último ciclo de R-CHOP, cefalea intensa, hemicraneana izquierda. De nuevo con cifras bajas de Hg en marzo de 2009 fue hospitalizada en la IPS Universitaria, se usó naproxeno y le realizaron TAC SNC que reveló leucodistrofia. De nuevo hospitalizada desde el 15 de abril al 27 de abril de 2009, por urgencias con hemoglobina de 6 gr/dl, Coombs directo positivo fiebre. Neurología le realiza punción lumbar con mejoría de síntomas de cefalea . Hubo sospecha inicial de meninigitis asociada. Toleró mal el ácido valproico formulado concomitantemente. Le repiten mielograma y biopsia de médula ósea en esa institución. La paciente está debilitada con un ECOG de 2.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Disminución fuerza muscular. Insomnio de conciliación. No refiere períodos de ictericia
EXAMEN FÍSICO
Regulares condiciones generales afebril, palidez mucocutánea, alopecia, no adenopatías en cuello, no tiromegalia, pulsos carotídeos normales, , RsCsRs no soplos. Boca: sin foco infeccioso , pulmones ruidos pulmonares simétricos,, no sibilancias, no roncus, axilas : adenopatías axilares de 1 cm bilateral, abdomen blando no esplenomegalia, no ascitis, no otras masas, ext no edemas, no varices, pulsos periféricos 2+, neurológico alerta y orientado en las 3 esferas, sin signos focales. Masas musculares disminuidas en forma simétrico. Fuerza muscular 3/5 en MMII. Disminución de masas musculares en extremidades. No adenopatías sospechosas en áreas clínicamente evaluables.
Del 12 de marzo de 2009 Coombs directo positivo, LDH elevada en 653, Leucocitos de 15800. Plaquetas de 230.000. Hemoglobina de 7,6 gr/dL. RMN del 22 de abril de 2009 con cambios microvasculres. Resto normal
Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin de bajo grado con diferenciación plasmocitaria Estadío IV A, Anemia hemolítica autoinmune secundaria, con desempeño pobre. Se presenta a consideración para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con BEAM.
Presenta
Andrés Ávila Garavito MD.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Disminución fuerza muscular. Insomnio de conciliación. No refiere períodos de ictericia
EXAMEN FÍSICO
Regulares condiciones generales afebril, palidez mucocutánea, alopecia, no adenopatías en cuello, no tiromegalia, pulsos carotídeos normales, , RsCsRs no soplos. Boca: sin foco infeccioso , pulmones ruidos pulmonares simétricos,, no sibilancias, no roncus, axilas : adenopatías axilares de 1 cm bilateral, abdomen blando no esplenomegalia, no ascitis, no otras masas, ext no edemas, no varices, pulsos periféricos 2+, neurológico alerta y orientado en las 3 esferas, sin signos focales. Masas musculares disminuidas en forma simétrico. Fuerza muscular 3/5 en MMII. Disminución de masas musculares en extremidades. No adenopatías sospechosas en áreas clínicamente evaluables.
Del 12 de marzo de 2009 Coombs directo positivo, LDH elevada en 653, Leucocitos de 15800. Plaquetas de 230.000. Hemoglobina de 7,6 gr/dL. RMN del 22 de abril de 2009 con cambios microvasculres. Resto normal
Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin de bajo grado con diferenciación plasmocitaria Estadío IV A, Anemia hemolítica autoinmune secundaria, con desempeño pobre. Se presenta a consideración para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con BEAM.
Presenta
Andrés Ávila Garavito MD.
2009-05-18
Ficha técnica - Glioblastoma 2009
Magnitud del problema – Aproximadamente el 50% de los 18.000 casos de tumor primario del sistema nervioso central cada año en los Estados Unidos son glioblastoma.
Factores de riesgo: Edad, radioterapia previa, neurofibromatosis, sindrome de Turcot, Li-Fraumeni
Sospecha diagnóstica – Deficits neurológicos focales, cefalea, convulsiones, sindrome de hipertensión endocraneana
Diagnóstico – Resonancia Magnética Contrastada cráneo o TAC de cráneo contrastado con biopsia. Se observa una región central necrótica con anillo de captación de contraste, edema vasogénico y efecto de masa.
Patología – Astrocitoma grado IV – Glioblastoma multiforme (necrosis, pseudopalisada, celularidad incrementada, proliferación endotelial, pleomorfismo, mitosis)
Estadificación: Corresponden a la clasificación de la OMS grado IV
Sobrevida mediana: 9-12 meses, 5% viven 5 años. A los 18 meses viven 50% en < 40 años, 20% en 40-60 años, 10% en > 60 años. La sobrevida a los 18 meses de 34% con índice de Karnofsky > 70 y 13% con menores índices.
Intención del tratamiento - Paliativo
Tratamiento Estándar
Manejo médico: Esteroides (idealmente dexametasona) con anticonvulsivantes (idealmente con monoagente).
Cirugía: Se recomienda practicar la resección tumoral más extensa posible (sin dejar secuelas neurológicas importantes) – citorreducción máxima. Las resecciones amplias disminuyen el efecto de masa, requerimientos esteroideos, y ayuda a establecer el diagnóstico
Radioterapia
La adición de radioterapia posterior a la cirugía es esencial e incrementa la sobrevida mediana de 14 a 36 semanas. Se recomienda una dosis de 6000 cGy distribuidos así: 4500 cGy al área de T2 afectada con un margen de 1-2 cm y un refuerzo de 1500 cGy al área de contraste del TAC con margen (Fracciones de 180-200 cGy diario)
Quimioterapia
El glioblastoma multiforme no es resecable en su totalidad y por lo tanto no se puede hablar de quimioterapia adyuvante. Los estudios con quimioterapia posterior a la cirugía y radioterapia con CARMUSTINA han demostrado un beneficio marginal con un incremento en la sobrevida a 18 meses del 10-15%, sin incremento en la sobrevida mediana, sobrevida a los 12 o 24 meses. En un estudio fase III reciente (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996) la adición de temozolomida 75 mg/m2 cada día (7 días por semana) durante todo el curso de radioterapia (6000 cGy), seguida por 6 ciclos de temozolamida 150-200 mg/m2 cada día x5 días cada 28 días comparado con radioterapia sin quimioterapia. Los resultados muestran que la temozolamida incrementó la sobrevida mediana de 12.1 a 14.6 meses (Hazard Ratio de 0.63 a favor de temozolamida). La sobrevida a 2 años fue de 26% con temozolamida comparada con 10% sin quimioterapia.
Galletas de Carmustina (Gliadel) El depósido de gliadel en el lecho quirúrgico aumenta la sobrevida mediana de 23 semanas a 31 semanas. Otros estudios han demostrado que el una disminución del 24% en el riesgo de fallecer con el Gliadel con una sobrevida mediana que incrementó de 11.4 meses a 13.5 meses. El gliadel no está disponible en Colombia.
Manejo del Glioblastoma Recurrente
En pacientes seleccionados una reintervención quirúrgica disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida e incrementa el desempeño. La radioterapia adicional se puede considerar. El uso de radiocirugía o braquiterapia o radioterapia interstiticial son estrategias que se pueden considerar en casos individuales.
Quimioterapia para enfermedad recurrente
En caso de progresión luego de quimiorradioterapia y temozolomida se recomienda Bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) 10 mg/kg cada 2 semanas sólo o en combinación con irinotecán 340 mg/m2 cada semana por 4/6 semanas en pacientes que toman anticonvulsivantes, o 125 mg/m2 cada seana por 4/6 semanas en pacientes que no toman anticonvulsivantes (Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745). Con Bevacizumab se obtiene una respuesta objetiva en 25% de los pacientes, con una duración de la respuesta mediana de aproximadamente 4 meses.
Referencias:
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996
2. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745.
Versión 2, 17/05/2009, Mauricio Lema Medina
Factores de riesgo: Edad, radioterapia previa, neurofibromatosis, sindrome de Turcot, Li-Fraumeni
Sospecha diagnóstica – Deficits neurológicos focales, cefalea, convulsiones, sindrome de hipertensión endocraneana
Diagnóstico – Resonancia Magnética Contrastada cráneo o TAC de cráneo contrastado con biopsia. Se observa una región central necrótica con anillo de captación de contraste, edema vasogénico y efecto de masa.
Patología – Astrocitoma grado IV – Glioblastoma multiforme (necrosis, pseudopalisada, celularidad incrementada, proliferación endotelial, pleomorfismo, mitosis)
Estadificación: Corresponden a la clasificación de la OMS grado IV
Sobrevida mediana: 9-12 meses, 5% viven 5 años. A los 18 meses viven 50% en < 40 años, 20% en 40-60 años, 10% en > 60 años. La sobrevida a los 18 meses de 34% con índice de Karnofsky > 70 y 13% con menores índices.
Intención del tratamiento - Paliativo
Tratamiento Estándar
Manejo médico: Esteroides (idealmente dexametasona) con anticonvulsivantes (idealmente con monoagente).
Cirugía: Se recomienda practicar la resección tumoral más extensa posible (sin dejar secuelas neurológicas importantes) – citorreducción máxima. Las resecciones amplias disminuyen el efecto de masa, requerimientos esteroideos, y ayuda a establecer el diagnóstico
Radioterapia
La adición de radioterapia posterior a la cirugía es esencial e incrementa la sobrevida mediana de 14 a 36 semanas. Se recomienda una dosis de 6000 cGy distribuidos así: 4500 cGy al área de T2 afectada con un margen de 1-2 cm y un refuerzo de 1500 cGy al área de contraste del TAC con margen (Fracciones de 180-200 cGy diario)
Quimioterapia
El glioblastoma multiforme no es resecable en su totalidad y por lo tanto no se puede hablar de quimioterapia adyuvante. Los estudios con quimioterapia posterior a la cirugía y radioterapia con CARMUSTINA han demostrado un beneficio marginal con un incremento en la sobrevida a 18 meses del 10-15%, sin incremento en la sobrevida mediana, sobrevida a los 12 o 24 meses. En un estudio fase III reciente (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996) la adición de temozolomida 75 mg/m2 cada día (7 días por semana) durante todo el curso de radioterapia (6000 cGy), seguida por 6 ciclos de temozolamida 150-200 mg/m2 cada día x5 días cada 28 días comparado con radioterapia sin quimioterapia. Los resultados muestran que la temozolamida incrementó la sobrevida mediana de 12.1 a 14.6 meses (Hazard Ratio de 0.63 a favor de temozolamida). La sobrevida a 2 años fue de 26% con temozolamida comparada con 10% sin quimioterapia.
Galletas de Carmustina (Gliadel) El depósido de gliadel en el lecho quirúrgico aumenta la sobrevida mediana de 23 semanas a 31 semanas. Otros estudios han demostrado que el una disminución del 24% en el riesgo de fallecer con el Gliadel con una sobrevida mediana que incrementó de 11.4 meses a 13.5 meses. El gliadel no está disponible en Colombia.
Manejo del Glioblastoma Recurrente
En pacientes seleccionados una reintervención quirúrgica disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida e incrementa el desempeño. La radioterapia adicional se puede considerar. El uso de radiocirugía o braquiterapia o radioterapia interstiticial son estrategias que se pueden considerar en casos individuales.
Quimioterapia para enfermedad recurrente
En caso de progresión luego de quimiorradioterapia y temozolomida se recomienda Bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) 10 mg/kg cada 2 semanas sólo o en combinación con irinotecán 340 mg/m2 cada semana por 4/6 semanas en pacientes que toman anticonvulsivantes, o 125 mg/m2 cada seana por 4/6 semanas en pacientes que no toman anticonvulsivantes (Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745). Con Bevacizumab se obtiene una respuesta objetiva en 25% de los pacientes, con una duración de la respuesta mediana de aproximadamente 4 meses.
Referencias:
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996
2. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745.
Versión 2, 17/05/2009, Mauricio Lema Medina
Ficha técnica - Cáncer de recto 2009
Epidemiología en Colombia – Se estima que aproximadamente 30% de los 3600 casos y de las 1776 muertes por año atribuibles por cáncer del intestino grueso en Colombia ocurran por cáncer en el recto.
Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.
Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.
Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.
Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.
Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
Ficha técnica - Cáncer de colon 2009
Epidemiología en Colombia – 3600 casos y 1776 muertes por año, constituyendo el 5.37% de las muertes por cáncer en Colombia. En esta ficha técnica no se incluye el cáncer de recto.
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. Se debe practicar mutación del K-ras en el tumor (los pacientes con mutación del K-ras no son candidatos a terapia contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico – EGFR)
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar
Resección del tumor y ganglios linfáticos regionales con 5 cm de margen libre proximal y distal (colectomía). Se debe practicar estudio de mutación del K-ras en el espécimen tumoral si este no ha sido practicado. Terapia adyuvante -
Quimioterapia después de cirugía: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de colon estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de colon metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
3. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
5. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
6. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
7. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.
Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.
Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia
Patología – Adenocarcinoma (98%)
Patrones de diseminación – Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. Se debe practicar mutación del K-ras en el tumor (los pacientes con mutación del K-ras no son candidatos a terapia contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico – EGFR)
TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%
Estadío a la presentación – Varía
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).
Tratamiento Estándar
Resección del tumor y ganglios linfáticos regionales con 5 cm de margen libre proximal y distal (colectomía). Se debe practicar estudio de mutación del K-ras en el espécimen tumoral si este no ha sido practicado. Terapia adyuvante -
Quimioterapia después de cirugía: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de colon estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).
Cáncer de colon metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).
Esquemas de tratamiento
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
Referencias
1. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
3. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
5. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
6. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
7. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)
Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina
Ficha técnica - Carcinoma gástrico 2009
Epidemiología en Colombia - Incidencia 7754 casos con 6127 muertes por año (aproximadamente 14.0 / 100.000 habitantes). Constituye el 12.7% de los cánceres invasores no cutáneos y el 18.4% de las muertes por cáncer (Primera causa en ambos rubros).
Factores de riesgo - Consumo de alimentos ahumados, nitrosaminas, baja ingesta de vegetales y frutas. Infección por Helicobacter pylori, Gastritis crónica atrófica, Anemia perniciosa, gastrectomía previa, grupo sanguíneo A, familiares cercanos con cáncer gástrico.
Tamizaje, prevención y detección precoz – Fuera del Japón no existen programas de tamizaje poblaciones masivos que se ejecuten. En el Japón se practican con rayos X con bario del esófago, estómago y duodeno seguida por endoscopia digestiva superior con biopsia cuando hay anormalidades. Se inicia tamizaje a los 40 años de edad. Su eficacia es cuestionada aún en el mismo Japón: con una incidencia de cáncer gástrico de 50 / 100.000 habitantes que es aproximadamente el doble de la de Colombiana se detecta aproximadamente 1 cáncer por cada 500 estudios y el valor predictivo positivo de un estudio anormal es de 2-3% por la baja prevalencia de la enfermedad. La especificidad es del 70%. Los estudios publicados son metodológicamente pobres y los resultados conflictivos entre sí. Con esta información se podría anticipar que en una población con menor incidencia como Colombia, el impacto del tamizaje es aún menor. El único estudio fuera del Japón con esta estrategia fue realizado en Venezuela y es un estudio negativo (Pisani P, Oliver WE, Parkin DM, Alvarez N, Vivas J. Case-control study of gastric cancer screening in Venezuela. Br J Cancer 1994; 69:1102-5). Otra estrategia que se está investigando es la ERRADICACIÓN DEL H. PYLORI: La infección con H. pylori ocurre en aproximadamente la mitad de la población mundial e incrementa en 3-6 veces la probabilidad de desarrollar cáncer gástrico. Existe evidencia de que el tratamiento contra H. pylori o el uso de antioxidantes beta caroteno con el uso de vitamina C aumentan el riesgo relativo de regresión de la atrofia gástrica y de la metaplasia intestinal en un estudio prospectivo aleatorizado controlado realizado en Colombia (Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of anioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl. Cancer Inst 2000; 82: 1881-8). En un estudio en el Japón se observó que aproximadamente 2.8% de los pacientes con H. pylori desarrollan cáncer gástrico a los 7 años de seguimiento y ningún paciente H. pylori negativo o con el H. pylori tratado (Uemura N. Okamoto S, Yamamoto S, at al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9). No hay estudios, sin embargo, que demuestren que el tamizaje masivo de H. pylori disminuya la mortalidad por cáncer gástrico y por lo tanto no se ha adoptado. El autor considera que la disminución del riesgo de cáncer gástrico distal por la erradicación del H. pylori es sustancial y ofrece tratamiento a todo paciente en el que se documente dicha infección (Claritromicina, Amoxicilina y Omeprazol). SEGUIMIENTO ENDOSCÓPICO EN PACIENTES DE ALTO RIESGO O CON LESIONES PREMALIGNAS: En pacientes con mayor riesgo de cáncer gástrico como anemia perniciosa, gastrectomizados > 15 años atrás, lesiones endoscópicas de alto riesgo documentadas (pólipos gástricos, úlceras gástricas, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia gástrica) el autor practica endoscopia anual con biopsias. La evidencia muestra que esta estrategia incrementa los chances de detección de cánceres gástricos tempranos con una sobrevida a 5 años mayor que los estudiados por dispepsia en estudios pequeños (Whiting JL, Sigurdson A, Rowlands DC, Hallisey MT, Fielding JWL. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50: 378-81)
Sospecha diagnóstica - Pérdida de peso (62%), dolor abdominal (52%), Náuseas (34%), Anorexia (32%), Disfagia (26%), Melena (20%), Saciedad temprana (18%), Dolor tipo ulceroso (17%), Edema de miembros inferiores (6%). Alerta clínica: Hemorragia digestiva superior, Anemia ferropriva, pérdida de peso, masa epigástrica, dispepsia progresiva y severa, intolerancia a los alimentos.
Diagnóstico - Endoscopia digestiva superior con biopsia
Patología - Adenocarcinoma (95%) – difuso o intestinal (según la clasificación de Lauren). El adenocarcinoma intestinal parece ser la resultante de una serie de pasos evolutivos que arrancan con gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer. Este patrón ocurre con mayor frecuencia en el estómago distal y está asociado a infección por H. pylori. El patrón difuso no parece tener los mismos procesos evolutivos.
Patrones de diseminación - Extensión local: Epiplón menor y mayor, hígado, diafragma, bazo, páncreas, colon transverso; ganglios linfáticos regionales; metástasis hematógenas: hígado, pulmón, huesos y cerebro. Hay multicentricidad en 20%
Maniobras de estadificación - Tomografía contrastada de abdomen y pelvis, rayos X de tórax (o Tomografía). En caso de duda, laparoscopia diagnóstica. Otras maniobras incluyen: Ultrasonido endoscópico, gamagrafía ósea y PET en casos seleccionados. Otros exámenes - Hemograma completo, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, PT, PTT, Albúmina.
TNM (Resumido) - T1: Invasión de la submucosa, T2: Invasión hasta la subserosa, T3: Invasión hasta la serosa, T4: Invasión a órgenos vecinos, N1: 1-6 ganglios comprometidos, N2: 6-15 ganglios comprometidos, N3: > 15 ganglios comprometidos, M1: Metástasis a distancia.
Estadío (Resumido) - IA: T1-2N0M0; IB: T1N1M0; II: T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-2N2M0, T3N1M0, T4N0M0; IIIB: T3N2M0; IV: TxN3M0, T4N1-2M0, TxNxM1.
Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IV. Metastásico: Estadío IVM1
Estadío a la presentación - Menos de 20% se presentan con enfermedad localizada.
Pronóstico (Sobrevida a 5 años) - Estadío IA: 60-80%, Estadío IB: 50-60%, Estadío II: 30-50%, Estadío IIIA: 20%, Estadío IIIB: 8%, Estadío IV: <7%.
Intención del tratamiento - Estadíos I-III: Curativo, Estadío IV: Paliativo. Como agregado, sólo el 22% de los pacientes están vivos a los 5 años.
Tratamiento Estándar
Quirúrgico - Estadíos I-III: Gastrectomía total o subtotal (márgenes libres de enfermedad de 5 cm proximales y distal, anastomosis gastroduodenal, Bilroth I ; gastroyeynal con Y-Roux, Bilroth II; o esofagoyeyunal con Y-Roux son apropiadas) con disección de ganglios perigástricos alrededor de la curvatura menor y mayor (D1). Se requiere de disección de al menos 15 ganglios linfáticos para estadificación completa. Se puede practicar disección ganglionar más amplia a criterio del equipo tratante, pero las complicaciones son mayores. Estadío IV: En paciente con buen desempeño se puede considerar cirugía resectiva o derivativa para evitar obstrucción, sangrado y dolor.
Terapia sistémica y radioterapia
Quimioterapia perioperatoria – Para pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la unión gastroesofágica potencialmente resecables, estadío II o más, se puede utilizar quimioterapia preoperatoria con ECF, seguido por el mismo esquema luego de la cirugía. En el estudio MAGIC se estableció que esta estrategia incrementa la supervivencia a 5 años a 36% comparada con 23% en pacientes que fueron tratados sólo con cirugía (Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20). Cuando el paciente llega al servicio antes de la cirugía, propongo este esquema (o uno similar como ECX, para evitar la necesidad de la infusión continua larga con fluoruracilo que es muy inconveniente para los pacientes).
Terapia adyuvante - Quimioradiación postoperatoria con fluoruracilo modulado con folinato de calcio incremente la sobrevida mediana de 28 meses a 35 meses en pacientes de alto riesgo como fue demostrado en el estudio INT0116 (Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30). Se ofrece este tratamiento a los pacientes con estadíos Ib a IVa resecados, con una ingesta calórica de más de 1500 kCalorías por día, y con adecuada recuperación de la cirugía.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IV) – No existe un estándar de tratamiento universalmente aceptado para cáncer gástrico metastásico, irresecable o recurrente. Con la mejor terapia de soporte se espera una supervivencia mediana de 3-4 meses. Con el uso de fluoropirimidinas en agente único se incrementa la supervivencia mediana a unos 6 meses (Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2). Con la combinación de cisplatino más fluoropirimidinas, el incremento en la supervivencia observado alcanza los 8-9 meses, que aumenta a unos 10-11 meses con la incorporación de antraciclinas. El estudio REAL-2 demostró que el fluoruracilo infusional puede ser remplazado por capecitabina, y el cisplatino puede ser replazado por oxaliplatino (Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46). Los esquemas siguientes ECX, EOX, ECF, ECX, son esencialmente intercambiables en su eficacia. La mayor conveniencia de los esquemas con capecitabina hacen que este sea mi agente preferido en este grupo de pacientes. En el estudio TAX325 se comparó la adición de docetaxel a cisplatino más fluoruracilo. El grupo que recibió la tripleta obtuvo una supervivencia mediana de 9.2 meses, comparado con 8.6 meses. Las supervivencias al año fueron de 31% y 40% y a 2 años fueron de 8% y 18% todas a favor del grupo que recibió el docetaxel con un HR de 1.29 con un p=0.02. Los autores concluyen que la tripleta DCF es claramente superior a la dupleta CF. Una supervivencia del 18% a 2 años no ha sido observada en ningún estudio clínico en esta enfermedad a la fecha (Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997). Por su toxicidad son pocos los pacientes que considero buenos candidatos para este esquema. La combinación Paclitaxel más Cisplatino (PC) semanal se ha reportado en un estudio fase II con los siguientes resultados: Respuesta completa 4%, Respuesta parcial 32%. Respuesta global de 36,5%. Tiempo a progresión mediano y Supervivencia mediana 6.0 y 10.8 meses, respectivamente. El paclitaxel no está aprobado para esta indicación, y se puede constituir en una barrera para su utilización. (Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9). Este esquema es relativamente bien tolerado, y lo utilizo especialmente en pacientes que ya recibieron fluoropirimidinas (recaídas luego de terapia adyuvante). Para pacientes con desempeños pobres, con comorbilidades sustanciales, o de edad avanzada, se puede considerar el uso de quimioterapia con fluoropirimidinas sólas.
Esquemas de quimioterapia
Quimiorradiación postoperatoria (Esquema del INT0116): Folinato de calcio 20 mg/m2/día por 5 días, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2/día por 5 días, en el ciclo 1. Se repite misma dosis de ambos agentes por 4 días junto con el inicio de radioterapia que se inicia 4 semanas después del inicio del primer ciclo de quimioterapia. El tercer ciclo de quimioterapia se administra junto con los 3 últimos días de radioterapia (y es de 3 días). Se terminan con 2 ciclos adicionales iguales al primero, para ajustar 5 ciclos en total.
ECF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
ECX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
CF: Cisplatino 80-100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
XP: Cisplatino 80 mg/m2 día 1, Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
DCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
PC: Paclitaxel 100 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 35 mg/m2 día 1 y 8. Se repite el ciclo cada 21 días. Otra forma Paclitaxel 80 mg/m2 días 1, 8 y 15, Cisplatino 50 mg/m2 día 1. Se repite el ciclo cada 28 días.
Referencias
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20
2. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30
3. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46
5. Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997
6. Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9
Versión 2 – 05/2009 – Mauricio Lema Medina MD
Factores de riesgo - Consumo de alimentos ahumados, nitrosaminas, baja ingesta de vegetales y frutas. Infección por Helicobacter pylori, Gastritis crónica atrófica, Anemia perniciosa, gastrectomía previa, grupo sanguíneo A, familiares cercanos con cáncer gástrico.
Tamizaje, prevención y detección precoz – Fuera del Japón no existen programas de tamizaje poblaciones masivos que se ejecuten. En el Japón se practican con rayos X con bario del esófago, estómago y duodeno seguida por endoscopia digestiva superior con biopsia cuando hay anormalidades. Se inicia tamizaje a los 40 años de edad. Su eficacia es cuestionada aún en el mismo Japón: con una incidencia de cáncer gástrico de 50 / 100.000 habitantes que es aproximadamente el doble de la de Colombiana se detecta aproximadamente 1 cáncer por cada 500 estudios y el valor predictivo positivo de un estudio anormal es de 2-3% por la baja prevalencia de la enfermedad. La especificidad es del 70%. Los estudios publicados son metodológicamente pobres y los resultados conflictivos entre sí. Con esta información se podría anticipar que en una población con menor incidencia como Colombia, el impacto del tamizaje es aún menor. El único estudio fuera del Japón con esta estrategia fue realizado en Venezuela y es un estudio negativo (Pisani P, Oliver WE, Parkin DM, Alvarez N, Vivas J. Case-control study of gastric cancer screening in Venezuela. Br J Cancer 1994; 69:1102-5). Otra estrategia que se está investigando es la ERRADICACIÓN DEL H. PYLORI: La infección con H. pylori ocurre en aproximadamente la mitad de la población mundial e incrementa en 3-6 veces la probabilidad de desarrollar cáncer gástrico. Existe evidencia de que el tratamiento contra H. pylori o el uso de antioxidantes beta caroteno con el uso de vitamina C aumentan el riesgo relativo de regresión de la atrofia gástrica y de la metaplasia intestinal en un estudio prospectivo aleatorizado controlado realizado en Colombia (Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of anioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl. Cancer Inst 2000; 82: 1881-8). En un estudio en el Japón se observó que aproximadamente 2.8% de los pacientes con H. pylori desarrollan cáncer gástrico a los 7 años de seguimiento y ningún paciente H. pylori negativo o con el H. pylori tratado (Uemura N. Okamoto S, Yamamoto S, at al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9). No hay estudios, sin embargo, que demuestren que el tamizaje masivo de H. pylori disminuya la mortalidad por cáncer gástrico y por lo tanto no se ha adoptado. El autor considera que la disminución del riesgo de cáncer gástrico distal por la erradicación del H. pylori es sustancial y ofrece tratamiento a todo paciente en el que se documente dicha infección (Claritromicina, Amoxicilina y Omeprazol). SEGUIMIENTO ENDOSCÓPICO EN PACIENTES DE ALTO RIESGO O CON LESIONES PREMALIGNAS: En pacientes con mayor riesgo de cáncer gástrico como anemia perniciosa, gastrectomizados > 15 años atrás, lesiones endoscópicas de alto riesgo documentadas (pólipos gástricos, úlceras gástricas, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia gástrica) el autor practica endoscopia anual con biopsias. La evidencia muestra que esta estrategia incrementa los chances de detección de cánceres gástricos tempranos con una sobrevida a 5 años mayor que los estudiados por dispepsia en estudios pequeños (Whiting JL, Sigurdson A, Rowlands DC, Hallisey MT, Fielding JWL. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50: 378-81)
Sospecha diagnóstica - Pérdida de peso (62%), dolor abdominal (52%), Náuseas (34%), Anorexia (32%), Disfagia (26%), Melena (20%), Saciedad temprana (18%), Dolor tipo ulceroso (17%), Edema de miembros inferiores (6%). Alerta clínica: Hemorragia digestiva superior, Anemia ferropriva, pérdida de peso, masa epigástrica, dispepsia progresiva y severa, intolerancia a los alimentos.
Diagnóstico - Endoscopia digestiva superior con biopsia
Patología - Adenocarcinoma (95%) – difuso o intestinal (según la clasificación de Lauren). El adenocarcinoma intestinal parece ser la resultante de una serie de pasos evolutivos que arrancan con gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer. Este patrón ocurre con mayor frecuencia en el estómago distal y está asociado a infección por H. pylori. El patrón difuso no parece tener los mismos procesos evolutivos.
Patrones de diseminación - Extensión local: Epiplón menor y mayor, hígado, diafragma, bazo, páncreas, colon transverso; ganglios linfáticos regionales; metástasis hematógenas: hígado, pulmón, huesos y cerebro. Hay multicentricidad en 20%
Maniobras de estadificación - Tomografía contrastada de abdomen y pelvis, rayos X de tórax (o Tomografía). En caso de duda, laparoscopia diagnóstica. Otras maniobras incluyen: Ultrasonido endoscópico, gamagrafía ósea y PET en casos seleccionados. Otros exámenes - Hemograma completo, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, PT, PTT, Albúmina.
TNM (Resumido) - T1: Invasión de la submucosa, T2: Invasión hasta la subserosa, T3: Invasión hasta la serosa, T4: Invasión a órgenos vecinos, N1: 1-6 ganglios comprometidos, N2: 6-15 ganglios comprometidos, N3: > 15 ganglios comprometidos, M1: Metástasis a distancia.
Estadío (Resumido) - IA: T1-2N0M0; IB: T1N1M0; II: T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-2N2M0, T3N1M0, T4N0M0; IIIB: T3N2M0; IV: TxN3M0, T4N1-2M0, TxNxM1.
Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IV. Metastásico: Estadío IVM1
Estadío a la presentación - Menos de 20% se presentan con enfermedad localizada.
Pronóstico (Sobrevida a 5 años) - Estadío IA: 60-80%, Estadío IB: 50-60%, Estadío II: 30-50%, Estadío IIIA: 20%, Estadío IIIB: 8%, Estadío IV: <7%.
Intención del tratamiento - Estadíos I-III: Curativo, Estadío IV: Paliativo. Como agregado, sólo el 22% de los pacientes están vivos a los 5 años.
Tratamiento Estándar
Quirúrgico - Estadíos I-III: Gastrectomía total o subtotal (márgenes libres de enfermedad de 5 cm proximales y distal, anastomosis gastroduodenal, Bilroth I ; gastroyeynal con Y-Roux, Bilroth II; o esofagoyeyunal con Y-Roux son apropiadas) con disección de ganglios perigástricos alrededor de la curvatura menor y mayor (D1). Se requiere de disección de al menos 15 ganglios linfáticos para estadificación completa. Se puede practicar disección ganglionar más amplia a criterio del equipo tratante, pero las complicaciones son mayores. Estadío IV: En paciente con buen desempeño se puede considerar cirugía resectiva o derivativa para evitar obstrucción, sangrado y dolor.
Terapia sistémica y radioterapia
Quimioterapia perioperatoria – Para pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la unión gastroesofágica potencialmente resecables, estadío II o más, se puede utilizar quimioterapia preoperatoria con ECF, seguido por el mismo esquema luego de la cirugía. En el estudio MAGIC se estableció que esta estrategia incrementa la supervivencia a 5 años a 36% comparada con 23% en pacientes que fueron tratados sólo con cirugía (Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20). Cuando el paciente llega al servicio antes de la cirugía, propongo este esquema (o uno similar como ECX, para evitar la necesidad de la infusión continua larga con fluoruracilo que es muy inconveniente para los pacientes).
Terapia adyuvante - Quimioradiación postoperatoria con fluoruracilo modulado con folinato de calcio incremente la sobrevida mediana de 28 meses a 35 meses en pacientes de alto riesgo como fue demostrado en el estudio INT0116 (Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30). Se ofrece este tratamiento a los pacientes con estadíos Ib a IVa resecados, con una ingesta calórica de más de 1500 kCalorías por día, y con adecuada recuperación de la cirugía.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IV) – No existe un estándar de tratamiento universalmente aceptado para cáncer gástrico metastásico, irresecable o recurrente. Con la mejor terapia de soporte se espera una supervivencia mediana de 3-4 meses. Con el uso de fluoropirimidinas en agente único se incrementa la supervivencia mediana a unos 6 meses (Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2). Con la combinación de cisplatino más fluoropirimidinas, el incremento en la supervivencia observado alcanza los 8-9 meses, que aumenta a unos 10-11 meses con la incorporación de antraciclinas. El estudio REAL-2 demostró que el fluoruracilo infusional puede ser remplazado por capecitabina, y el cisplatino puede ser replazado por oxaliplatino (Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46). Los esquemas siguientes ECX, EOX, ECF, ECX, son esencialmente intercambiables en su eficacia. La mayor conveniencia de los esquemas con capecitabina hacen que este sea mi agente preferido en este grupo de pacientes. En el estudio TAX325 se comparó la adición de docetaxel a cisplatino más fluoruracilo. El grupo que recibió la tripleta obtuvo una supervivencia mediana de 9.2 meses, comparado con 8.6 meses. Las supervivencias al año fueron de 31% y 40% y a 2 años fueron de 8% y 18% todas a favor del grupo que recibió el docetaxel con un HR de 1.29 con un p=0.02. Los autores concluyen que la tripleta DCF es claramente superior a la dupleta CF. Una supervivencia del 18% a 2 años no ha sido observada en ningún estudio clínico en esta enfermedad a la fecha (Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997). Por su toxicidad son pocos los pacientes que considero buenos candidatos para este esquema. La combinación Paclitaxel más Cisplatino (PC) semanal se ha reportado en un estudio fase II con los siguientes resultados: Respuesta completa 4%, Respuesta parcial 32%. Respuesta global de 36,5%. Tiempo a progresión mediano y Supervivencia mediana 6.0 y 10.8 meses, respectivamente. El paclitaxel no está aprobado para esta indicación, y se puede constituir en una barrera para su utilización. (Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9). Este esquema es relativamente bien tolerado, y lo utilizo especialmente en pacientes que ya recibieron fluoropirimidinas (recaídas luego de terapia adyuvante). Para pacientes con desempeños pobres, con comorbilidades sustanciales, o de edad avanzada, se puede considerar el uso de quimioterapia con fluoropirimidinas sólas.
Esquemas de quimioterapia
Quimiorradiación postoperatoria (Esquema del INT0116): Folinato de calcio 20 mg/m2/día por 5 días, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2/día por 5 días, en el ciclo 1. Se repite misma dosis de ambos agentes por 4 días junto con el inicio de radioterapia que se inicia 4 semanas después del inicio del primer ciclo de quimioterapia. El tercer ciclo de quimioterapia se administra junto con los 3 últimos días de radioterapia (y es de 3 días). Se terminan con 2 ciclos adicionales iguales al primero, para ajustar 5 ciclos en total.
ECF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
ECX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
CF: Cisplatino 80-100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
XP: Cisplatino 80 mg/m2 día 1, Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
DCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
PC: Paclitaxel 100 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 35 mg/m2 día 1 y 8. Se repite el ciclo cada 21 días. Otra forma Paclitaxel 80 mg/m2 días 1, 8 y 15, Cisplatino 50 mg/m2 día 1. Se repite el ciclo cada 28 días.
Referencias
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20
2. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30
3. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46
5. Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997
6. Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9
Versión 2 – 05/2009 – Mauricio Lema Medina MD
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