Lymphoma & Myeloma 2009 - 02: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Waldestroms macroglobulinemia

Macroglobulinemia de Waldenstrom

La siguiente conferencia fue impartida por Steven P. Treon del Dana Farber Cancer Institute sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. Inicia con la explicación de que la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) es una variedad rara de linfoma, clasificada como Linfoma Linfoplasmocítico en la clasificación REAL / OMS. El clon maligno produce IgM, pero no necesariamente lo secreta a la circulación. Las manifestaciones clínico patológicas son variadas e incluyen: Fatiga y otros síntomas constitucionales, linfadenopatía con esplenomegalia en el 15% de los pacientes, síndrome de hiperviscosidad en una alta proporción de pacientes, al igual que pancitopenia. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes presenta complicaciones asociadas a IgM como neuropatía, transtornos autoinmunes, crioglobulinemia, enfermedad de aglutininas frías y amiloidosis. Se explica que la MW se agrupa en familias.

No todo paciente con WM requiere de tratamiento. En general, se recomienda iniciar tratamiento a pacientes con Hb < 10 gr/dL, plaquetas < 100k/mm3, hiperviscosidad sintomática (> 4 cp), neuropatía periférica moderada o severa, síntomas asociados a IgM como crioglolbulinemia, enfermedad por aglutininas frías, amiloidosis, o eventos autoinmunes asociados a la enfermedad (Kyle, Seminars in Oncol, 2003).

Las opciones terapéuticas para WM incluyen: agentes alquilantes (clorambucilo), análogos de nucleósidos, anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab), bortezomib, y combinaciones como rituximab + análogos de nucleósidos, ciclofosfamida + bortezomib, rituximab + talidomida, rituximab + bortezomib + dexametasona. La probabilidad de respuestas varía del 30-70% con los agentes únicos, a 70-90% con las combinaciones. Las respuestas completas son, en general, muy bajas (<10%) con agentes únicos, y algo mejores – del orden del 10-22% con las combinaciones.

Se hace énfasis en dos observaciones peculiares a WM: la adición de rituximab a pacientes con WM puede causar una exacerbación temporal de los niveles de IgM (Rituximab-induced IgM-Flare) que no debe ser confundida con progresión de la enfermedad. Se recomienda practicar plasmaferesis en pacientes con IgM alto circulante antes de iniciar rituximab – ya que el evento ocurre en el 60%, o más de los pacientes. Otro hallazgo interesante es que los pacientes con WM tratados con análogos de nucleósidos tienen una alta probabilidad de hacer transformación a un linfoma agresivo (7 veces más a riesgo) o a sindrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda (3 veces) que los que no reciben esta terapia. Los pacientes que evolucionan a linfomas agresivos responden bien a R-CHOP, y la supervivencia de este subgrupo no se ve negativamente afectada por esta razón (Leleu, JCO 2009; 27-250-255).

La combinación Thalidomida + Rituximab ofrece una probabilidad de respuesta de 70% (4% completa, y 66% parcial). El esquema se administra así: Talidomida 200 mg vía oral cada día por 3 semanas, escalables a 400 mg si hay buena tolerancia. Rituximab 375 mg/m2 cada semana por 4 semanas iniciando la semana 2, y repitiendo el curso de 4 infusiones en la semana 13 (Treon, Blood 2008; 112:4452-4457). Aproximadamente la mitad de los pacientes exhibieron neuropatía periférica importante. Los estudios actuales incorporan Pomalidomida en vez de la talidomida. La pomalidomida no induce neuropatía periférica.

Otro esquema eficaz en el tratamiento de WM es Bortezomib + Dexametasona + Rituximab (BDR) que se administra así: Bortezomib y Dexametasona los días 1, 4, 8 y 11. En el día 11 se adiciona además rituximab. Se repite el ciclo cada 21 días por 4. Posteriormente, se inicia terapia de mantenimiento que es un ciclo igual cada 3 meses, por 4. Las dosis de Bortezomib son 1.3 mg/m2, dexametasona 40 mg, y rituximab 375 mg/m2 (Treon, JCO 2009; 27 – Epub). Con este esquema se obtienen CR/nCR en 22%, y PR en 61% para una respuesta objetiva del 83%. Luego de un seguimiento mediano de casi 23 meses, 18/23 pacientes permanecen libres de progresión. La neuropatía periférica afectó a un 30% de los pacientes, y hubo 4 casos de Herpes Zóster en los primeros 7 pacientes tratados. Otro esquema que se está estudiando la adición de ciclofosfamida a a rituximab y dexametasona y Ciclofosfamida + BDR. Otra combinación activa es Bendamustina + Rituximab (90 mg/m2 días 1 y 2, Rituximab 375 mg/m2 día 1; se repite cada 28 días). En un estudio que comparó BR con R-CHOP se encontró que la supervivencia libre de progresión con bendamustina era de aproximadamente 80%, con meseta que duró aproximadamente 6 años (Rummel, 2009).

En paciente que recaen, la posibilidad de respuesta con everolimus es del 72%. La dosis inicial es de 10 mg por día, vía oral. Los efectos adversos grado 3 incluyen: trombocitopenia, PNA, mucositis e hiperglicemia (Gobhrial IM, ASH, 2008: Abstract 1011).

En el libro que acompaña la presentación se hace un flujograma de manejo. Este no fue discutido en la ponencia. Considero, sin embargo, que es interesante analizarlo. Pivotea sobre 3 conceptos: 1. Hay indicación de tratamiento? 2. Es candidato a trasplante autólogo? y 3. Requiere terapia de salvamento?

Si no requiere de tratamiento, se recomienda observación cada 3 meses. Si es candidato a trasplante, no recomiendan el uso de análogos de nucleósido y agentes alquilantes en la quimioterapia de inducción pues pueden afectar la recolección de células madres hematopoyéticas. Se inclinan a utilizar BDR, CPR o RCD (con plasmaferesis si hay hiperviscosidad sintomática, o SV > 3.5). Para pacientes que no son candidatos a trasplante, recomiendan BDR, CPR, RCD o FR. De nuevo, si hay hiperviscosidad sintomática o SV > 3.5 se recomienda plasmaferesis si se va a utilizar un esquema con rituximab. En WM en recaída, considerar reinducir el paciente con el mismo esquema inicial si el tiempo libre de progresión fue mayor de 2 años. Considerar Alemtuzumab, everolimus, bendamustina, etc, para recaídas múltiples (Treon, Blood 2009 114: 2375-85).

¿Qué aprendí de esta ponencia?
1. Que no sabía mucho de WM
2. Como esquema de manejo inicial voy a incorporar al BDR o Thal-Rituximab, con medición de la hiperviscosidad antes de iniciar el rituximab. Se procederá con plasmaferesis antes del rituximab cuando sea indicado (hiperviscosidad sintomática y SV > 3.5).
3. Como esquema de salvamento, voy a utilizar el mismo de inducción si el tiempo libre de progresión fue largo; FR o CPR o Alemtuzumab o Everolimus también son opciones válidas.
4. Que el mismo autor escribió un artículo importante: Steven P. Treon. How I treat Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009; 114: 2375-2385

¿Qué no me queda claro después de esta ponencia?
1. Cuándo trasplantar a pacientes con WM en primera línea, o en recaída
2. Qué pasa con la Lenalidomida en WM?

Waldenstrom's Macroglobulinemia: An Update
En la Bruce Waterfall Memorial Lecture del Viernes Octubre 23 Eva Kimby hizo una actualización sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. En esta clase la dra. Kimby - de Estocolmo - explicó que la lenalidomida causaba anemia severa en estos pacientes. No hay una causa que explique este fenómeno (Treon et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 355-60).

Se explicó que había un índice pronóstico internacional de WM denominado ISSWM que se basa en IgM > 7 gr/dL, Beta2 microglobulina > 3 mg/L, Hb < 11.5 g/dL, Plaquetas < 100k/mmm3 y edad mayor de 65 años. Quien tiene 1 (excepto edad) tiene un riesgo bajo con una supervivencia esperada del 87% a 5 años. Quien tiene un puntaje de 2 (o sólo > de 65 años), tiene una supervivencia esperada del 68% a 5 años. Quien tiene > 2 variables es de alto riesgo y tiene una supervivencia esperada del 36% a los 5 años (Morel P et al. Blood 2009; 113:4163-4170).

En cuanto al tratamiento. La dra. Kimby recomienda seguir las guías de 4th International Workshop in WM (Dimopoulo MA et al. JCO 2009; 27: 120-23). La recomendaciones abreviadas son:
1. Paciente asintomático: Watch and wait.
2. Paciente sintomático se debe tratar. Las indicaciones de tratamiento incluyen paciente con WM con anemia, trombocitopenia,adenopatías voluminosas, visceromegalias, hiperviscosidad, neuropatía, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas frías o transformación.

Para pacientes con indicación de tratamiento que son de bajo riesgo o con comorbilidades se puede considerar rituximab agente único (teniendo en cuenta el riesgo de exacerbación de la hiperviscosidad) o alquilantes como el clorambucilo.

Para los otros pacientes, se recomienda utilizar una combinación que incluya rituximab.

Se deben sopesar bien los beneficios y los riesgos potenciales de las terapias que incluyen varios medicamentos pues se incrementan los riesgos de toxicidad (además del incremento en la respuesta). La adición de análogos de nucleósidos incrementa los riesgos de mielosupresión, transformación a linfomas más agresivos, y desarrollo de mielodisplasia / leucemia. La incorporación de bortezomib incrementa losw riesgos de herpes.

Otro aspecto que es único con respecto a la respuesta en WM es que esta continúa muchos meses después de terminado el tratamiento.

En recaída, se puede re-exponer al tratamiento inicial si hubo buena respuesta y un intervalo libre de progresión razonablemente largo.