Ficha técnica - Carcinoma gástrico 2009

Epidemiología en Colombia - Incidencia 7754 casos con 6127 muertes por año (aproximadamente 14.0 / 100.000 habitantes). Constituye el 12.7% de los cánceres invasores no cutáneos y el 18.4% de las muertes por cáncer (Primera causa en ambos rubros).

Factores de riesgo - Consumo de alimentos ahumados, nitrosaminas, baja ingesta de vegetales y frutas. Infección por Helicobacter pylori, Gastritis crónica atrófica, Anemia perniciosa, gastrectomía previa, grupo sanguíneo A, familiares cercanos con cáncer gástrico.

Tamizaje, prevención y detección precoz – Fuera del Japón no existen programas de tamizaje poblaciones masivos que se ejecuten. En el Japón se practican con rayos X con bario del esófago, estómago y duodeno seguida por endoscopia digestiva superior con biopsia cuando hay anormalidades. Se inicia tamizaje a los 40 años de edad. Su eficacia es cuestionada aún en el mismo Japón: con una incidencia de cáncer gástrico de 50 / 100.000 habitantes que es aproximadamente el doble de la de Colombiana se detecta aproximadamente 1 cáncer por cada 500 estudios y el valor predictivo positivo de un estudio anormal es de 2-3% por la baja prevalencia de la enfermedad. La especificidad es del 70%. Los estudios publicados son metodológicamente pobres y los resultados conflictivos entre sí. Con esta información se podría anticipar que en una población con menor incidencia como Colombia, el impacto del tamizaje es aún menor. El único estudio fuera del Japón con esta estrategia fue realizado en Venezuela y es un estudio negativo (Pisani P, Oliver WE, Parkin DM, Alvarez N, Vivas J. Case-control study of gastric cancer screening in Venezuela. Br J Cancer 1994; 69:1102-5). Otra estrategia que se está investigando es la ERRADICACIÓN DEL H. PYLORI: La infección con H. pylori ocurre en aproximadamente la mitad de la población mundial e incrementa en 3-6 veces la probabilidad de desarrollar cáncer gástrico. Existe evidencia de que el tratamiento contra H. pylori o el uso de antioxidantes beta caroteno con el uso de vitamina C aumentan el riesgo relativo de regresión de la atrofia gástrica y de la metaplasia intestinal en un estudio prospectivo aleatorizado controlado realizado en Colombia (Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of anioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl. Cancer Inst 2000; 82: 1881-8). En un estudio en el Japón se observó que aproximadamente 2.8% de los pacientes con H. pylori desarrollan cáncer gástrico a los 7 años de seguimiento y ningún paciente H. pylori negativo o con el H. pylori tratado (Uemura N. Okamoto S, Yamamoto S, at al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9). No hay estudios, sin embargo, que demuestren que el tamizaje masivo de H. pylori disminuya la mortalidad por cáncer gástrico y por lo tanto no se ha adoptado. El autor considera que la disminución del riesgo de cáncer gástrico distal por la erradicación del H. pylori es sustancial y ofrece tratamiento a todo paciente en el que se documente dicha infección (Claritromicina, Amoxicilina y Omeprazol). SEGUIMIENTO ENDOSCÓPICO EN PACIENTES DE ALTO RIESGO O CON LESIONES PREMALIGNAS: En pacientes con mayor riesgo de cáncer gástrico como anemia perniciosa, gastrectomizados > 15 años atrás, lesiones endoscópicas de alto riesgo documentadas (pólipos gástricos, úlceras gástricas, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia gástrica) el autor practica endoscopia anual con biopsias. La evidencia muestra que esta estrategia incrementa los chances de detección de cánceres gástricos tempranos con una sobrevida a 5 años mayor que los estudiados por dispepsia en estudios pequeños (Whiting JL, Sigurdson A, Rowlands DC, Hallisey MT, Fielding JWL. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50: 378-81)

Sospecha diagnóstica - Pérdida de peso (62%), dolor abdominal (52%), Náuseas (34%), Anorexia (32%), Disfagia (26%), Melena (20%), Saciedad temprana (18%), Dolor tipo ulceroso (17%), Edema de miembros inferiores (6%). Alerta clínica: Hemorragia digestiva superior, Anemia ferropriva, pérdida de peso, masa epigástrica, dispepsia progresiva y severa, intolerancia a los alimentos.

Diagnóstico - Endoscopia digestiva superior con biopsia

Patología - Adenocarcinoma (95%) – difuso o intestinal (según la clasificación de Lauren). El adenocarcinoma intestinal parece ser la resultante de una serie de pasos evolutivos que arrancan con gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer. Este patrón ocurre con mayor frecuencia en el estómago distal y está asociado a infección por H. pylori. El patrón difuso no parece tener los mismos procesos evolutivos.

Patrones de diseminación - Extensión local: Epiplón menor y mayor, hígado, diafragma, bazo, páncreas, colon transverso; ganglios linfáticos regionales; metástasis hematógenas: hígado, pulmón, huesos y cerebro. Hay multicentricidad en 20%

Maniobras de estadificación - Tomografía contrastada de abdomen y pelvis, rayos X de tórax (o Tomografía). En caso de duda, laparoscopia diagnóstica. Otras maniobras incluyen: Ultrasonido endoscópico, gamagrafía ósea y PET en casos seleccionados. Otros exámenes - Hemograma completo, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, PT, PTT, Albúmina.

TNM (Resumido) - T1: Invasión de la submucosa, T2: Invasión hasta la subserosa, T3: Invasión hasta la serosa, T4: Invasión a órgenos vecinos, N1: 1-6 ganglios comprometidos, N2: 6-15 ganglios comprometidos, N3: > 15 ganglios comprometidos, M1: Metástasis a distancia.

Estadío (Resumido) - IA: T1-2N0M0; IB: T1N1M0; II: T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-2N2M0, T3N1M0, T4N0M0; IIIB: T3N2M0; IV: TxN3M0, T4N1-2M0, TxNxM1.
Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IV. Metastásico: Estadío IVM1
Estadío a la presentación - Menos de 20% se presentan con enfermedad localizada.
Pronóstico (Sobrevida a 5 años) - Estadío IA: 60-80%, Estadío IB: 50-60%, Estadío II: 30-50%, Estadío IIIA: 20%, Estadío IIIB: 8%, Estadío IV: <7%.

Intención del tratamiento - Estadíos I-III: Curativo, Estadío IV: Paliativo. Como agregado, sólo el 22% de los pacientes están vivos a los 5 años.

Tratamiento Estándar
Quirúrgico - Estadíos I-III: Gastrectomía total o subtotal (márgenes libres de enfermedad de 5 cm proximales y distal, anastomosis gastroduodenal, Bilroth I ; gastroyeynal con Y-Roux, Bilroth II; o esofagoyeyunal con Y-Roux son apropiadas) con disección de ganglios perigástricos alrededor de la curvatura menor y mayor (D1). Se requiere de disección de al menos 15 ganglios linfáticos para estadificación completa. Se puede practicar disección ganglionar más amplia a criterio del equipo tratante, pero las complicaciones son mayores. Estadío IV: En paciente con buen desempeño se puede considerar cirugía resectiva o derivativa para evitar obstrucción, sangrado y dolor.

Terapia sistémica y radioterapia
Quimioterapia perioperatoria – Para pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la unión gastroesofágica potencialmente resecables, estadío II o más, se puede utilizar quimioterapia preoperatoria con ECF, seguido por el mismo esquema luego de la cirugía. En el estudio MAGIC se estableció que esta estrategia incrementa la supervivencia a 5 años a 36% comparada con 23% en pacientes que fueron tratados sólo con cirugía (Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20). Cuando el paciente llega al servicio antes de la cirugía, propongo este esquema (o uno similar como ECX, para evitar la necesidad de la infusión continua larga con fluoruracilo que es muy inconveniente para los pacientes).

Terapia adyuvante - Quimioradiación postoperatoria con fluoruracilo modulado con folinato de calcio incremente la sobrevida mediana de 28 meses a 35 meses en pacientes de alto riesgo como fue demostrado en el estudio INT0116 (Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30). Se ofrece este tratamiento a los pacientes con estadíos Ib a IVa resecados, con una ingesta calórica de más de 1500 kCalorías por día, y con adecuada recuperación de la cirugía.

Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IV) – No existe un estándar de tratamiento universalmente aceptado para cáncer gástrico metastásico, irresecable o recurrente. Con la mejor terapia de soporte se espera una supervivencia mediana de 3-4 meses. Con el uso de fluoropirimidinas en agente único se incrementa la supervivencia mediana a unos 6 meses (Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2). Con la combinación de cisplatino más fluoropirimidinas, el incremento en la supervivencia observado alcanza los 8-9 meses, que aumenta a unos 10-11 meses con la incorporación de antraciclinas. El estudio REAL-2 demostró que el fluoruracilo infusional puede ser remplazado por capecitabina, y el cisplatino puede ser replazado por oxaliplatino (Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46). Los esquemas siguientes ECX, EOX, ECF, ECX, son esencialmente intercambiables en su eficacia. La mayor conveniencia de los esquemas con capecitabina hacen que este sea mi agente preferido en este grupo de pacientes. En el estudio TAX325 se comparó la adición de docetaxel a cisplatino más fluoruracilo. El grupo que recibió la tripleta obtuvo una supervivencia mediana de 9.2 meses, comparado con 8.6 meses. Las supervivencias al año fueron de 31% y 40% y a 2 años fueron de 8% y 18% todas a favor del grupo que recibió el docetaxel con un HR de 1.29 con un p=0.02. Los autores concluyen que la tripleta DCF es claramente superior a la dupleta CF. Una supervivencia del 18% a 2 años no ha sido observada en ningún estudio clínico en esta enfermedad a la fecha (Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997). Por su toxicidad son pocos los pacientes que considero buenos candidatos para este esquema. La combinación Paclitaxel más Cisplatino (PC) semanal se ha reportado en un estudio fase II con los siguientes resultados: Respuesta completa 4%, Respuesta parcial 32%. Respuesta global de 36,5%. Tiempo a progresión mediano y Supervivencia mediana 6.0 y 10.8 meses, respectivamente. El paclitaxel no está aprobado para esta indicación, y se puede constituir en una barrera para su utilización. (Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9). Este esquema es relativamente bien tolerado, y lo utilizo especialmente en pacientes que ya recibieron fluoropirimidinas (recaídas luego de terapia adyuvante). Para pacientes con desempeños pobres, con comorbilidades sustanciales, o de edad avanzada, se puede considerar el uso de quimioterapia con fluoropirimidinas sólas.

Esquemas de quimioterapia
Quimiorradiación postoperatoria (Esquema del INT0116): Folinato de calcio 20 mg/m2/día por 5 días, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2/día por 5 días, en el ciclo 1. Se repite misma dosis de ambos agentes por 4 días junto con el inicio de radioterapia que se inicia 4 semanas después del inicio del primer ciclo de quimioterapia. El tercer ciclo de quimioterapia se administra junto con los 3 últimos días de radioterapia (y es de 3 días). Se terminan con 2 ciclos adicionales iguales al primero, para ajustar 5 ciclos en total.
ECF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
ECX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
CF: Cisplatino 80-100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
XP: Cisplatino 80 mg/m2 día 1, Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
DCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
PC: Paclitaxel 100 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 35 mg/m2 día 1 y 8. Se repite el ciclo cada 21 días. Otra forma Paclitaxel 80 mg/m2 días 1, 8 y 15, Cisplatino 50 mg/m2 día 1. Se repite el ciclo cada 28 días.

Referencias
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20
2. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30
3. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46
5. Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997
6. Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9

Versión 2 – 05/2009 – Mauricio Lema Medina MD