Rejilla de decisión: EBC - adjuvant Rx

Rejilla de decisión: NSCLC - primera línea

Staff de Oncología - 2008 - 10 - Mujer de 29 años con PNH - aplásica - sin donante intrafamiliar histocompatible

Paciente de 29 años, mujer, sin enfermedades médicas previas. Consulta por abundante sangrado vaginal, con múltiples consultas por la misma situación, 21/04/2008 realizan PIE en Suero : Negativo; igual exámenes de laboratorio Hemoglobina 6.3g%, hematocrito 17.5%, leucocitos 1.840k/mm3,Recuento de plaquetas 16.00k/mm3,21/04/2008 ECOGRAFIA DE ABDOMEN TOTAL con hallazgos clínicos son sugestivos de hemorragia transhormonal, 22/04/2008 hemoglobina 9.1%;24/04/2008 fue hospitalizada por una trombicitopenia hemoglobina 10.8%, hematocrito 30.1%, leucocitos 3.310k/mm3, plaquetas 41.000k/mm3, con salida espontánea de equimosis por todo el cuerpo, 28/04/2008 con mielograma con hipo celular con escasez particulares no hay infiltración de leucemia. Biopsia de médula ósea con celularidad del 10% aproximadamente, representada por pequeños acumulos de la serie eritroide, granulositica y menor cantidad de eosinofilos y plasmocitos: Hipoplasia severa. En 02/05/2008 ESTUDO CROMOSOMICO: Constitución Cromosomica 46xx Normal, No de Metafases Analizadas 25. La paciente es dada de alta el 06/05/2008. El 14/05/2008 exámenes de laboratorio de control Hemoglobina de 7.0%, hematocrito 21.5%, plaquetas 30.0k/mm3, se transfunde con 3unudades de glóbulos rojos,23/05/2008 con ordenes de medicamentos: eritropoyetina, prednisolona y ciclosporina. No le autorzaron los medicamentos, y no los recibe al momento de mi primera evaluación, desde el 08/05/2008. Trae hemograma del 17/06/2008: Leucocitos (k/mm3): 3.5. Hematocrito (%): 31.9. Plaquetas (k/mm3): 28. La paciente lleva cuatro transfusiones de glóbulos rojos / plaquetas. En 29/05/2008 Citometría de flujo que muestra inmunofenotipo con 2 subpoblaciones en neutrófilos y monocitos para CD55 y para CD14 en monocitos, sugestivos de hemoglobinuria paroxística nocturna (Fundación Santa Fé de Bogotá, CF2008001098, Carlos Eugenio Saavedra Andrade). Trae estudios de histocompatibilidad de sus hermanos documentándose que no hay donantes intrafamiliares compatibles. Plaquetas de 19k/mm3. Leucocitos (k/mm3): 6.7. Hematocrito (%): 24. Con evidencia de S. de Cushing e intolerancia a la ciclosporina. Se presenta para establecer opciones de tratamiento. Específicamente, si se debe proceder con timoglobulina, o no?

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 05: "Highlights of 2008"

La última sesión del 33rd ESMO Congress de Estocolmo, el 16/09/2008, se dedicó a la presentación de estudios importantes en el ámbito de la oncología que NO son primicia (ie. Han sido presentado en otros congresos). Martine Piccart y José Baselga fueron los chairmen de la sesión.

A continuación, voy a dar mi versión de los hechos:

1. ABCSG-12: El Dr. R. Greil (Austria) presentó los resultados del ABCSG-12 (Austrian Breast & Colon Cancer Study Group - Trial 12) en el que se hicieron 2 preguntas sobre mujeres premenopáusicas con carcinoma de mama resecable, y con receptores hormonales positivos, tratadas con goserelina: 1. Son los inhibidores de aromatasa superiores al tamoxifén en este grupo de pacientes? y 2. Son útiles los bifosfonatos en este grupo de pacientes?. Los investigadores del ABCSG-12 trataron de llevar el beneficio observado con inhibidores de aromatasa en mujeres postmenopáusicas a las mujeres premenopáusicas (con el bloqueo gonadal apropiado), para la primera pregunta. Sobre el uso de bisfosfonatos, los investigadores se basan en la contundente evidencia de los efectos antiangiogénicos, anti-invasores de matriz ósea, así como los efectos antitumorales directos que ha sido establecida para este grupo de medicamentos.

Se practicó un estudio de 1803 pacientes premenopáusicas, con carcinoma de mama operable, con menos de 10 ganglios positivos, hormonosensibles (con receptores de estrógeno o de progesterona positivos en el especimen tumoral), que no recibieron quimioterapia (excepto quimioterapia neoadyuvante). Las pacientes fueron aleatorizadas en un ensayo 2 x 2 con diseño factorial en cuatro brazos: 1. Tamoxifén 20 mg vía oral cada día por 3 años, 2. Anastrozol 1 mg vía oral cada día por 3 años; tanto el grupo de tamoxifén como el de anastrozol fueron a su vez aleatorizadas en: 3. Ácido zoledrónico 4 mg intravenoso cada 6 meses, y 4. No ácido zoledrónico. Todas la pacientes recibieron goserelina 3.6 mg subcutáneo cada 28 días por 3 años.

La primera pregunta, Tamoxifén vs Anastrozol, mostró que no hay beneficio del inhibidor de aromatasa en este grupo de pacientes, con una DFS (Supervivencia libre de enfermedad) a 4 años del 92% en ambos grupos. La OS (Supervivencia global) fue de casi 98% en ambos grupos.

Las pacientes que recibieron ácido zoledrónico mostraron un DFS a 4 años superior con un HR (Hazard-Ratio) de 0.64, y una RFS (Supervivencia libre de recidiva tumoral) también superior con un HR de 0.65. Lo que se tradujo en una diferencia en la supervivencia que casi alcanzó la significancia estadística. La disminución en recurrencia local y en cáncer de mama contralateral fueron particularmente notorias. Las curvas de supervivencia se separan a partir de los 2 años de seguimiento, y el proceso de divergencia continúa aumentando a medida que pasa el tiempo.

El Dr. Colleoni (Italia) discute el estudio y establece que claramente no hay beneficio con el uso de anastrozol, pese a que considera el seguimiento demasiado corto. Con respecto a los bisfosfonatos, también considera que el tiempo de seguimiento es demasiado corto, y le sugiere una análisis de las interacciones entre los diferentes brazos para tratar de establecer si otras variables pudieron afectar los resultados (distintas al brazo seleccionado). En conclusión: Este estudio no debe cambiar el estándar de manejo actual, aún. Los resultados de los estudios TEXT, SOFT, AZURE, NSABP B34, GAIN y NATAN nos van a clarificar muchas de las preguntas que ABSCG-12 empezó a responder.

2. AVADO: El Dr. Schneeweiss (Alemania) presentó los resultados del estudio AVADO que aleatorizó 736 mujeres con carcinoma de mama metastásico, en primera línea, en tres grupos: 1. Docetaxel (100 mg/m2/día 1, cada 3 semanas)(D), 2. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (7.5 mg/kg/día 1, cada 3 semanas) (ldBD), 3. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (15 mg/kg/día 1, cada 3 semanas)(hdBD). Las pacientes que progresaron, se les permitió recibir el medicamento experimental (se premitió el cross-over). El desenlace principal fue la PFS.

La respuesta fue superior en las pacientes que recibieron Bevacizumab así: 44%, 55%, y 63%, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente. El PFS también fue superior en el grupo que recibió bevacizumab, así: 8, 8.7, y 8.8 meses, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente, con un HR de 0.79 a favor de los grupos tratados con bevacizumab (p=0.03 y 0.0095 para el ldBD y el hdBD, respectivamente). El hdBD parece más eficaz que el ldBD pero la diferencia no alcanzó significancia estadística (y el estudio no fue diseñado con la potencia suficiente para establecer esta diferencia). El beneficio del bevacizumab se observó en todos los subgrupos analizados: hormonosensible, todas las edades, volumen de enfermedad metastásica, etc.

Las paciente previamente tratadas con taxanos derivaron MÁS beneficio cuando recibieron el bevacizumab, por razones que no están claras.

La Doctora M. Piccart (Bélgica) hizo el análisis de AVADO poniéndolo en contexto junto con el estudio E2100. Inició estableciendo la fortaleza del AVADO sobre el E2100 por ser doble ciego. En especial, criticó los resultados sobre la mejoría de la calidad de vida observada en el E2100, ya que es difícil suprimir los sesgos inducidos en este tipo de análisis en estudios que no son doble ciego. También comentó que los mejores resultados observados en el E2100 pueden estar relacionados con el taxano elegido y su forma de administración. Postuló la posibilidad de que el paclitaxel semanal fuera, a su vez, un agente angiogénico que potencializa la acción del bevacizumab.

El NO beneficio en la supervivencia global observada tanto en el E2100 y el AVADO constituyen debilidades fundamentales, aunque admitió que el beneficio en la supervivencia es difícil de establecer en este tipo de estudios en los que hay disponibilidad de muchas terapias de rescate. Parte de la explicación para el NO incremento en la supervivencia en el AVADO puede deberse al cross-over; pero, de mayor importancia, la Dra. Piccart resalta nuestra actual ignorancia sobre la adecuada identificación de aquellas pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia antiangiogénica. "Es una ironía", dice, "que no se puedan identificar las pacientes que se benefician de la terapia dirigida".

Inmediatamente, pasa al tema del costo alto del Bevacizumab que es del orden de 74-123 mil Euros por QALY ganados, lo que equivale a unos 5000 Euros/mes.

En conclusión, la Dra. Piccart nos informa que va a utilizar el bevacizumab cuando se requiere de una respuesta rápida, pues no encuentra razones potentes (compelling fue la palabra que utilizó) para incorporarlo en otras pacientes. Vuelve a enfatizar la importancia de identificar las pacientes para poder adecuar el tratamiento a sus características, especialmente por el alto costo de adquisición de estos medicamentos.

La doctora Piccart considera que el Bevacizumab puede ser particularmente útil en cáncer de mama temprano, y urge el reclutamiento de pacientes en el E5103 y BEATRICE para establecer su eficacia. El VEGF está alterado muy temprano en la historia natural de las neoplasias, y mientras más temprano se utilicen terapias que lo silencien, menos competencia de otras anormalidades potenciales va a tener, cita como razón para las aseveraciones sobre antiangiogénicos en enfermedad temprana.

3. Mutación del K-RAS en el CRYSTAL: El Dr. E. Van Cutsem (Holanda) presentó el análisis del subgrupo de aproximadamente 540 pacientes que participaron en el estudio CRYSTAL a quienes se les estableció la presencia o ausencia de la mutación del gen K-RAS, y su impacto en la supervivencia. El estudio CRYSTAL enroló 1198 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, en primera línea, en dos brazos: Cetuximab + FOLFIRI y los comparó con FOLFIRI como brazo estándar.

De los pacientes analizados, aproximadamente 40% tenían K-RAS mutados (mKRAS), los otros no exhibieron esta mutación (wtKRAS). Lo que hace particularmente importante este estudio, es que se observó que en pacientes con wtKRAS la adición de cetuximab obtuvo un PFS a 1 año de 43% en el grupo que recibió cetuximab, comparado con 25% en el grupo control, con un HR 0.68. Lo que se tradujo en una supervivencia mediana de 9.9 meses (Cetuximab) comparado con 8.7 meses (Control). La tasa de respuestas también fue mayor en el grupo que recibió cetuximab (59%) al compararla con el control (43%), con p=0.0025, en este mismo subgrupo. La supervivencia global en el subgrupo wtKRAS que recibió cetuximab fue de 24.9 meses comparado con 21 meses en el grupo control (no alcanzó significancia estadística). La supervivencia a 2 años fue del 51% y 44%, respectivmaente en el grupo que recibió cetuximab y el control, respectivamente.

En contraste, los pacientes con mKRAS no derivaron ningún beneficio de la adición del cetuximab, con una supervivencia global de 17 meses, no diferencias en el PFS, etc.

El Dr. Van Cutsem concluye que no hay ningún beneficio en adicionar cetuximab a los pacientes con wtKRAS, y que se debe establecer la presencia o ausencia de este marcador en los pacientes potencialmente candidatos a este medicamento con cáncer de colon metastásico. Estos resultados constituyen el primer marcador molecular para la selección de una terapia dirigida.

El Dr. J. Tabernero (España) corroboró los hallazgos presentados por el Dr. Van Cutsem.

3. RAD 001: Everolimus en carcinoma de células renales avanzado, previamente tratados con sunitinib o sorafenib. No estuve en esta charla. No la puedo resumir.

4. FLEX: En el FLEX se aleatorizaron 1135 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas avanzado (estadíos IIIB húmedos, estadío IV), con expresión del EGFR en el especimen tumoral en al menos 1% de las células tumorales, con desempeño de la ECOG 0, 1, y 2 para recibir uno de los 2 tratamientos siguientes: Cetuximab + Cisplatino + Vinorelbina (CCV), o Cisplatino + Vinorelbina. El estudio mostró un incremento en la supervivencia mediana de 1.2 meses de 10.1 a 11.3 meses a favor del grupo que recibió cetuximab (p=0.044); con un incremento absoluto en la supervivencia a un año del 5% (47 vs 42%), también a favor del cetuximab (HR 0.86). La tasa de respuestas fue superior en el grupo CCV (36 vs 29%). No hubo diferencias en el PFS entre ambos brazos. En el FLEX fue un estudio mundial, con participación de asiáticos (aproximadamente 11%). A diferencia de otros estudios, 17% de los pacientes enrolados incluyeron pacientes con un desempeño de la ECOG de 2 (este grupo de pacientes estarían excluidos de todos los otros estudios clínicos, hasta ahora). El expositor también nos informó que los pacientes aleatorizados en CCV tuvieron menor probabilidad de recibir inhibidores de tirosina kinasa (TKI) en segunda línea. Los beneficios se observaron en los subgrupos: caucásicos, adenocarcinoma y carcinoma escamocelular, etc.

Se concluye que la combinación cetuximab + quimioterapia es un nuevo estándar en carcinoma de células no pequeñas avanzado.

El FLEX fue discutido por J. Van Meerbeck (Holanda) quien conceptuó que la comparación apropiada debió haber sido con una combinación más eficaz como bevacizumab + paclitaxel + carboplatino, o con quimioterapia que incluya pemetrexed; que se debe establecer el impacto de las terapias de segunda línea en el análisis de los estudios en cáncer del pulmón; que la ausencia de mejor respuesta con PFS es muy preocupante. Cita un estudio de Silvestri de 1999 en el que, afirma quien discute, que sólo 25% aceptarían recibir tratamiento con toxicidad leve que les ofrezca un incremento en la supervivencia de 1.2 meses (en contraste, el 50% de los pacientes lo aceptarían por un incremento de la supervivencia mediana de 3 meses) (Silvestri G, Pritchard R, Welch HG. Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: descriptive study based on scripted interviews BMJ 1998;317:771-775). Concpetúa ademas que la decisión de incluir pacientes con expresiones de EGFR del orden de 1% no es la utilizada en otros estudios que normalmente reclutan pacientes con >10%. Qué evidencia hay de que la población seleccionada es la apropiada?

Concluye el Dr. Van Meerbeck que el incremento en la supervivencia observado en el FLEX no puede ser explicado sin lugar a dudas al cetuximab pues hubo diferencias en el tratamiento posterior que pudieron haber impactado este resultado. Considera que se deben practicar otros estudios.

5. CONKO-01: En el CONKO-01 se aleatorizaron 354 pacientes con carcinoma de páncreas resecado a uno de dos grupos: Gemcitabina 1000 mg/m2 días 1, 8, y 15, cada 28 días por 6 ciclos (G); versus observación (O). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) mediana fue de 6.9 y 12.9 meses, a favor del grupo G (HR 0.3), y la OS mediana fue de 22.8 y 20.2 meses. La supervivencia a 3 y 5 años fueron de 36.5%, 19.5%, 21% y 9%, para los grupos G y O, respectivamente. Aproximadamente 20% de los pacientes tuvieron resecciones R1.

El estudio fue discutido por una norteamericana quien nos informa que no ha habido un gran avance en el área en los diferentes estudios como el GITSG, EORTC, ESPAC RTOG 9704, CONKO-01 con supervivencias medianas de 21, 17, 20.1,20.5 y 22.8 meses, respectivamente. Que podemos aceptar que la supervivencia libre de enfermedad es un buen marcador para la supervivencia global en carcinoma de páncreas, lo que puede permitir que el área avance más rápidamente.

Particularmente relevante para el área son los resultados del ESPAC-3 que comparará fluoropirimidinas con Gemcitabina.

La inclusión de pacientes con resección R1 ("a fact of life" en la oncología de cáncer páncreas) debe considerarse en los estudios, y felicitó a los investigadores por no haberlos excluido.

Este es un estudio positivo.

Mi opinión
No hay duda en mi mente que hay que establecer si hay mutación o no del K-RAS en pacientes con cáncer de colon que sean candidatos potenciales a cetuximab. Los pacientes con mutaciones del K-RAS no deben recibirlo.


La Gemcitabina es el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma de páncreas resecado. No sólo tuvo una supervivencia global superior a todos los otros estudios, sino que lo obtuvo con una proporción relativamente alta de pacientes que no hubieran sido candidatos para esos otros estudios (ie. pacientes con enfermedad microscópica residual presumida - R1).

Los resultados del FLEX son positivos, y la adición de Cetuximab a quimioterapia puede ser particularmente eficaz cuando se requiere de una respuesta rápida en pacientes que no son candidatos a terapia antiangiogénica - escamocelular, metástasis cerebrales, etc. Considero que quien lo discutió no fue justo en su valoración de los resultados pues no apreció la inclusión de pacientes con desempeño ECOG de 2 que hubieran sido excluidos de todos los otros estudios. Algún tinte de preocupación por los aspectos económicos del tratamiento seguramente preocupó - conciente o inconcientemente - al expositor. Me preocupa que la expresión de EGFR tenga que ser establecida antes de proceder con esta terapia. Este test no está disponible en Colombia, y su ausencia es una dificultad que tiene que ser resuelta si el agente se va a utilizar.

La adición de Bevacizumab a Docetaxel es una opción para pacientes con carcinoma de mama metastásico, y la evidencia lo demuestra con el AVADO. Si bien es cierto que el estudio tiene limitaciones, es un estudio POSITIVO. La discusión de la Dra. Piccart estuvo, en mi opinión, demasiado centrada en los aspectos económicos que se derivarían de su implementación generalizada. Sólo así se puede explicar el que considere la combinación como válida cuando la paciente requiere de respuesta inmediata (lo que demuestra claramente que la Dra. Piccart conceptúa que la combinación es eficaz), pero que no lo haría con otras. Qué es lo que hace distinto a las otras. O de otra forma, si el medicamento fuera gratis, cambiaría la proporción de pacientes que reciben el bevacizumab? Creo que la respuesta sería si. Si ello es así, creo que es profundamente infortunado que los estudios científicos sean discutidos a la luz de aspectos no científicos, pues se escudan en la autoridad científica que possen (muy alta en el caso de la Dra. Piccart) para promover su agenda no científica. Eso se llama política, no ciencia. Infortunadamente, la mayoría somos demasiado tontos para identificar la diferencia.

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 04: Simposio Presidencial

Cinco estudios grandes fueron presentados en el simposio presidencial de el ESMO Congress de Estocolmo.

1. AVAiL: C. Manegold, de Alemania, presentó los resultados de supervivencia del estudio AVAiL que enroló 1043 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas, no escamocelular, estadíos IIIB y IV (aNSqNSCLC) en tres grupos: Cisplatino + Gemcitabina (80 mg/m2 día 1, 1250 mg/m2 día 1 y 8, cada 21 días, por 6 ciclos) (GC), o GC + Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 21 días (ldBGC), o GC + Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días (hdBGC). El bevacizumab se continuó cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad. Previamente, se reportó sobre el desenlace principal que fue la supervivencia libre de progresión (PFS) encontrando que los pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron una PFS de 6.8 meses, comparado con 6.2 meses (HR 0.75, estadísticamente significativa). La supervivencia global (OS) fue de 13.1 para GC y 13.6 para BGC. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En su discusión, Manegold nos informó que la supervivencia en las 3 líneas fue excepcionalmente prolongada. De hecho, es la más larga reportada en aNSCLC. El uso de quimioterapias de segunda línea puede ayudar a explicar este fenómeno. Procedió a mostrar un análisis de subgrupo no planeado entre los pacientes que recibieron quimioterapia de segunda línea, versus los que no, y encontró que la supervivencia mediana de los que recibieron GC es 7.3 meses, comparada con 8.7 meses en los que recibieron BGC, con un HR de 0.84 (hubiera sido estadísticamente significativa si fuera válida).

Doctor Manegold concluye que el AVAiL es un estudio positivo por su incremento en la PFS como fue reportado previamente. No se encontró influencia en la supervivencia global posiblemente por el uso de quimioterapia de segunda línea. El diseño del estudio no anticipaba una supervivencia mediana tan prolongada en todos los brazos.

El Dr. Soria (Francia) discutió el AVAil así: Resaltó la historia del estudio, que inicialmente iba a ser un estudio de 3 brazos para elegir el más promisorio (el de baja dosis o altas dosis de Bevacizumab) y reclutar 1000 pacientes. Cuando salieron los resultados del E4599, se decidió continuar con los 3 brazos disminuyendo efectivamente la potencia del estudio para encontrar diferencia en la supervivencia a aproximadamente 65%.

También resaltó que el grupo de pacientes enrolado en el estudio AVAiL constituye un grupo de buen pronóstico: Los no fumadores constituyeron 24% de los pacientes, predominio de las histología adenocarcinoma.

También mostró como el 65% de los pacientes en el AVAiL Trial recibieron quimioterapia de segunda línea (más del doble que los encontrados en los estudios previos).

El Dr. Soria se embarcó en un análisis combinado de AVAiL y el E4599 encontrando un HR de 0.75, y 0.89 para PFS y OS, respectivamente.

Concluye el Dr. Soria que el Bevacizumab puede ser prescrito junto con carboplatino + paclitaxel o con cisplatino + gemcitabina. No es un estándar mandatorio pues los resultados de otros estudios están en el mismo rango que el presentado. En estudios futuros se debe hacer un seguimiento muy estrecho de las segundas líneas. Si se utiliza carboplatino + paclitaxel la dosis es 15 mg/kg; si se utiliza cisplatino + gemcitabina la dosis óptima es 7.5 mg/kg. No está claro si se debe mantener o no el bevacizumab, pero los 2 estudios positivos lo han continuado hasta evidencia de progresión.

Dr. Soria urge a la comunidad científica para que haga esfuerzos para IDENTIFICAR adecuadamente aquellos pacientes que se benefician de esta (y otras) terapias dirigidas como una forma de aumentar la efectividad, maximizando la relación costo : beneficio.

Uno de los asistentes preguntó por qué se había elegido Gemcitabina como el pilar de la investigación en el AVAiL haciendo referencia a los hallazgos recientes que demuestran que la Gemcitabina es posiblemente más eficaz para los pacientes con carcinoma escamocelular, en tanto que pemetrexed parece ser más eficaz para los pacientes con carcinoma no escamocelular. El Dr. Manegold le informa al paciente que el diseño y conducción del AVAiL ocurrió ANTES de saberse esta diferencia.

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. BO17704 (AVAIL): A PHASE III RANDOMISED STUDY OF FIRST-LINE BEVACIZUMAB COMBINED WITH CISPLATIN/GEMCITABINE (CG) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED OR RECURRENT NON-SQUAMOUS, NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)

2. IPASS: T. Mok (China) presentó el resultado del IPASS: Gefitinib vs Carboplatino / Paclitaxel en más de 1000 pacientes con adenocarcinoma avanzado (Estadíos IIIB y IV), no fumadores o fumador no pesado (definido como aquellos exfumadores que cumplan las siguientes reglas: <10 ppy y >15 años de cese de tabaquismo). El estudio fue realizado en Asia. Las mujeres fueron 79% de los pacientes enrolados. El estudio mostró un EFS similar para ambos grupos: 6.7 meses. La supervivencia mediana fue de 17-18 meses. Las curvas de supervivencia son muy interesantes, pues muestran un beneficio inicial en los pacientes que recibieron quimioterapia, seguido por un beneficio incremental para los pacientes que recibieron gefitinib. Esencialmente, el estudio fue negativo.

El Dr. Mok logró obtener muestras de aproximadamente 250 pacientes para análisis de la mutación de EGFR, encontrando una frecuencia de mutación del gen del EGFR del 67% (incluyendo en 49% de los hombres). Para aquellos pacientes que tenían mutación del EGFR (mEGFR) el HR de respuesta fue de 0.48 a favor del grupo que recibió gefitinib (con respuesta del 79%). Los pacientes sin mutaciones del EGFR (wtEGFR) no respondieron a gefitinib (respuesta del 1.1%). Sin embargo, la presencia o ausencia de mutación del EGFR también afectaron la probabilidad de respuesta con quimioterapia. Los pacientes con mEGFR también exhibieron mayor quimiosensibilidad con respuestas del 43%, comparado con wtEGFR con respuestas del 23%.

El análisis hecho por F. Capuzzo (Italia) nos informa que el esquema de control no constituye un estándar aceptable actualmente (Pemetrexed + Cisplatino, Bevacizumab + Quimioterapia); mEGFR indicó tanto probabilidad de respuesta con el gefitinib como con quimioterapia. Qué hubiera pasado si la quimioterapia hubiera sido continuado?. Finalmente, se debería confirmar los resultados en la población no asiática con una mejor quimioterapia de control. Sugiere que los TKI pueden continuar después de quimioterapia. Dr. Capuzzo nos informa que el gefitinib no está listo para ser usado en primera línea fuera de un ensayo clínico controlado en este grupo de pacientes.

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS)

3. VICTOR: RSJ Midgley (Inglaterra) nos presentó un estudio con Rofecoxib adyuvante en carcinoma colorrectal estadíos II y III. El estudio fue negativo en parte, posiblemente, porque el rofecoxib fue sacado del mercado durante el reclutamiento para este estudio. Como en otros estudios, se hicieron análisis de los SNPs, y torturando la data lo suficiente, esta empezó a confesar, para la alegría de muchos, incluyendo E. Van Cutsem, quien lo discutió con mas pena que gloria. Sigue siendo un estudio negativo. En lo que a mí concierne, el tema está muerto.

Midgley R, McConkey CC, Langman MJ, et al. VICTOR: A PHASE III PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF ROFECOXIB IN COLORECTAL CANCER PATIENTS FOLLOWING SURGICAL RESECTION

4. OVA-301: BJ Monk (USA) presenta los resultados del OVA-301 que compara Doxorrubicina peguilada liposomal (PLD) 50 mg/m2 cada 4 semanas contra la combinación de PLD 30 mg/m2 + Trabectedina 1.1 mg/m2 cada 3 semanas, en pacientes con carcinoma de ovario (trompas de falopio y carcinomatosis peritoneal) recidivante, en un ensayo patrocinado por Johnson & Johnson. El estudio excluía pacientes con más de 1 línea, refractarios primarios a cisplatino, y pacientes que recibieron previamente antraciclinas. PFS fue el desenlace terminal principal. Todos las pacientes habían recibido previamente platino, y la mayoría habían recibido también paclitaxel. La PFS de las pacientes que recibieron PLD fue de 5.8 meses, comparada con 7.3 meses en la combinación (HR 0.79, p=0.01). La supervivencia mediana es 20 meses, pero todavía no ha madurado lo suficiente. No se encontró diferencias en respuesta con la combinación al comparar resistentes a platino con las parcialmente sensibles (Se denominan parcialmente sensibles aquellas pacientes que recaen de 6-12 meses después de la última dosis de platino, se denominan resistentes a platinos aquellas que recaen antes de los 6 meses, y se denominan sensibles a platino cuando recaen después de 12 meses). La toxicidad es similar a otras quimioterapias, con riesgo de neutropenia febril del 9%.

El Dr. C Sessa (Checoslovaquia) dice que el brazo control no fue el apropiado, pues del MITO 8 Trial ha demostrado que la combinación paclitaxel + platino es superior a PLD (no conozco este estudio). Por lo anterior, no considera que la trabectedina + PLD es una combinación superior al estándar.

Monk BJ, Herzog TJ, Kaye S, et al. A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF TRABECTEDIN WITH PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN (PLD) VERSUS PLD IN RELAPSED, RECURRENT OVARIAN CANCER (OC)

5. MRC BR12: SM Lee presentó los resultados comparando PCV contra temozolamida en pacientes con gliomas de alto grado recidivante. A su vez, los pacientes que recibieron temozolamida fueron aleatorizados en 2 grupos: Temozolamida 200 mg/m2/día por 5 días cada mes (TMZ5) o Temozolamida 100 mg/m2/día por 21 días (continua) (TMZ21). Los resultados son que no hay diferencias en el PFS, ni en el OS. Los pacientes con TMZ21 tuvieron resultados inferiores a los TMZ5 en cuanto a calidad de vida, supervivencia global.

El análisis de R. Stubb (Checoslovaquia) no agregó ni quitó nada.

Lee SM, Brada M, Stenning S, et al. A RANDOMISED TRIAL OF PROCARBAZINE, CCNU AND VINCRISTINE (PCV) VS TEMOZOLOMIDE (5-DAY OR 21-DAY SCHEDULE) FOR RECURRENT HIGH GRADE GLIOMA (MRC BR12, ISRCTN83176944)

Mi opinión
En mi opinión el AVAiL es un estudio francamente positivo que le agrega un agente al armamentario terapéutico para los pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas - no escamocelular. Si el medicamento fuera gratis, todo el mundo lo estaría recibiendo (los candidatos oficiales, y muchos de los otros). Como no es gratis, tenemos que ver cómo se financia, y ello puede ser difícil pues es extraordinariamente costoso.

El IPAS parece demostrar que el gefitinib sólo funciona en pacientes con mutación del EGFR. Fuera de eso, no me ayuda mucho pues el medicamento no está disponible en Colombia, no muchos de los pacientes con cáncer del pulmón son no fumadores o "light smokers", no tengo acceso a establecer el estado mutacional del EGFR de mis pacientes y, finalmente, no está claro si funciona en no asiáticos.

Con respecto al OVA-301, considero que es un estudio positivo que claramente demuestra la superioridad de la combinación de trabectedina + PLD al compararla con PLD. Puede que la PLD no sea la droga de elección para este grupo de pacientes, pero eso parecemos ignorarlo casi todos los oncólogos de la comunidad que la usamos como tal. Considero que el análisis del Dr. Sessa fue injusto - el que el investigador sea norteamericano pudo haber inclinado al Dr. Sessa en su contra.

La inclusión de los estudios VICTOR y MRC BR12 no son justificables para este tipo de sesión. Pudieron ser presentados en una sesión oral normal o, mejor aún, en un poster. Sus métodos y resultados son cuestionables. Considero que hubo razones NO médicas para incluirlos.

Puntaje
33rd ESMO Congress Estocolmo: 2.0 (Trabectedin + PLD en carcinoma de ovario recurrente; Bevacizumab + quimioterapia en primera línea NSCLC; 8 horas de experiencia educativa superior).

MLM Cancer / Hematology Meeting Scoring System
- Resultado que modifica la práctica ("Practice changing result") = 1.0 punto
- Resultados que son los primeros en corroborar una estrategia modificadora de práctica: 0.5
- 4 horas de experiencia educativa superior (distinta a conferencias principales): 0.25
- Por cada conferencia principal excelente: 0.1

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 03

Controversia: Son potencialmente peligrosos los análisis no planeados en estudios moleculares?

La sesión se desarrolló con la participación de S. Michiels (Francia) en contra, y A. Gennari (Italia) a favor. Los argumentos de Michiels fueron de naturaleza estocástica y, como tales, bastante interesantes. Citó a Ioannidis como su fuente principal. Los argumentos en pro de los análisis no planeados fueron de naturaleza más pragmática: porque sirven; menos elegantes. Finalmente, F. André de Francia, el moderador, trató de llegar a un compromiso: los análisis no planeados en estudios moleculares son peligrosos, pero las replicaciones independientes de los hallazgos pueden robustecer los resultados iniciales, siempre y cuando se hagan con mucho cuidado (y con la misma metodología).

A continuación, voy a tratar de desarrollar la argumentación de Michiels:
Si se analizan 10.000 genes con un error alfa de 0.05 se espera que 500 genes se encuentren como significativos por azar (sin realmente serlo) (Figura 1).


Figura 1.

Si sólo 1% de los genes son significativos de verdad, y hay un error beta de 0.2, se espera que de los 100 genes que realmente sean candidatos, se encuentren sólo 80 (Figura 2).


Figura 2.

En este caso, los genes que son realmente significativos serían 80/575, o sea el 14%. En otras palabras, 86% de los genes encontrados serían FALSOS POSITIVOS. Si el 10% de los genes son realmaente significativos (Figura 3), entonces los falsos positivos se reducen a 36%, que es una cifra sustancial - considerando que los la proporción de genes significativos es tan alta.


Figura 3.

Por lo anterior, los análisis no planeados de genes tienen una altísima probabilidad de dar resultados que no son relevantes, invalidándo muchos de los estudios. Si a esto le sumamos los sesgo (sesgo es cualquier situación que haga que una diferencia aparezca cuando no la hay en realidad), la precisión se disminuye. Michiels si hizo una elaboración matemática que no considero pertiente adicionar aquí, pues el punto está lo suficientemente expuesto.

Voy a citar dos artículos provocativos que sirvieron como pilares para la discusión entre los expertos:
Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False PLoS Medicine Vol. 2, No. 8, e124 doi:10.1371/journal.pmed.0020124

Djulbegovic B, Hozo I. When Should Potentially False Research Findings Be Considered Acceptable? PLoS Medicine Vol. 4, No. 2, e26 doi:10.1371/journal.pmed.0040026

ESMO RECOMMENDATIONS
Las recomendaciones de la ESMO se revisan con frecuencia. En este congreso se revisaron las indicaciones de anticoagulación profiláctica, manejo de cáncer en el embarazo, riesgo de embarazo luego de cáncer, y manejo de carcinoma gástrico.

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 02

Controversy session: Poliquimioterapia (combinada) en primera línea contra monoquimioterapia (secuencial) en carcinoma de colon y recto avanzado

A favor de la monoquimioterapia secuencial: C. Punt (Holanda)
1. El FOLFOX-4 se convirtió en el esquema de poliquimioterapia más popular en los Estados Unidos después del estudio que lo comparó contra el IFL en el estudio N9741 (Goldberg, 2004), pues se estableció una mejor supervivencia. Sin embargo, los pacientes del brazo que recibieron IFL no pudieron recibir oxaliplatino de rescate en la misma proporción que el grupo que inició con oxaliplatino recibió irinotecán porque - en ese entonces - el oxaliplatino no estaba licenciado en los Estados Unidos. Este imbalance en la terapia DESPUÉS del estudio puede distorsionar los resultados.
2. Sólo unos pocos estudios han comparado en forma SISTEMÁTICA la terapia secuencial versus combinada, y todos han sido negativos:
2.1. CAIRO 1 que comparó Capecitabina, seguida por irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo secuencial, fue comparado con capecitabina + irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo de combinación. La supervivencia mediana fue de unos 17 meses en ambos grupos (Koopman, 2007). La toxicidad fue menor en el grupo que recibió quimioterapia secuencial, como sería de esperar.
2.2. En el FOCUS (Seymour, 2007)también se estableció que la quimioterapia de combinación no ofrecía incremento en la supervivencia.
2.3. Los estudios con la combinación de 3 agentes como FOLFOXIRI han dado resultados contradictorios. Falcone demostró una supervivencia mediana con este esquema de 22 meses. Sin embargo, Souglakos no logró replicar los hallazgos de Falcone.

FOLFOX
N9741: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):23-30.

SECUENCIAL VERSUS COMBINACIÓN
CAIRO: Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.

MRC FOCUS: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.

FOLFOXIRI
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.

A favor de la quimioterapia de combinación inicial: A. De Gramont, Francia
1. Los estudios citados por el panelista anterior son, efectivamente, equivalentes en su eficacia (el Dr. De Gramont encontór otro estudio que llega a la misma conclusión FFCD 2000-05). Sin embargo, CAIRO, MRC FOCUS y el FFCD 2000-05 tuvieron supervivencias medianas MUY bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente (típicamente 15-18 meses, versus 20-24 meses).
2. Como también lo expresó el conferencista anterior, recibir los 3 agentes es esencial para maximizar la supervivencia como lo estableció Grothey en 2004. Lo que pasa es que la estrategia secuencial DISMINUYE la probabilidad de que los pacientes, efectivamente, reciban los 3 medicamentos.
3. La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación.
4. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia (OPTIMOX1).
5. La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
6. En síntesis: la quimioterapia secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial, concluye el Dr. De Gramont.

El público modificó poco su posición de que prefería la utilización de la quimioterapia de combinación de entrada en la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, reconociendo que hay necesidad de estudios adicionales que ayude a esclarecer su función y las alternativas.

SUPERVIVENCIA COMO UNA FUNCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A LOS 3 AGENTES EN EL TIEMPO
Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of Patients With Advanced Colorectal Cancer Improves With the Availability of Fluorouracil-Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin in the Course of Treatment. J Clin Oncol 2004 22: 1209-1214.

OPTIMOX1: Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 01

Figura 1. Resumen de las recomendaciones sobre el manejo perioperatorio de carcinoma gastroesofágico - Creado por Mauricio Lema. Inspirado en la conferencia de D. Cunningham.

Entre el 12 y 16 de Septiembre de 2008 se desarrolla en Estocolmo el 33rd ESMO Congress, organizado por la European Society for Medical Oncology.

Manejo perioperatorio del cáncer gastroesofágico

Fuente: Progress in the multidisciplinary treatment of GI cancers, impact on clinical practice (Educational session)
Conferencista: David Cunningham (The Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom).
Referencia: Okines A., Cunningham D. Progress in the multidisciplinary treatment of gastrointestinal cancers, impact on clinical practice: peri-operative management of gastro-esophageal cancer. Annals of Oncology Advance Access published on September 1, 2008, DOI 10.1093/annonc/mdn440. Ann Oncol 19: vii259-vii265.

Disfruté mucho la conferencia del Dr. Cunninham, uno de los expertos más importantes en la gastroenterología oncológica. El artículo incluido en el Educational Book es bastante completo, y muy bien referenciado. Pero los mensajes principales fueron expuestos con maestría y contundencia por el expositor. Estos mensajes son:

1. Cáncer gástrico (y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica)
1.1. Sin cirugía no se obtiene curación.
1.2. La cirugía como única modalidad de tratamiento sólo se considera apropiada para los tumores más tempranos. Los riesgos de recaida postoperatoria es sustancial - al menos en los grupos no nipones.
1.3. Para pacientes no operados
1.3.1. Quimioterapia antes de la cirugía, seguidos por quimioterapia después de la cirugía. Las opciones son ECF (MAGIC trial) por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía; CF por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial); ECX que es el esquema elegido para el MAGIC B trial como estándar de manejo
1.3.1.1. El Dr. Cunningham decidió que la capecitabina no es inferior al fluoruracilo infusional, y que no es procedente hacer un ensayo clínico para demostrarlo pues está suficientmente claro en otras enfermedades y desperdiciar pacientes tratando de responder esta pregunta no está justificado cuando hay otras prioridades.
1.3.1.2. El Dr. Cunninham defiende la inclusión de Epirrubicina en los esquemas de enfermedad temprana basado en los beneficios observados con la adición de antraciclinas en enfermedad metastásica reportados en los meta-análisis.
1.3.1.3. El ECX es: Epirubicina 50 mg/m2 d1 cada 21 días; Cisplatin 60 mg/m2 d1 cada 21 días; Capecitabina 625 mg/m2 bid días 1-21. El ciclo se repite cada 21 días.
1.3.1.4. Con ECF (o ECX) se disminuye la mortalidad en 25% (HR 0.75), con una supervivencia a 5 años de 36% en el grupo que recibió quimioterapia contrastado con 23% en el grupo que no recibió quimioterapia (MAGIC Trial). Con CF se obtuvo una supervivencia a 5 años de 38% comparado con 24% con sólo cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial), con un HR para muerte de 0.69.
1.3.1.5. En el futuro inmediato se explorará el impacto de la adición de Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días a la quimioterapia.

1.4. Paciente ya operado
1.4.1. Cirugía subóptima (Resección D1 o menor)
1.4.1.1. El conferencista considera que los pacientes con cirugías subóptimas son los únicos que se benefician de la quimiorradiación con el esquema Folinato + Fluoruracilo (INT 0116). Las toxicidades durante el tratamiento, y a largo plazo son altas.
1.4.1.2. Con quimiorradiación adyuvante con cisplatino + fluoruracilo (INT 0116 Trial) se obtuvo una supervivencia a los 5 años del 50% comparado con 40% a favor de los que recibieron terapia postoperatoria (HR 1.35).
1.4.2. Cirugía óptima (Resección D1 o más extensa)
1.4.2.1. Inspirado en la evidencia el expositor recomienda 6 ciclos de quimioterapia con ECX (o ECF), o CF.
1.4.2.2. En general, no recomienda el esquema de quimiorradiación Folinato + Fluoruracilo (INT 0116) por su toxicidad.
1.4.2.3. Un año de S1 ha demostrado ser particularmente eficaz en un estudio en el Japón, pero este agente no está disponible en Europa.

2. Carcinoma de esófago
2.1. El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o esófago distal se debe tratar como el carcinoma gástrico.
2.2. Para el carcinoma escamocelular del tercio inferior del esófago, la opción favorita es quimioterapia preoperatoria con cisplatino + fluoruracilo 80 mg/m2 día 1 y fluoruracilo infusional 1000 mg/m2/día días 1-4, respectivamente, por 2 ciclos (OE02 Trial).
2.2.1. La supervivencia mediana con la adición de quimioterapia preoperatoria es de 16.8 meses comparado con 13.3 meses en quienes fueron tratados sólo con cirugía (HR 0.79).
2.2.2. Un estudio norteamericano con dosis más altas de quimioterapia fue negativo (por ello especifico las dosis).
2.3. Para el carcinoma escamocelular del tercio medio y superior de esófago, la opción de tratamiento usualmente se limita a quimiorradiación definitiva con cisplatino + fluoruracilo (FFCD 9102 Trial). La cirugía se reserva para aquellos pacientes con enfermedad residual después del tratamiento.

3. Pensamientos de quien escribe
3.1. La capecitabina puede remplazar al fluoruracilo infusional. La dosis junto con radioterapia, o con mútiples agentes adicionales parece ser 625 mg/m2 bid, sin interrupción durante el ciclo.

4. Referencias de los estudios principales
4.1. MAGIC Trial: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
4.2. ACCORD07-FFCD 9703 Trial: Boige V JP, Saint-Aubert B, Lasser P et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 Trial, ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007: 25 (Abstr 4510).
4.3. INT 0116: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery aloney for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
4.4. OE02 Trial: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727-1733.
4.5. FFCD 9102 Trial: Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 1160-1168.