La última sesión del 33rd ESMO Congress de Estocolmo, el 16/09/2008, se dedicó a la presentación de estudios importantes en el ámbito de la oncología que NO son primicia (ie. Han sido presentado en otros congresos). Martine Piccart y José Baselga fueron los chairmen de la sesión.
A continuación, voy a dar mi versión de los hechos:
1. ABCSG-12: El Dr. R. Greil (Austria) presentó los resultados del ABCSG-12 (Austrian Breast & Colon Cancer Study Group - Trial 12) en el que se hicieron 2 preguntas sobre mujeres premenopáusicas con carcinoma de mama resecable, y con receptores hormonales positivos, tratadas con goserelina: 1. Son los inhibidores de aromatasa superiores al tamoxifén en este grupo de pacientes? y 2. Son útiles los bifosfonatos en este grupo de pacientes?. Los investigadores del ABCSG-12 trataron de llevar el beneficio observado con inhibidores de aromatasa en mujeres postmenopáusicas a las mujeres premenopáusicas (con el bloqueo gonadal apropiado), para la primera pregunta. Sobre el uso de bisfosfonatos, los investigadores se basan en la contundente evidencia de los efectos antiangiogénicos, anti-invasores de matriz ósea, así como los efectos antitumorales directos que ha sido establecida para este grupo de medicamentos.
Se practicó un estudio de 1803 pacientes premenopáusicas, con carcinoma de mama operable, con menos de 10 ganglios positivos, hormonosensibles (con receptores de estrógeno o de progesterona positivos en el especimen tumoral), que no recibieron quimioterapia (excepto quimioterapia neoadyuvante). Las pacientes fueron aleatorizadas en un ensayo 2 x 2 con diseño factorial en cuatro brazos: 1. Tamoxifén 20 mg vía oral cada día por 3 años, 2. Anastrozol 1 mg vía oral cada día por 3 años; tanto el grupo de tamoxifén como el de anastrozol fueron a su vez aleatorizadas en: 3. Ácido zoledrónico 4 mg intravenoso cada 6 meses, y 4. No ácido zoledrónico. Todas la pacientes recibieron goserelina 3.6 mg subcutáneo cada 28 días por 3 años.
La primera pregunta, Tamoxifén vs Anastrozol, mostró que no hay beneficio del inhibidor de aromatasa en este grupo de pacientes, con una DFS (Supervivencia libre de enfermedad) a 4 años del 92% en ambos grupos. La OS (Supervivencia global) fue de casi 98% en ambos grupos.
Las pacientes que recibieron ácido zoledrónico mostraron un DFS a 4 años superior con un HR (Hazard-Ratio) de 0.64, y una RFS (Supervivencia libre de recidiva tumoral) también superior con un HR de 0.65. Lo que se tradujo en una diferencia en la supervivencia que casi alcanzó la significancia estadística. La disminución en recurrencia local y en cáncer de mama contralateral fueron particularmente notorias. Las curvas de supervivencia se separan a partir de los 2 años de seguimiento, y el proceso de divergencia continúa aumentando a medida que pasa el tiempo.
El Dr. Colleoni (Italia) discute el estudio y establece que claramente no hay beneficio con el uso de anastrozol, pese a que considera el seguimiento demasiado corto. Con respecto a los bisfosfonatos, también considera que el tiempo de seguimiento es demasiado corto, y le sugiere una análisis de las interacciones entre los diferentes brazos para tratar de establecer si otras variables pudieron afectar los resultados (distintas al brazo seleccionado). En conclusión: Este estudio no debe cambiar el estándar de manejo actual, aún. Los resultados de los estudios TEXT, SOFT, AZURE, NSABP B34, GAIN y NATAN nos van a clarificar muchas de las preguntas que ABSCG-12 empezó a responder.
2. AVADO: El Dr. Schneeweiss (Alemania) presentó los resultados del estudio AVADO que aleatorizó 736 mujeres con carcinoma de mama metastásico, en primera línea, en tres grupos: 1. Docetaxel (100 mg/m2/día 1, cada 3 semanas)(D), 2. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (7.5 mg/kg/día 1, cada 3 semanas) (ldBD), 3. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (15 mg/kg/día 1, cada 3 semanas)(hdBD). Las pacientes que progresaron, se les permitió recibir el medicamento experimental (se premitió el cross-over). El desenlace principal fue la PFS.
La respuesta fue superior en las pacientes que recibieron Bevacizumab así: 44%, 55%, y 63%, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente. El PFS también fue superior en el grupo que recibió bevacizumab, así: 8, 8.7, y 8.8 meses, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente, con un HR de 0.79 a favor de los grupos tratados con bevacizumab (p=0.03 y 0.0095 para el ldBD y el hdBD, respectivamente). El hdBD parece más eficaz que el ldBD pero la diferencia no alcanzó significancia estadística (y el estudio no fue diseñado con la potencia suficiente para establecer esta diferencia). El beneficio del bevacizumab se observó en todos los subgrupos analizados: hormonosensible, todas las edades, volumen de enfermedad metastásica, etc.
Las paciente previamente tratadas con taxanos derivaron MÁS beneficio cuando recibieron el bevacizumab, por razones que no están claras.
La Doctora M. Piccart (Bélgica) hizo el análisis de AVADO poniéndolo en contexto junto con el estudio E2100. Inició estableciendo la fortaleza del AVADO sobre el E2100 por ser doble ciego. En especial, criticó los resultados sobre la mejoría de la calidad de vida observada en el E2100, ya que es difícil suprimir los sesgos inducidos en este tipo de análisis en estudios que no son doble ciego. También comentó que los mejores resultados observados en el E2100 pueden estar relacionados con el taxano elegido y su forma de administración. Postuló la posibilidad de que el paclitaxel semanal fuera, a su vez, un agente angiogénico que potencializa la acción del bevacizumab.
El NO beneficio en la supervivencia global observada tanto en el E2100 y el AVADO constituyen debilidades fundamentales, aunque admitió que el beneficio en la supervivencia es difícil de establecer en este tipo de estudios en los que hay disponibilidad de muchas terapias de rescate. Parte de la explicación para el NO incremento en la supervivencia en el AVADO puede deberse al cross-over; pero, de mayor importancia, la Dra. Piccart resalta nuestra actual ignorancia sobre la adecuada identificación de aquellas pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia antiangiogénica. "Es una ironía", dice, "que no se puedan identificar las pacientes que se benefician de la terapia dirigida".
Inmediatamente, pasa al tema del costo alto del Bevacizumab que es del orden de 74-123 mil Euros por QALY ganados, lo que equivale a unos 5000 Euros/mes.
En conclusión, la Dra. Piccart nos informa que va a utilizar el bevacizumab cuando se requiere de una respuesta rápida, pues no encuentra razones potentes (compelling fue la palabra que utilizó) para incorporarlo en otras pacientes. Vuelve a enfatizar la importancia de identificar las pacientes para poder adecuar el tratamiento a sus características, especialmente por el alto costo de adquisición de estos medicamentos.
La doctora Piccart considera que el Bevacizumab puede ser particularmente útil en cáncer de mama temprano, y urge el reclutamiento de pacientes en el E5103 y BEATRICE para establecer su eficacia. El VEGF está alterado muy temprano en la historia natural de las neoplasias, y mientras más temprano se utilicen terapias que lo silencien, menos competencia de otras anormalidades potenciales va a tener, cita como razón para las aseveraciones sobre antiangiogénicos en enfermedad temprana.
3. Mutación del K-RAS en el CRYSTAL: El Dr. E. Van Cutsem (Holanda) presentó el análisis del subgrupo de aproximadamente 540 pacientes que participaron en el estudio CRYSTAL a quienes se les estableció la presencia o ausencia de la mutación del gen K-RAS, y su impacto en la supervivencia. El estudio CRYSTAL enroló 1198 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, en primera línea, en dos brazos: Cetuximab + FOLFIRI y los comparó con FOLFIRI como brazo estándar.
De los pacientes analizados, aproximadamente 40% tenían K-RAS mutados (mKRAS), los otros no exhibieron esta mutación (wtKRAS). Lo que hace particularmente importante este estudio, es que se observó que en pacientes con wtKRAS la adición de cetuximab obtuvo un PFS a 1 año de 43% en el grupo que recibió cetuximab, comparado con 25% en el grupo control, con un HR 0.68. Lo que se tradujo en una supervivencia mediana de 9.9 meses (Cetuximab) comparado con 8.7 meses (Control). La tasa de respuestas también fue mayor en el grupo que recibió cetuximab (59%) al compararla con el control (43%), con p=0.0025, en este mismo subgrupo. La supervivencia global en el subgrupo wtKRAS que recibió cetuximab fue de 24.9 meses comparado con 21 meses en el grupo control (no alcanzó significancia estadística). La supervivencia a 2 años fue del 51% y 44%, respectivmaente en el grupo que recibió cetuximab y el control, respectivamente.
En contraste, los pacientes con mKRAS no derivaron ningún beneficio de la adición del cetuximab, con una supervivencia global de 17 meses, no diferencias en el PFS, etc.
El Dr. Van Cutsem concluye que no hay ningún beneficio en adicionar cetuximab a los pacientes con wtKRAS, y que se debe establecer la presencia o ausencia de este marcador en los pacientes potencialmente candidatos a este medicamento con cáncer de colon metastásico. Estos resultados constituyen el primer marcador molecular para la selección de una terapia dirigida.
El Dr. J. Tabernero (España) corroboró los hallazgos presentados por el Dr. Van Cutsem.
3. RAD 001: Everolimus en carcinoma de células renales avanzado, previamente tratados con sunitinib o sorafenib. No estuve en esta charla. No la puedo resumir.
4. FLEX: En el FLEX se aleatorizaron 1135 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas avanzado (estadíos IIIB húmedos, estadío IV), con expresión del EGFR en el especimen tumoral en al menos 1% de las células tumorales, con desempeño de la ECOG 0, 1, y 2 para recibir uno de los 2 tratamientos siguientes: Cetuximab + Cisplatino + Vinorelbina (CCV), o Cisplatino + Vinorelbina. El estudio mostró un incremento en la supervivencia mediana de 1.2 meses de 10.1 a 11.3 meses a favor del grupo que recibió cetuximab (p=0.044); con un incremento absoluto en la supervivencia a un año del 5% (47 vs 42%), también a favor del cetuximab (HR 0.86). La tasa de respuestas fue superior en el grupo CCV (36 vs 29%). No hubo diferencias en el PFS entre ambos brazos. En el FLEX fue un estudio mundial, con participación de asiáticos (aproximadamente 11%). A diferencia de otros estudios, 17% de los pacientes enrolados incluyeron pacientes con un desempeño de la ECOG de 2 (este grupo de pacientes estarían excluidos de todos los otros estudios clínicos, hasta ahora). El expositor también nos informó que los pacientes aleatorizados en CCV tuvieron menor probabilidad de recibir inhibidores de tirosina kinasa (TKI) en segunda línea. Los beneficios se observaron en los subgrupos: caucásicos, adenocarcinoma y carcinoma escamocelular, etc.
Se concluye que la combinación cetuximab + quimioterapia es un nuevo estándar en carcinoma de células no pequeñas avanzado.
El FLEX fue discutido por J. Van Meerbeck (Holanda) quien conceptuó que la comparación apropiada debió haber sido con una combinación más eficaz como bevacizumab + paclitaxel + carboplatino, o con quimioterapia que incluya pemetrexed; que se debe establecer el impacto de las terapias de segunda línea en el análisis de los estudios en cáncer del pulmón; que la ausencia de mejor respuesta con PFS es muy preocupante. Cita un estudio de Silvestri de 1999 en el que, afirma quien discute, que sólo 25% aceptarían recibir tratamiento con toxicidad leve que les ofrezca un incremento en la supervivencia de 1.2 meses (en contraste, el 50% de los pacientes lo aceptarían por un incremento de la supervivencia mediana de 3 meses) (Silvestri G, Pritchard R, Welch HG. Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: descriptive study based on scripted interviews BMJ 1998;317:771-775). Concpetúa ademas que la decisión de incluir pacientes con expresiones de EGFR del orden de 1% no es la utilizada en otros estudios que normalmente reclutan pacientes con >10%. Qué evidencia hay de que la población seleccionada es la apropiada?
Concluye el Dr. Van Meerbeck que el incremento en la supervivencia observado en el FLEX no puede ser explicado sin lugar a dudas al cetuximab pues hubo diferencias en el tratamiento posterior que pudieron haber impactado este resultado. Considera que se deben practicar otros estudios.
5. CONKO-01: En el CONKO-01 se aleatorizaron 354 pacientes con carcinoma de páncreas resecado a uno de dos grupos: Gemcitabina 1000 mg/m2 días 1, 8, y 15, cada 28 días por 6 ciclos (G); versus observación (O). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) mediana fue de 6.9 y 12.9 meses, a favor del grupo G (HR 0.3), y la OS mediana fue de 22.8 y 20.2 meses. La supervivencia a 3 y 5 años fueron de 36.5%, 19.5%, 21% y 9%, para los grupos G y O, respectivamente. Aproximadamente 20% de los pacientes tuvieron resecciones R1.
El estudio fue discutido por una norteamericana quien nos informa que no ha habido un gran avance en el área en los diferentes estudios como el GITSG, EORTC, ESPAC RTOG 9704, CONKO-01 con supervivencias medianas de 21, 17, 20.1,20.5 y 22.8 meses, respectivamente. Que podemos aceptar que la supervivencia libre de enfermedad es un buen marcador para la supervivencia global en carcinoma de páncreas, lo que puede permitir que el área avance más rápidamente.
Particularmente relevante para el área son los resultados del ESPAC-3 que comparará fluoropirimidinas con Gemcitabina.
La inclusión de pacientes con resección R1 ("a fact of life" en la oncología de cáncer páncreas) debe considerarse en los estudios, y felicitó a los investigadores por no haberlos excluido.
Este es un estudio positivo.
Mi opinión
No hay duda en mi mente que hay que establecer si hay mutación o no del K-RAS en pacientes con cáncer de colon que sean candidatos potenciales a cetuximab. Los pacientes con mutaciones del K-RAS no deben recibirlo.
La Gemcitabina es el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma de páncreas resecado. No sólo tuvo una supervivencia global superior a todos los otros estudios, sino que lo obtuvo con una proporción relativamente alta de pacientes que no hubieran sido candidatos para esos otros estudios (ie. pacientes con enfermedad microscópica residual presumida - R1).
Los resultados del FLEX son positivos, y la adición de Cetuximab a quimioterapia puede ser particularmente eficaz cuando se requiere de una respuesta rápida en pacientes que no son candidatos a terapia antiangiogénica - escamocelular, metástasis cerebrales, etc. Considero que quien lo discutió no fue justo en su valoración de los resultados pues no apreció la inclusión de pacientes con desempeño ECOG de 2 que hubieran sido excluidos de todos los otros estudios. Algún tinte de preocupación por los aspectos económicos del tratamiento seguramente preocupó - conciente o inconcientemente - al expositor. Me preocupa que la expresión de EGFR tenga que ser establecida antes de proceder con esta terapia. Este test no está disponible en Colombia, y su ausencia es una dificultad que tiene que ser resuelta si el agente se va a utilizar.
La adición de Bevacizumab a Docetaxel es una opción para pacientes con carcinoma de mama metastásico, y la evidencia lo demuestra con el AVADO. Si bien es cierto que el estudio tiene limitaciones, es un estudio POSITIVO. La discusión de la Dra. Piccart estuvo, en mi opinión, demasiado centrada en los aspectos económicos que se derivarían de su implementación generalizada. Sólo así se puede explicar el que considere la combinación como válida cuando la paciente requiere de respuesta inmediata (lo que demuestra claramente que la Dra. Piccart conceptúa que la combinación es eficaz), pero que no lo haría con otras. Qué es lo que hace distinto a las otras. O de otra forma, si el medicamento fuera gratis, cambiaría la proporción de pacientes que reciben el bevacizumab? Creo que la respuesta sería si. Si ello es así, creo que es profundamente infortunado que los estudios científicos sean discutidos a la luz de aspectos no científicos, pues se escudan en la autoridad científica que possen (muy alta en el caso de la Dra. Piccart) para promover su agenda no científica. Eso se llama política, no ciencia. Infortunadamente, la mayoría somos demasiado tontos para identificar la diferencia.
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