Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 02

Controversy session: Poliquimioterapia (combinada) en primera línea contra monoquimioterapia (secuencial) en carcinoma de colon y recto avanzado

A favor de la monoquimioterapia secuencial: C. Punt (Holanda)
1. El FOLFOX-4 se convirtió en el esquema de poliquimioterapia más popular en los Estados Unidos después del estudio que lo comparó contra el IFL en el estudio N9741 (Goldberg, 2004), pues se estableció una mejor supervivencia. Sin embargo, los pacientes del brazo que recibieron IFL no pudieron recibir oxaliplatino de rescate en la misma proporción que el grupo que inició con oxaliplatino recibió irinotecán porque - en ese entonces - el oxaliplatino no estaba licenciado en los Estados Unidos. Este imbalance en la terapia DESPUÉS del estudio puede distorsionar los resultados.
2. Sólo unos pocos estudios han comparado en forma SISTEMÁTICA la terapia secuencial versus combinada, y todos han sido negativos:
2.1. CAIRO 1 que comparó Capecitabina, seguida por irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo secuencial, fue comparado con capecitabina + irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo de combinación. La supervivencia mediana fue de unos 17 meses en ambos grupos (Koopman, 2007). La toxicidad fue menor en el grupo que recibió quimioterapia secuencial, como sería de esperar.
2.2. En el FOCUS (Seymour, 2007)también se estableció que la quimioterapia de combinación no ofrecía incremento en la supervivencia.
2.3. Los estudios con la combinación de 3 agentes como FOLFOXIRI han dado resultados contradictorios. Falcone demostró una supervivencia mediana con este esquema de 22 meses. Sin embargo, Souglakos no logró replicar los hallazgos de Falcone.

FOLFOX
N9741: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):23-30.

SECUENCIAL VERSUS COMBINACIÓN
CAIRO: Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.

MRC FOCUS: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.

FOLFOXIRI
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.

A favor de la quimioterapia de combinación inicial: A. De Gramont, Francia
1. Los estudios citados por el panelista anterior son, efectivamente, equivalentes en su eficacia (el Dr. De Gramont encontór otro estudio que llega a la misma conclusión FFCD 2000-05). Sin embargo, CAIRO, MRC FOCUS y el FFCD 2000-05 tuvieron supervivencias medianas MUY bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente (típicamente 15-18 meses, versus 20-24 meses).
2. Como también lo expresó el conferencista anterior, recibir los 3 agentes es esencial para maximizar la supervivencia como lo estableció Grothey en 2004. Lo que pasa es que la estrategia secuencial DISMINUYE la probabilidad de que los pacientes, efectivamente, reciban los 3 medicamentos.
3. La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación.
4. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia (OPTIMOX1).
5. La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
6. En síntesis: la quimioterapia secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial, concluye el Dr. De Gramont.

El público modificó poco su posición de que prefería la utilización de la quimioterapia de combinación de entrada en la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, reconociendo que hay necesidad de estudios adicionales que ayude a esclarecer su función y las alternativas.

SUPERVIVENCIA COMO UNA FUNCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A LOS 3 AGENTES EN EL TIEMPO
Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of Patients With Advanced Colorectal Cancer Improves With the Availability of Fluorouracil-Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin in the Course of Treatment. J Clin Oncol 2004 22: 1209-1214.

OPTIMOX1: Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400