Staff 2007 02 - Trastuzumab adyuvante en paciente de alto riesgo

Mujer de 42 años, sin comorbilidades importantes, con carcinoma de mama (ductal infiltrante) de 4.2 cm, HER2 POSITIVO, receptores de hormonales de estrógenos y de progesterona NEGATIVOS. Tratada con cuadrantectomía con vaciamiento axilar (no está disponible si hubo o no compromiso ganglionar axilar) - T2NxM0 - estadío IIB. Posteriormente recibe Doxorrubicina + Ciclofosfamida (AC) por 4 ciclos. Se le propone continuar con terapia adyuvante con Docetaxel + Trastuzumab. La aseguradora solicita Staff para establecer la pertinencia de la recomendación.

Historia Clínica
Paciente de 42 años, casada 2 hijas, que presentó con masa en el cuadrante inferior externo de mama izquierda de crecimiento progresivo desde 06/2006. Una ecografía mamaria corrobora masa hipoecóica de 1.6 cm de bordes mal definidos (sospechosa de malignidad). Se practica estadificación con rayos X de tórax y ecografía abdominal que son negativas para malignidad. Se le practica cuadrantectomía con vaciamiento ganglionar axilar en 20/09/2006 encontrando masa de 4.2 cm, con márgenes negativos para compromiso neoplásico. En el informe de patología no se establece si hay compromiso ganglionar axilar o no. Los receptores hormonaes son negativos para estrógenos y progesterona. Se establece amplificación del Her2/neu por inmunohistoquímica (3+). Recibe 4 ciclos de quimioterapia adyuvante con Doxorrubicina + Ciclofosfamida (60 + 600 mg/m2, respectivamente) entre 11/2006 y 02/2007 con buena tolerancia. La médico tratante recomienda continuar con Docetaxel + Trastuzumab para terminar la quimioterapia adyuvante.


La pregunta
La aseguradora desea establecer la pertinencia de la recomendación de trastuzumab adyuvante en esta paciente y solicita que se practique Staff.

Presenta el caso
Alicia María Henao Uribe

Consideraciones del Staff
Se analiza que esta paciente paciente joven con un carcinoma de mama invasor T2NxM0 estadio IIB, receptores hormonales negativos, HER2+. Se considera que tiene un alto riesgo de recaída: Se establece que el riesgo de fallecer por cáncer de mama en los siguientes 10 años es de aproximadamente 35% (Asumiendo que no tuvo compromiso ganglionar axilar, consideración muy conservadora teniendo en cuenta la gran velocidad de crecimiento de su tumor primario de 1.6 a 4.2 cm en unos pocos meses) (http://www.adjuvantonline.com/ - accesado en 02/2007). Basados en esta consideración, se establece que el manejo sistémico debe ser óptimo para maximizar la probabilidad de supervivencia a largo plazo de esta paciente.

TRASTUZUMAB ADYUVANTE
El trastuzumab adicionado a quimioterapia convencional en forma adyuvante disminuye la probabilidad de recaída y de muerte en pacientes con cáncer de mama HER2+. La anterior conclusión se deriva de los resultados de ensayos Clínicos Controlados publicados (1,2,3,4) como se explica a continuación:

En el análisis combinado del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B31 y el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 se aleatorizaron 3351 pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos (NSABP B31 y NCCTG N9831) y pacientes con ganglios linfáticos negativos de alto riesgo definido como tumor de más de 2 cm o tumor de más de 1 cm con receptores hormonales negativos (NCCTG N9831) entre 2 grupos: Quimioterapia con (Doxorrubicina + Ciclofosfamida (AC) + Paclitaxel o Quimioterapia AC + Paclitaxel + Trastuzumab. El paclitaxel fue administrado cada 3 semanas (175 mg/m2) x4 en el NSABP B31 o cada semana (80 mg/m2) x12 en el NCCTG N9831. En los grupos que recibían trastuzumab, este se iniciaba en forma simultánea con el paclitaxel y se administró cada semana por 52 semanas (4 mg/kg dosis de carga, 2 mg/kg cada semana en adelante). Luego de un seguimiento a 3 años hubo que interrumpir el estudio pues el grupo que recibió trastuzumab junto con quimioterapia tuvo una disminución del 52% en riesgo de recaida, cáncer primario secundario o muerte antes de recaida, lo que se traduce en una diferencia absoluta en la supervivencia libre de reacida de 12% a favor del grupo ue recibió trastuzumab con un NNT de 8.3 (Hay que tratar aproximadamente 8 pacientes para que se salve una vida) y una reducción del 33% en la mortalidad. La toxicidad cardíaca fue de 4.1% en el NSABP B31 y 2.9% en el NCCTG N9831(1).

En el estudios europeo, el HERA, se enrolaron 5090 pacientes con cáncer de mama HER2+ con o sin compromiso gagnlionar axilar: 1694 pacientes fueron aleatorizados a terapia con trastuzumab cada 3 semanas (8 mg/kg dosis de carga, 6 mg/kg cada 3 semanas) por 1 año luego de terminada la quimioterapia adyuvante, Otras 1694 pacientes se aleatorizaron para recibir trastuzumab por 2 años y 1693 pacientes a quimioterapia adyuvante sin trastuzumab. Los resultados de la comparación de trastuzumab por 1 año en comparación con no trastuzumab fue publicada por Piccart –Gebhart (2). Después de sólo un año de seguimiento se documentó una disminución del 46% en la probabilidad de eventos (recaida de cáncer de mama, cáncer mama contralateral, enfermedad maligna no mamaria secundaria o muerte) a favor del grupo que recibió trastuzumab. La supervivencia libre de enfermedad a 2 años fue 8.4% menor en términos absolutos (NNT 11.9) a favor del grupo tratado con trastuzumab. Se observó cardiotoxicidad severa en 0.5% de las pacientes tratadas con trastuzumab.(3)

El editorial que acompaña a estos artículos escrita por el Dr. Gabriel Hortobagyi (presidente de la American Society of Clinical Oncology – ASCO) no deja lugar a dudas: “El tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tiene que cambiar hoy...:”. Ningún resultado en cáncer de mama siquiera se aproxima a los obtenidos por estos estudios y se urge su adopción en forma inmediata (4).

En el estudio FinHer se incluyeron 1010 pacientes con carcinoma de mama temprano de alto riesgo (Ganglios positivos o tamaño > 2 cm con receptores de progesterona negativos) resecado. Se aleatorizaron entre docetaxel (100 mg/m2 cada 21 días) x 3 ciclos o Vinorelbina (25 mg/m2 cada semana) x 9 semanas ambos grupos seguidos por 3 ciclos de Fluoruracilo + Epirrubicina + Ciclofosfamida (FEC) - 600 mg/m2, 60 mg/m2, 600 mg/m2, respectivamente cada 3 semanas. El subgrupo de 232 pacientes HER2+ se aleatorizó para recibir trastuzumab por 9 semanas (4 mg/kg día 1, seguido por 8 infusiones semanales con 2 mg/kg) administrado junto con el docetaxel o la vinorelbina. La supervivencia libre de recurrencia a 3 años en el subgrupo tratado con trastuzumab fue de 89% comparado con 79% en el subgrupo que no lo recibió. Las curvas de supervivencia libre de recurrencia de las pacientes HER2+ tratadas con trastuzumab fueron indistinguibles de las de las pacientes que no exhibían la amplificación – como si la administración de un curso corto de trastuzumab eliminara el pronóstico adverso atribuible a la amplificación de Her2/neu (5).

Recomendaciones de la junta de decisión
Se discute el caso y se determina que se debe ofrecer trastuzumab a esta paciente como terapia adyuvante. La duración del tratamiento está actualmente en investigación pero existe evidencia de que una exposición relativamente corta a trastuzumab luego de la cirugía es altamente eficaz en cuanto a la supervivencia libre de recurrencia (5). Se recomienda, por unanimidad, ofrecer adyuvancia adaptando el esquema FinHer compelementando la quimioterapia recibida con Doxorrubicina + Ciclofosfamida por 4 ciclos con un curso corto de docetaxel + trastuzumab. Una vez terminada la quimioterapia adyuvante, se debe proceder a radioterapia para completar la terapia locorregional en esta paciente en quien se practicó cirugía preservadora de la mama.

Referencias
1. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
2. Smith I, Procter M, Gelber, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36.
3. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
4. Hortobagyi, GN. Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med 2005 353: 1734-1736.
5. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. The FinHer Study Investigators. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):809-20.

Participantes en la junta
Andrés Ávila Garavito, Rubén Darío Salazar Corcho, Alicia María Henao Uribe y Mauricio Lema Medina.

Redacción final del documento
Mauricio Lema Medina