Ficha técnica - Cáncer de cérvix uterino 2009

Se actualizó la ficha técnica para carcinoma de cérvix uterino (Ver 2, 31/01/2009).

Documento en Word 97

Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.

Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino

Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.

Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)

Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).

Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.

Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.

Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia

Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)

Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.

Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.

Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).

Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida

Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.

Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).

Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.

Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.

Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.

Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.

Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)

Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina

Cáncer de cérvix uterino - Manejo médico de enfermedad recurrente y metastásica

6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.

El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.

El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).

Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.

Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).

En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.

El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.

Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.

Carcinoma de cérvix uterino - Exenteración pélvica en recidiva central

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6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel

Caso 2: Carcinoma de cérvix con recidiva central
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestra un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. La mayoría del público conceptuó que se debe proceder con exenteración pélvica supralevatoria. Otros prefirieron estadificación laparoscópica antes de proceder con la cirugía mayor.

Al Dr. Stefano Greggi se le invitó a revisar el manejo quirúrgico de las recidivas centrales. Nos informa que aproximadamente 1/3 de las pacientes tratadas van a sufrir recaidas, y que la única opción de curación para estas pacientes es la exenteración pélvica descrita en 1948 por Brunshwig. Con esta intervención se obtiene ua supervivencia a 5 años del 40%, pero tiene una elevada tasa de complicaciones de casi 30%, con una mortalidad por el procedimiento de aproximadamente 5%. La quimioterapia sólo ofrece una probabilidad de supervivencia a 5 años de aproximadamente 5%.

El expositor enfatiza la importancia de la selección adecuada de las pacientes que son candidatas a la exenteración pélvica, haciendo énfasis en las contraindicaciones: 1. No se recomienda exenteración pélvica con intención paliativa; 2. Tampoco beneficia a las pacientes que tienen diseminación intraperitoneal. Esta se identifica en hasta el 30% de las pacientes durante la laparoscopia, y frecuentemente tienen elevación del Ca 125. Un valor normal de este marcador tumoral tiene una valor predictivo negativo del 92% para diseminación interaperitoneal. 3. Tampoco beneficia a pacientes con metástasis a distancia. Por ello es importante practicar una buena estadificación con PET-CT antes de la cirugía con valores predictivos positivos del orden del 55-75%, y valores predictivos negativos de 92%-100%. Finalmente, 4. El compromiso de la pared pélvica también es de mal pronóstico con una supervivencia a 5 años del 9%, convirtiéndola en contraindicación para la cirugía.

La exenteración pélvica es particularmente eficaz cuando el tumor es pequeño (<3 cm), el intervalo libre de cáncer fue mayor de 1 año, y no hay compromiso de la pared pélvica.

Concluye el expositor con la siguiente recomendación algorítmica:
1. Obtener consentimiento (con buena consejería pues este es un procedimiento que altera en forma radical muchos aspectos fundamentales de la vida de las pacientes). 2. Practicar una estadificación formal con PET-CT, Ca 125 y laparoscopia. Si no hay evidencia de compromiso intraperitoneal o ganglionar paraaórtico, se puede considerar la exenteración pélvica. Si hay compromiso ganglionar pélvico aislado, se puede considerar también la cirugía. En cualquier otro caso, abortar el procedimiento por futil. En la sesión siguiente, Bradley Monk conceptúa que CUALQUIER compromiso ganglionar pélvico constituye una contraindicación para la exenteración pélvica en su servicio pues es evidencia incontrovertible de enfermedad sistémica.

Carcinoma de cérvix uterino - FIGO 2B: Quimiorradioterapia o Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía?

6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel

Caso 1: Cáncer de cérvix uterino estadío 2B
Se inició la sesión clínica con un caso clínico de una paciente de 27 años con un carcinoma escamocelular de cérvix uterino de 6 cm, con leve compromiso parametrial – estadío 2B. La RM y el PET-CT evidenciaban un ganglio necrótico en la cadena ilíaca externa derecha. Al preguntársele al público cuál sería el tratamiento a seguir, la mayoría respondió radioquimioterapia.

A favor de radioterapia
La primera conferencista – Gillian Thomas – radioterapeuta de Canadá presentó su perspectiva sobre el manejo de pacientes con estadíos 2B y el uso potencial de cirugía o radioterapia. En su concepto, esta paciente debería ser incluida en estudios clínico de radioquimioterapia con cetuximab, u otro ensayo clínico. En caso de que tal situación no sea posible, delimita las opciones de manejo a quimiorradioterapia (CTRT) o quimioterapia neoadyuvante (NACT) seguida por cirugía (Sx), seguida por radio(quimioterapia) adyuvante (CTRT).

Existe evidencia incontrovertible de que la CTRT es superior a la RT, pero no existe evidencia incontrovertible de que NACT seguida por Sx es superior a CTRT. Postula que es poco probable que la cirugía sea muy eficaz dado el excelente control local que se obtiene con radioterapia en tumores de hasta 7 cm. La falla pélvica central en tumores de <5, 5-6.9 y >7 cm es del 2%, 9% y 20%, respectivamente. Para el tumor de la paciente en cuestión, la probabilidad de falla es del 6%. En este grupo de pacientes, el tratamiento quirúrgico es inferior a la CTRT obteniéndose una supervivencia libre de progresión del 60% con histerectomía radical más disección ganglionar retroperitoneal, comparado con 78% con CTRT (Peters, JCO, 2000), especialmente si tenemos en cuenta que la quimioterapia aumenta la eficacia de la radioterapia (Morris et al, NEJM, 1999).

En un estudio que incluyó 441 pacientes aleatorizados entre NACT seguida por Sx comparado con RT no se encontró ventaja en ningún grupo con una supervivencia a 5 años de casi 60% en ambos grupos (Benedetti-Panici, JCO, 2002). Los patrones de falla fueron predominantemente locales con NACT, y sistémicos con CTRT. Aproximadamente la mitad de las pacientes asignadas a NACT seguida por Sx requirieron RT (o CTRT) adyuvante por márgenes comprometidos, ganglios linfáticos positivos. Si se va a utilizar NACT, se recomienda un esquema de 3 medicamentos como TIP, pues parece superior a IP (Buda, JCO, 2005). En vista de que la NACT seguida por Sx no incremente la supervivencia al compararlo con (subóptima) RT, se recomienda utilizar CTRT como estándar de manejo para pacientes con estadío 2B. Se reserva la cirugía para recaídas centrales.

A favor de cirugía
Posteriormente, Nicoletta Colombo presentó su posición a favor de cirugía. Inició informando que la estadificación clínica e imagenológica (con RM, PET-CT, etc) subestima el compromiso de ganglios linfáticos pélvicos en un grupo importante de pacientes. La importancia de la estadificación quirúrgica es que si hay compromiso ganglionar pélvico exclusivo, se puede evitar la radioterapia paraaórtica con el doble de complicaciones (8% vs 4%) y mortalidad (2% vs 1%) al compararala con radioterapia pélvica exclusiva. La doctora Colombo menciona un meta-análisis publicadao en el JCO en el 2002 (20(1):179-88) en el que la NACT seguida por Sx incrementa la supervivencia en 14% en pacientes con estadío 2. Dicho beneficio NO se observa en pacientes con estadío 3. Se reitera que TIP (Paclitaxel 175 mg/m2, Ifosfamida 5 gr/m2 y Cisplatino 75 mg/m2) es superior a IP con una respuesta óptima (Completa o Parcial buena) del 48% con la tripleta al compararla con sólo 23% obtenido con la dupleta (SNAP01). En el SNAP02 se evidenció que TIP es mejor que Cisplatino + Paclitaxel.

Otro punto que resaltó la conferencista es que la NACT disminuye el compromiso pélvico del 43% al 25%, al igual que el compromiso parametrial (Chen, Gyn Onco 110: 2008).

Al igual que la expositora anterior, si hay compromiso ganglionar o márgenes positivos luego de NACT seguida por Sx, se debe proceder con RT. El riesgo de modalidad triple, con su incremento en su morbilidad debe ser tenido en cuenta. Los aspectos hormonales femeninos y la función sexual son mejor preservados en el grupo que recibe NACT seguida por Sx.

Opinión
Con la evidencia disponible, podemos afirmar que no hay grandes diferencias en cuanto a la supervivencia esperada con CTRT o NACT seguida por cirugía en pacientes con estadío 2B de menos de 7 cm de diámetro (pese al meta-análisis citado que favoreció el brazo quirúrgico). Mientras se realizan los estudios adicionales que nos van a dar mayor claridad en el tema, considero que la mejor opción para pacientes jóvenes y sanas es quimioterapia neoadyuvante con TIP por 2-3 ciclos, seguida por histerectomía radical. Se le debe explicar bien a la paciente que tiene aproximadamente un 50% de probabilidad de requerir de radioterapia postoperatoria si los márgenes están comprometidos, o se evidencia compromiso ganglionar en la disección retroperitoneal pélvica o en la región paraaórtica. Sugiero la misma estrategia para pacientes que sean malas candidatas para radioterapia. Las toxicidades asociadas a la radioterapia se evitarían en un porcentaje alto de pacientes con esta estrategia. La salud sexual y los aspectos hormonales de la mujer también serían también mejores en aquellas que no requieran radioterapia adicional.

Para las otras pacientes, se recomienda quimiorradiación con cisplatino radiosensibilizante semanal 40 mg/m2 (máximo 60 mg) cada semana, durante la radioterapia.

Para practicar cirugía, se requiere del concurso de un cirujano motivado, así como el uso de factores estimulantes de colonias. Sin estos, no es posible practicar este tipo de maniobras.