Lymphoma & Myeloma 2009 - 03: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Mantle Cell Lymphoma

Linfoma de Células del Manto

El dr. Christopher Flowers habló sobre linfoma de células del manto (MCL). La discusión fue corta, y los puntos más importantes se exponen a continuación.

Se introduce el concepto de MIPI, índice pronóstico internacional del linfoma del manto, que se basa en la edad (menor de 50, 50-59, 60-69, > 70 para 0, 1, 2, 3, respectivamente); desempeño (ECOG 0 o 1 vs ECOG >=2, para 0 o 1 punto, respectivamente); deshidrogenasa láctica (<0.67 x Límite superior de lo normal, 0.67-0.99 x Límite superior de lo normal, 1-1.49 x Límite superior de lo normal, >= 1.5 x límite superior de lo normal, para puntaje de 0, 1, 2, y 3, respectivamente); recuento de leucocitos (<6700/mm3, 6700-9999/mm3, 10000-14999/mm3, y >15000/mm3, para 0, 1, 2, y 3, respectivamente). Se establecen 3 grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto. La supervivencia mediana en el grupo de bajo riesgo no se ha alcanzado, la del grupo intermedio es de 51 meses, y la de alto riesgo es de 29 meses (Hoster et al. Blood 2008 111(2): 558-65). La ecuación del MIPI es: 0.03535 x edad + (0.6978/ECOG>1) + 1.367 * Log base 10 (LDH / Valor superior de lo normal de LDH) + 0.9393 * Log base 10 (Recuento de glóbulos blancos/mm3/1000). El MIPI score <5.7 es de bajo riesgo, alto riesgo es > 6.2.

Brevemente analizó las opciones de manejo inicial en pacientes con MCL. Estableció que el CHOP es inferior al R-CHOP en respuesta completa (7% vs 34%), y en tasa de respuestas (75% vs 94%) (Lenz JCO 2005; 23: 1984). La supervivencia libre de progresión mediana con R-CHOP es insatisfactoria – de aproximadamente 12 meses.

El esquema HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C del MD Anderson por 4 ciclos seguido por autotrasplante mostró una tasa de supervivencia libre de evento a 3 años del 92% (Khouri, JCO 1998). El HiperCVAD se convirtió en el esquema fundamental para la evaluación del MCL.

Romaguera le adicionó Rituximab al HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C (Romaguera JCO 2005; 23: 7013). En total se ofrecen 8 ciclos cada 21 días, aquellos que no estén en remisión completa al ciclo 6 se les ofreció trasplante autólogo de médula ósea. La tasa de respuestas en los 97 pacientes presentados fue del 97%. Respuesta completa en 87%, y respuesta parcial en 10%. La supervivencia libre de falla a 3 años fue del 64%, y la supervivencia a 3 años fue del 82%. Este esquema tiene toxicidad hematológica importante, riesgo de 13% de neutropenia febril, 6% de otras infecciones severas y 8% de mortalidad asociada al tratamiento. Los resultados del grupo del MD Anderson fueron confirmados poe Epner en ASH 2007.

Para pacientes mayores que no toleran bien las dosis altas de citarabina requeridas en el esquema clásico del MD Anderson, se puede utilizar un HiperCVAD modificado con rituximab así: Rituximab 375 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 300 mg/m2 2 veces por día por 3 días, días 1, 2, y 3; doxorrubicina 50 mg/m2 en infusión continua de 48 horas días 1 y 2; Vincristina 2 mg día 1, y dexametasona 40 mg días 1, 2, 3, y 4. El esquema se repite cada mes por 6. Si hay respuesta completa o parcial, se continúa con mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 cada semana x4, cada 6 meses x4 (Kahl, Ann Oncol 2006). Con este esquema se encontró una respuesta del 77%, con respuesta completa del 64%. La supervivencia mediana libre de progresión fue de 37 meses. La toxicidad más importante fue la mielosupresión.

Aún pacientes que van a ser trasplantados se benefician de una quimioterapia de inducción más activa que el R-CHOP como el R-HiperCVAD.

En vista de los resultados obtenidos con Bortezomib en recaída en MCL (ver abajo), se considera que la incorporación de este medicamento al R-HiperCVAD puede ser de utilidad. Kahl presentó en ASH 2008 los resultados preliminares en 22 pacientes que recibieron este esquema encontrando una tasa de respuestas del 90%, una supervivencia libre de progresión a 2 años del 75%. La combinación de bortezomib + R-HiperCVAD causó una gran neuropatía periférica. Esta se disminuyó utilizando la dosis usual de bortezomib (1.3 mg/m3 días 1, 4, 8 y 11), y disminuyendo la dosis de vincristina a 1 mg. En este estudio se recomienda mantenimiento de 4 infusiones semanales de rituximab cada 3 meses por 5 años.

Las terapias de segunda línea en MCL incluyen 90Y-ibritumomab tiuxetan con respuestas del 31%, y supervivencias medianas cercanas a los 2 años (Wang, JCO 2009). El bortezomib fue estudiado en el PINNACLE (Fisher JCO 2006) en pacientes con MCL en recaída o refractarios. La tasa de respuestas es del 32%. La supervivencia mediana fue de 23.5 meses en todos los pacientes, y 35% mese en aquellos pacientes que respondieron. La lenalidomida también es activa en pacientes con MCL. En un estudio de pacientes refractarios a varias líneas de tratamiento se les administró lenalidomida 25 mg cada día por 21 días, en ciclos de 28 días. La respuesta completa y parcial fue de 13% y 28%, respectivamente. La mielosupresión, neutropenia febril y disnea fueron las toxicdades más comunes (Zinzani, ASH 2008). La supervivencia libre de progresión en este grupo – que en general había recibido alquilantes, antraciclinas, rituximab, trasplante, etc – fue de 216 días.

¿Qué aprendí en esta exposición?
1. Que el MIPI existe, lo adoptaré de aquí en adelante para la valoración del riesgo.
2. Ratifico que el R-HiperCVAD alternando con R-Metotrexate/Ara-C es el tratamiento de elección para los pacientes que pueden tolerarlo.
3. Pacientes que no obtengan respuesta completa al ciclo 6 deben ser considerados para trasplante.
4. Para pacientes mayores se puede utilizar al R-HiperCVAD modificado como estrategia de tratamiento.
5. Los resultados con Bortezomib en primera línea todavía no son lo suficientemente robustos para incorporar este medicamento en la quimioterapia de inducción.
6. Para pacientes en recaída, Bortezomib parece ser la mejor alternativa. 90Y-Ibritumumab tiuxetán es otra opción.
7. Para última línea de tratamiento, se puede considerar el uso de lenalidomida.
8. Que salió una revisión en Blood muy buena: How I Treat: Mantle-Cell Lymphoma (Ghielmini M, Zucca E, How I treat mantle cell lymphoma Blood 2009 114: 1469-1476)