Cinco estudios grandes fueron presentados en el simposio presidencial de el ESMO Congress de Estocolmo.
1. AVAiL: C. Manegold, de Alemania, presentó los resultados de supervivencia del estudio AVAiL que enroló 1043 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas, no escamocelular, estadíos IIIB y IV (aNSqNSCLC) en tres grupos: Cisplatino + Gemcitabina (80 mg/m2 día 1, 1250 mg/m2 día 1 y 8, cada 21 días, por 6 ciclos) (GC), o GC + Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 21 días (ldBGC), o GC + Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días (hdBGC). El bevacizumab se continuó cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad. Previamente, se reportó sobre el desenlace principal que fue la supervivencia libre de progresión (PFS) encontrando que los pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron una PFS de 6.8 meses, comparado con 6.2 meses (HR 0.75, estadísticamente significativa). La supervivencia global (OS) fue de 13.1 para GC y 13.6 para BGC. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
En su discusión, Manegold nos informó que la supervivencia en las 3 líneas fue excepcionalmente prolongada. De hecho, es la más larga reportada en aNSCLC. El uso de quimioterapias de segunda línea puede ayudar a explicar este fenómeno. Procedió a mostrar un análisis de subgrupo no planeado entre los pacientes que recibieron quimioterapia de segunda línea, versus los que no, y encontró que la supervivencia mediana de los que recibieron GC es 7.3 meses, comparada con 8.7 meses en los que recibieron BGC, con un HR de 0.84 (hubiera sido estadísticamente significativa si fuera válida).
Doctor Manegold concluye que el AVAiL es un estudio positivo por su incremento en la PFS como fue reportado previamente. No se encontró influencia en la supervivencia global posiblemente por el uso de quimioterapia de segunda línea. El diseño del estudio no anticipaba una supervivencia mediana tan prolongada en todos los brazos.
El Dr. Soria (Francia) discutió el AVAil así: Resaltó la historia del estudio, que inicialmente iba a ser un estudio de 3 brazos para elegir el más promisorio (el de baja dosis o altas dosis de Bevacizumab) y reclutar 1000 pacientes. Cuando salieron los resultados del E4599, se decidió continuar con los 3 brazos disminuyendo efectivamente la potencia del estudio para encontrar diferencia en la supervivencia a aproximadamente 65%.
También resaltó que el grupo de pacientes enrolado en el estudio AVAiL constituye un grupo de buen pronóstico: Los no fumadores constituyeron 24% de los pacientes, predominio de las histología adenocarcinoma.
También mostró como el 65% de los pacientes en el AVAiL Trial recibieron quimioterapia de segunda línea (más del doble que los encontrados en los estudios previos).
El Dr. Soria se embarcó en un análisis combinado de AVAiL y el E4599 encontrando un HR de 0.75, y 0.89 para PFS y OS, respectivamente.
Concluye el Dr. Soria que el Bevacizumab puede ser prescrito junto con carboplatino + paclitaxel o con cisplatino + gemcitabina. No es un estándar mandatorio pues los resultados de otros estudios están en el mismo rango que el presentado. En estudios futuros se debe hacer un seguimiento muy estrecho de las segundas líneas. Si se utiliza carboplatino + paclitaxel la dosis es 15 mg/kg; si se utiliza cisplatino + gemcitabina la dosis óptima es 7.5 mg/kg. No está claro si se debe mantener o no el bevacizumab, pero los 2 estudios positivos lo han continuado hasta evidencia de progresión.
Dr. Soria urge a la comunidad científica para que haga esfuerzos para IDENTIFICAR adecuadamente aquellos pacientes que se benefician de esta (y otras) terapias dirigidas como una forma de aumentar la efectividad, maximizando la relación costo : beneficio.
Uno de los asistentes preguntó por qué se había elegido Gemcitabina como el pilar de la investigación en el AVAiL haciendo referencia a los hallazgos recientes que demuestran que la Gemcitabina es posiblemente más eficaz para los pacientes con carcinoma escamocelular, en tanto que pemetrexed parece ser más eficaz para los pacientes con carcinoma no escamocelular. El Dr. Manegold le informa al paciente que el diseño y conducción del AVAiL ocurrió ANTES de saberse esta diferencia.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. BO17704 (AVAIL): A PHASE III RANDOMISED STUDY OF FIRST-LINE BEVACIZUMAB COMBINED WITH CISPLATIN/GEMCITABINE (CG) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED OR RECURRENT NON-SQUAMOUS, NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
2. IPASS: T. Mok (China) presentó el resultado del IPASS: Gefitinib vs Carboplatino / Paclitaxel en más de 1000 pacientes con adenocarcinoma avanzado (Estadíos IIIB y IV), no fumadores o fumador no pesado (definido como aquellos exfumadores que cumplan las siguientes reglas: <10 ppy y >15 años de cese de tabaquismo). El estudio fue realizado en Asia. Las mujeres fueron 79% de los pacientes enrolados. El estudio mostró un EFS similar para ambos grupos: 6.7 meses. La supervivencia mediana fue de 17-18 meses. Las curvas de supervivencia son muy interesantes, pues muestran un beneficio inicial en los pacientes que recibieron quimioterapia, seguido por un beneficio incremental para los pacientes que recibieron gefitinib. Esencialmente, el estudio fue negativo.
El Dr. Mok logró obtener muestras de aproximadamente 250 pacientes para análisis de la mutación de EGFR, encontrando una frecuencia de mutación del gen del EGFR del 67% (incluyendo en 49% de los hombres). Para aquellos pacientes que tenían mutación del EGFR (mEGFR) el HR de respuesta fue de 0.48 a favor del grupo que recibió gefitinib (con respuesta del 79%). Los pacientes sin mutaciones del EGFR (wtEGFR) no respondieron a gefitinib (respuesta del 1.1%). Sin embargo, la presencia o ausencia de mutación del EGFR también afectaron la probabilidad de respuesta con quimioterapia. Los pacientes con mEGFR también exhibieron mayor quimiosensibilidad con respuestas del 43%, comparado con wtEGFR con respuestas del 23%.
El análisis hecho por F. Capuzzo (Italia) nos informa que el esquema de control no constituye un estándar aceptable actualmente (Pemetrexed + Cisplatino, Bevacizumab + Quimioterapia); mEGFR indicó tanto probabilidad de respuesta con el gefitinib como con quimioterapia. Qué hubiera pasado si la quimioterapia hubiera sido continuado?. Finalmente, se debería confirmar los resultados en la población no asiática con una mejor quimioterapia de control. Sugiere que los TKI pueden continuar después de quimioterapia. Dr. Capuzzo nos informa que el gefitinib no está listo para ser usado en primera línea fuera de un ensayo clínico controlado en este grupo de pacientes.
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS)
3. VICTOR: RSJ Midgley (Inglaterra) nos presentó un estudio con Rofecoxib adyuvante en carcinoma colorrectal estadíos II y III. El estudio fue negativo en parte, posiblemente, porque el rofecoxib fue sacado del mercado durante el reclutamiento para este estudio. Como en otros estudios, se hicieron análisis de los SNPs, y torturando la data lo suficiente, esta empezó a confesar, para la alegría de muchos, incluyendo E. Van Cutsem, quien lo discutió con mas pena que gloria. Sigue siendo un estudio negativo. En lo que a mí concierne, el tema está muerto.
Midgley R, McConkey CC, Langman MJ, et al. VICTOR: A PHASE III PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF ROFECOXIB IN COLORECTAL CANCER PATIENTS FOLLOWING SURGICAL RESECTION
4. OVA-301: BJ Monk (USA) presenta los resultados del OVA-301 que compara Doxorrubicina peguilada liposomal (PLD) 50 mg/m2 cada 4 semanas contra la combinación de PLD 30 mg/m2 + Trabectedina 1.1 mg/m2 cada 3 semanas, en pacientes con carcinoma de ovario (trompas de falopio y carcinomatosis peritoneal) recidivante, en un ensayo patrocinado por Johnson & Johnson. El estudio excluía pacientes con más de 1 línea, refractarios primarios a cisplatino, y pacientes que recibieron previamente antraciclinas. PFS fue el desenlace terminal principal. Todos las pacientes habían recibido previamente platino, y la mayoría habían recibido también paclitaxel. La PFS de las pacientes que recibieron PLD fue de 5.8 meses, comparada con 7.3 meses en la combinación (HR 0.79, p=0.01). La supervivencia mediana es 20 meses, pero todavía no ha madurado lo suficiente. No se encontró diferencias en respuesta con la combinación al comparar resistentes a platino con las parcialmente sensibles (Se denominan parcialmente sensibles aquellas pacientes que recaen de 6-12 meses después de la última dosis de platino, se denominan resistentes a platinos aquellas que recaen antes de los 6 meses, y se denominan sensibles a platino cuando recaen después de 12 meses). La toxicidad es similar a otras quimioterapias, con riesgo de neutropenia febril del 9%.
El Dr. C Sessa (Checoslovaquia) dice que el brazo control no fue el apropiado, pues del MITO 8 Trial ha demostrado que la combinación paclitaxel + platino es superior a PLD (no conozco este estudio). Por lo anterior, no considera que la trabectedina + PLD es una combinación superior al estándar.
Monk BJ, Herzog TJ, Kaye S, et al. A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF TRABECTEDIN WITH PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN (PLD) VERSUS PLD IN RELAPSED, RECURRENT OVARIAN CANCER (OC)
5. MRC BR12: SM Lee presentó los resultados comparando PCV contra temozolamida en pacientes con gliomas de alto grado recidivante. A su vez, los pacientes que recibieron temozolamida fueron aleatorizados en 2 grupos: Temozolamida 200 mg/m2/día por 5 días cada mes (TMZ5) o Temozolamida 100 mg/m2/día por 21 días (continua) (TMZ21). Los resultados son que no hay diferencias en el PFS, ni en el OS. Los pacientes con TMZ21 tuvieron resultados inferiores a los TMZ5 en cuanto a calidad de vida, supervivencia global.
El análisis de R. Stubb (Checoslovaquia) no agregó ni quitó nada.
Lee SM, Brada M, Stenning S, et al. A RANDOMISED TRIAL OF PROCARBAZINE, CCNU AND VINCRISTINE (PCV) VS TEMOZOLOMIDE (5-DAY OR 21-DAY SCHEDULE) FOR RECURRENT HIGH GRADE GLIOMA (MRC BR12, ISRCTN83176944)
Mi opinión
En mi opinión el AVAiL es un estudio francamente positivo que le agrega un agente al armamentario terapéutico para los pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas - no escamocelular. Si el medicamento fuera gratis, todo el mundo lo estaría recibiendo (los candidatos oficiales, y muchos de los otros). Como no es gratis, tenemos que ver cómo se financia, y ello puede ser difícil pues es extraordinariamente costoso.
El IPAS parece demostrar que el gefitinib sólo funciona en pacientes con mutación del EGFR. Fuera de eso, no me ayuda mucho pues el medicamento no está disponible en Colombia, no muchos de los pacientes con cáncer del pulmón son no fumadores o "light smokers", no tengo acceso a establecer el estado mutacional del EGFR de mis pacientes y, finalmente, no está claro si funciona en no asiáticos.
Con respecto al OVA-301, considero que es un estudio positivo que claramente demuestra la superioridad de la combinación de trabectedina + PLD al compararla con PLD. Puede que la PLD no sea la droga de elección para este grupo de pacientes, pero eso parecemos ignorarlo casi todos los oncólogos de la comunidad que la usamos como tal. Considero que el análisis del Dr. Sessa fue injusto - el que el investigador sea norteamericano pudo haber inclinado al Dr. Sessa en su contra.
La inclusión de los estudios VICTOR y MRC BR12 no son justificables para este tipo de sesión. Pudieron ser presentados en una sesión oral normal o, mejor aún, en un poster. Sus métodos y resultados son cuestionables. Considero que hubo razones NO médicas para incluirlos.
Puntaje
33rd ESMO Congress Estocolmo: 2.0 (Trabectedin + PLD en carcinoma de ovario recurrente; Bevacizumab + quimioterapia en primera línea NSCLC; 8 horas de experiencia educativa superior).
MLM Cancer / Hematology Meeting Scoring System
- Resultado que modifica la práctica ("Practice changing result") = 1.0 punto
- Resultados que son los primeros en corroborar una estrategia modificadora de práctica: 0.5
- 4 horas de experiencia educativa superior (distinta a conferencias principales): 0.25
- Por cada conferencia principal excelente: 0.1
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