Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 02

Controversy session: Poliquimioterapia (combinada) en primera línea contra monoquimioterapia (secuencial) en carcinoma de colon y recto avanzado

A favor de la monoquimioterapia secuencial: C. Punt (Holanda)
1. El FOLFOX-4 se convirtió en el esquema de poliquimioterapia más popular en los Estados Unidos después del estudio que lo comparó contra el IFL en el estudio N9741 (Goldberg, 2004), pues se estableció una mejor supervivencia. Sin embargo, los pacientes del brazo que recibieron IFL no pudieron recibir oxaliplatino de rescate en la misma proporción que el grupo que inició con oxaliplatino recibió irinotecán porque - en ese entonces - el oxaliplatino no estaba licenciado en los Estados Unidos. Este imbalance en la terapia DESPUÉS del estudio puede distorsionar los resultados.
2. Sólo unos pocos estudios han comparado en forma SISTEMÁTICA la terapia secuencial versus combinada, y todos han sido negativos:
2.1. CAIRO 1 que comparó Capecitabina, seguida por irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo secuencial, fue comparado con capecitabina + irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo de combinación. La supervivencia mediana fue de unos 17 meses en ambos grupos (Koopman, 2007). La toxicidad fue menor en el grupo que recibió quimioterapia secuencial, como sería de esperar.
2.2. En el FOCUS (Seymour, 2007)también se estableció que la quimioterapia de combinación no ofrecía incremento en la supervivencia.
2.3. Los estudios con la combinación de 3 agentes como FOLFOXIRI han dado resultados contradictorios. Falcone demostró una supervivencia mediana con este esquema de 22 meses. Sin embargo, Souglakos no logró replicar los hallazgos de Falcone.

FOLFOX
N9741: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):23-30.

SECUENCIAL VERSUS COMBINACIÓN
CAIRO: Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.

MRC FOCUS: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.

FOLFOXIRI
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.

A favor de la quimioterapia de combinación inicial: A. De Gramont, Francia
1. Los estudios citados por el panelista anterior son, efectivamente, equivalentes en su eficacia (el Dr. De Gramont encontór otro estudio que llega a la misma conclusión FFCD 2000-05). Sin embargo, CAIRO, MRC FOCUS y el FFCD 2000-05 tuvieron supervivencias medianas MUY bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente (típicamente 15-18 meses, versus 20-24 meses).
2. Como también lo expresó el conferencista anterior, recibir los 3 agentes es esencial para maximizar la supervivencia como lo estableció Grothey en 2004. Lo que pasa es que la estrategia secuencial DISMINUYE la probabilidad de que los pacientes, efectivamente, reciban los 3 medicamentos.
3. La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación.
4. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia (OPTIMOX1).
5. La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
6. En síntesis: la quimioterapia secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial, concluye el Dr. De Gramont.

El público modificó poco su posición de que prefería la utilización de la quimioterapia de combinación de entrada en la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, reconociendo que hay necesidad de estudios adicionales que ayude a esclarecer su función y las alternativas.

SUPERVIVENCIA COMO UNA FUNCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A LOS 3 AGENTES EN EL TIEMPO
Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of Patients With Advanced Colorectal Cancer Improves With the Availability of Fluorouracil-Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin in the Course of Treatment. J Clin Oncol 2004 22: 1209-1214.

OPTIMOX1: Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 01

Figura 1. Resumen de las recomendaciones sobre el manejo perioperatorio de carcinoma gastroesofágico - Creado por Mauricio Lema. Inspirado en la conferencia de D. Cunningham.

Entre el 12 y 16 de Septiembre de 2008 se desarrolla en Estocolmo el 33rd ESMO Congress, organizado por la European Society for Medical Oncology.

Manejo perioperatorio del cáncer gastroesofágico

Fuente: Progress in the multidisciplinary treatment of GI cancers, impact on clinical practice (Educational session)
Conferencista: David Cunningham (The Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom).
Referencia: Okines A., Cunningham D. Progress in the multidisciplinary treatment of gastrointestinal cancers, impact on clinical practice: peri-operative management of gastro-esophageal cancer. Annals of Oncology Advance Access published on September 1, 2008, DOI 10.1093/annonc/mdn440. Ann Oncol 19: vii259-vii265.

Disfruté mucho la conferencia del Dr. Cunninham, uno de los expertos más importantes en la gastroenterología oncológica. El artículo incluido en el Educational Book es bastante completo, y muy bien referenciado. Pero los mensajes principales fueron expuestos con maestría y contundencia por el expositor. Estos mensajes son:

1. Cáncer gástrico (y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica)
1.1. Sin cirugía no se obtiene curación.
1.2. La cirugía como única modalidad de tratamiento sólo se considera apropiada para los tumores más tempranos. Los riesgos de recaida postoperatoria es sustancial - al menos en los grupos no nipones.
1.3. Para pacientes no operados
1.3.1. Quimioterapia antes de la cirugía, seguidos por quimioterapia después de la cirugía. Las opciones son ECF (MAGIC trial) por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía; CF por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial); ECX que es el esquema elegido para el MAGIC B trial como estándar de manejo
1.3.1.1. El Dr. Cunningham decidió que la capecitabina no es inferior al fluoruracilo infusional, y que no es procedente hacer un ensayo clínico para demostrarlo pues está suficientmente claro en otras enfermedades y desperdiciar pacientes tratando de responder esta pregunta no está justificado cuando hay otras prioridades.
1.3.1.2. El Dr. Cunninham defiende la inclusión de Epirrubicina en los esquemas de enfermedad temprana basado en los beneficios observados con la adición de antraciclinas en enfermedad metastásica reportados en los meta-análisis.
1.3.1.3. El ECX es: Epirubicina 50 mg/m2 d1 cada 21 días; Cisplatin 60 mg/m2 d1 cada 21 días; Capecitabina 625 mg/m2 bid días 1-21. El ciclo se repite cada 21 días.
1.3.1.4. Con ECF (o ECX) se disminuye la mortalidad en 25% (HR 0.75), con una supervivencia a 5 años de 36% en el grupo que recibió quimioterapia contrastado con 23% en el grupo que no recibió quimioterapia (MAGIC Trial). Con CF se obtuvo una supervivencia a 5 años de 38% comparado con 24% con sólo cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial), con un HR para muerte de 0.69.
1.3.1.5. En el futuro inmediato se explorará el impacto de la adición de Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días a la quimioterapia.

1.4. Paciente ya operado
1.4.1. Cirugía subóptima (Resección D1 o menor)
1.4.1.1. El conferencista considera que los pacientes con cirugías subóptimas son los únicos que se benefician de la quimiorradiación con el esquema Folinato + Fluoruracilo (INT 0116). Las toxicidades durante el tratamiento, y a largo plazo son altas.
1.4.1.2. Con quimiorradiación adyuvante con cisplatino + fluoruracilo (INT 0116 Trial) se obtuvo una supervivencia a los 5 años del 50% comparado con 40% a favor de los que recibieron terapia postoperatoria (HR 1.35).
1.4.2. Cirugía óptima (Resección D1 o más extensa)
1.4.2.1. Inspirado en la evidencia el expositor recomienda 6 ciclos de quimioterapia con ECX (o ECF), o CF.
1.4.2.2. En general, no recomienda el esquema de quimiorradiación Folinato + Fluoruracilo (INT 0116) por su toxicidad.
1.4.2.3. Un año de S1 ha demostrado ser particularmente eficaz en un estudio en el Japón, pero este agente no está disponible en Europa.

2. Carcinoma de esófago
2.1. El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o esófago distal se debe tratar como el carcinoma gástrico.
2.2. Para el carcinoma escamocelular del tercio inferior del esófago, la opción favorita es quimioterapia preoperatoria con cisplatino + fluoruracilo 80 mg/m2 día 1 y fluoruracilo infusional 1000 mg/m2/día días 1-4, respectivamente, por 2 ciclos (OE02 Trial).
2.2.1. La supervivencia mediana con la adición de quimioterapia preoperatoria es de 16.8 meses comparado con 13.3 meses en quienes fueron tratados sólo con cirugía (HR 0.79).
2.2.2. Un estudio norteamericano con dosis más altas de quimioterapia fue negativo (por ello especifico las dosis).
2.3. Para el carcinoma escamocelular del tercio medio y superior de esófago, la opción de tratamiento usualmente se limita a quimiorradiación definitiva con cisplatino + fluoruracilo (FFCD 9102 Trial). La cirugía se reserva para aquellos pacientes con enfermedad residual después del tratamiento.

3. Pensamientos de quien escribe
3.1. La capecitabina puede remplazar al fluoruracilo infusional. La dosis junto con radioterapia, o con mútiples agentes adicionales parece ser 625 mg/m2 bid, sin interrupción durante el ciclo.

4. Referencias de los estudios principales
4.1. MAGIC Trial: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
4.2. ACCORD07-FFCD 9703 Trial: Boige V JP, Saint-Aubert B, Lasser P et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 Trial, ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007: 25 (Abstr 4510).
4.3. INT 0116: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery aloney for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
4.4. OE02 Trial: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727-1733.
4.5. FFCD 9102 Trial: Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 1160-1168.

Staff de Oncología - 2008 - 09 - Terapia adyuvante después de quimiorradiación por carcinoma de recto en paciente de 17 años de edad

Mujer de 17 años, sin antecedentes médicos personales o familiares de importancia. Con historia de varios años de diarrea. Se le encontró una masa en el recto a 2 cm del ano y se estableció que era un adenocarcinoma de recto bien diferenciado (En 28/09/2007). Con rayos X de tórax negativos, antígeno carcinoembrionario normal y TAC de abdomen que muestra engrosamiento circunferencial de las paredes del recto que se correlacionan con la lesión neoplásica conocida. Hay aumento en la densidad de la grasa perirretal especialmente en el lado derecho con posible compromiso por contigüidad. Además se demuestran algunos ganglios perirrectales y en fosa isquiorretal derecha menores 10 mm que sugiere un compromiso ganglional local. No hay evidencias de metástasis (09/2007). Se le practica quimiorradiación neoadyuvante con fluoruracilo en infusión "protractada" que terminó en 10/01/2008. Se obtuvo respuesta clínica completa. Se le practica biopsia que es negativa para compromiso tumoral en el recto distal (02/02/2008). Se le practica una resección anterior ultrabaja con colostomía de protección en 02/05/2008 encontrando tumor de 4 cm del ano, correspondiente a adenocarcinoma mucinoso, moderadamente diferenciado, con extensión hasta la serosa, con márgenes libres de neoplasia, con 4 ganglios regionales resecados sin compromiso tumoral.

Pregunta
1. Se beneficia esta paciente de terapia adyuvante?
2. En caso de que se beneficie, se debe tratar con fluoropirimidinas con oxaliplatino o sin oxaliplatino?

Presenta
Mauricio Lema Medina MD

Recomendación de la NCCN
Proceder con quimioterapia adyuvante con folinato de calcio + fluoruracilo (Nivel de evidencia 1), o FOLFOX (Nivel de evidencia 2B) o Capecitabina (Nivel de evidencia 2B).

Staff de Oncología - 2008 - 08 - Cancer de mama triple negativo (?), refractaria a antracíclicos, taxanos, capecitabina, platinos, bevacizumab...

Se trata de una mujer de 45 años con antecedente de cáncer de mama izquierdo estado IIIB (T4bN0M0G3L1V1), con receptores hormonales y erb2 negativos, diagnosticado en octubre de 2004. Inicialmente recibió tratamiento primario con AC completando 4 ciclos con respuesta marginal (inferior al 30%) por lo que se realizó control local con MRM más VA (febrero 2005), que documentó un carcinoma ductal infiltrante mal diferenciado con compromiso linfovascular y extensión a 4/25 ganglios. Recibió adyuvancia con 4 ciclos de paclitaxel seguidos de radioterapia locoregional (finalizó julio 2005) sin evidencia de recaída hasta abril de 2006 (TLE 14 meses) cuando se documentó progresión SPC bilateral y pulmonar multifocal (confirmada patológicamente). Inició tratamiento con capecitabine (15.08.06) completando 20 ciclos con regresión completa de la enfermedad ganglionar y RP máxima visceral (1 nódulo residual apical derecho infracentimétrico).

Asistió a control programado el 08.10.07 cuando se encontró mamografía derecha B1, gammagrafía ósea con lesión monóstotica de caracteristicas inflamatorias en la región paranasal derecha compatible con proceso infeccioso crónico, y TAC de tórax con desaparición de la lesión pulmonar. No obstante, se encontró edema y tumefacción en el CIE de la mama residual, por lo que se solicitó ecografía que documentó múltiples nódulos sólidos de contornos bien definidos distribuidos en la región retroareolar (diámetros que variaban entre 0.9x0.8 y 1.5x1.2 cm) con aumento de la ecogénicidad del tejido celular subcutáneo. Se llevo a cabo biopsia ecodirigida que evidenció un segundo primario metacrónico (TxNxM1 EIV) tipo carcinoma ductal infiltrante moderadamente diferenciado, GHII, con componente in situ de patrón cribiforme, RP (+), RE (-) y erb2 (-). Además, TAC de tórax y abdomen (16.11.07), con lesión en el espacio carotideo derecho ( 1.3 cm ) y masa sólida de 3.9 cm en la parte derecha del mediastino anterior. El resto de los estudios de extensión fueron negativos. Inició nueva línea de tratamiento citostático con CBP/Doc/Bev completando 6 series el 28.02.08 con tolerancia parcial por nauseas grado 2, parestesias leves, mialgías y diarrea ocasional. Se revisó serie imaginológica al final del tratamiento que encontró RP máxima con reducción de la enfermedad medible en 70%; por toxicidad acumulada se decidió continuar con Bev como mantenimiento en asociación con quimioterapia metronómica (Cy/Mtx) de la que completó 3 ciclos sin evidencia de progresión. En paralelo, recibió radioterapia sobre la mama derecha para optimizar el control local.

En el momento se encuentra con nuevas lesiones en piel (nódulos de permeación en tórax y dorso) y con crecimiento de la enfermedad nodal. Aún están pendientes la serie de estudios de extensión. Debido al buen estado funcional, se considera iniciar 5 línea con Gem/Vin, sin embargo, por la edad y el comportamiento de las dos neoplasias, pronto requerirá nuevas intervenciones. Lleva 4 meses de amenorrea. Se expone el caso para contemplar alternativas.

Preguntas de interés para el foro:

1. Cual es la consideración del panel sobre la continuidad del antiangiogénico?
2. Están de acuerdo con realizar nueva biopsia de las lesiones cutáneas para practicar rastreo de RH, erb2 y perfil de queratinas?
3. Considerarían en algún momento la reinducción de la fluoropirimidina oral dado el control logrado sobre la neoplasia A (si hay respuesta máxima del tumor B con regresión de la estirpe celular resistente a la capecitabine)?
4. Cual sería la mejor alternativa para continuar en sexta línea de tratamiento?
5. Considerarían en algún momento el uso de terapia hormonal?

Presenta
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain

Sobre la práctica del día a día en oncología

MISIÓN
Realizar todos los esfuerzos personales, profesionales, científicos y tecnológicos para que la nueva generación de médicos comprenda esta sublime profesión como la dinamizadora de la vida. Que quienes sean objeto de la instrucción del maestro, conozcan no sólo la técnica quirúrgica, sino el comportamiento con valores para que impere la ética y la excelente conducta humana, todo con el fin de lograr el máximo beneficio para los pacientes, la realización en todos los órdenes del médico y, en suma, en la ganancia para todos los elementos que intervienen en el proceso.

VISIÓN
Que en el año 2015 los Oncólogos colombianos sean reconocidos como los mejores en Latinoamérica.

1. Estudia, estudia mucho, con constancia y con entrega, el estudio es la fuente de la ciencia y sin ésta es imposible ser un buen médico.

2. Para el médico clínico resulta esencial la impresión que cause en su paciente, no sólo la primera visita, sino siempre, de ahí la importancia de su imagen, la percepción del paciente es al menos tan importante como el contenido del cerebro del profesional.

3. De la buena imagen y del nivel de percepción positiva depende la confianza que el paciente deposita en su médico.

4. La excelente y adecuada presentación personal infunde seguridad y fortalece el respeto.

5. El ser humano se mueve y actúa en virtud de sus necesidades. Está dispuesto a conferir poder a quien le instrumente vías de solución. Es la vida la primera de las necesidades y el médico el apoderado trascendental.

6. Si el paciente cree, confía y da poder al médico, resulta imperativo utilizar esa energía de transferencia positiva para acercarse más al paciente; sin baboseos, resultan innecesarios. Tiene que hacerse con franca, sencilla y respetuosa comunicación.

7. Recuerda, el paciente no es médico como tú, así que debes hablarle en forma tal que él comprenda. Es fundamental el poder de lo simple, no agraves el cuadro clínico con tus complicadas palabras.

8. En la medida que más grave está el paciente, mayor consideración merece, es esa vida que se apaga, es menester hablarle suave, ser más flexible en las prohibiciones y menos preciso en las predicciones.

9. Los pacientes se apegan al médico, aunque se trata de un sentimiento real, el profesional auténtico no se obnubila y actúa con el dominio del científico y con el afecto de un amigo.

10. Los pacientes desarrollan su intuición y dan lectura a su realidad antes de lo que nosotros mismos podemos imaginar. Así que todo se puede decir, la forma de decirlo es el arte y sólo la práctica lo perfecciona.

11. El lenguaje del tacto envuelve una magia de curación, no dudes en acercarte a esa, tu causa de la vida como lo es tu paciente, cógele la mano, acaríciale la pierna y, entonces, háblale con ternura, no permitas que tu afán sea notorio para nadie, el paciente lo percibe.

12. Que siempre el ejercicio de nuestra sublime profesión este precedido por la ética, la moral, la ciencia, el buen trato y el sentido común, como valores no negociables de la vida. Si así se obra, nuestra frente siempre estará en alto. La sociedad nos admira, nuestra conciencia estará tranquila y, todos, todos, nos seguirán.

13. Aprende a escuchar. Siempre de todos habrá, todos los días, algo que aprender. Escuchar al paciente o a su ser querido es la conducta de los sabios y el proceder de la inteligencia. Cuando la ciencia encuentra su limitación segura, sus voces son la guía.

14. Es la voz del anciano e grito no escuchado de la sabiduría, repiten sus historias y sus dolencias y solicitan la bienaventuranza para quien los escuche así sea muchas veces. Si a alguien necesitan estos pasajeros de la muerte es a un medico consagrado.

15. No mezcles la ciencia medica con los factores económicos, son agua y aceite, si por razones de consideración humana te vieres obligado a hacerlo, no lo hagas explicito ni verbalmente ni en el papel, corres el riesgo de no ser comprendido.

16. Actúa en concordancia con la teoría de procesos, en la que todo es una particularización de un desarrollo general.

17. Jamás confíes en la memoria, suele ser traicionera, acude a la tecnología, está a la mano, es exacta, es amigable.

18. No te preocupes por los ingresos económicos, estos sencillamente, son la consecuencia del buen proceder, de la rectitud ética, de la gratitud y siempre serán como mínimo el sustento para vivir con decoro, en unión de los tuyos y de acuerdo con tus necesidades.

19. Para quienes además de lo anterior le agregan iniciativa a su desempeño profesional el promedio será muy superior ya que quienes así obran en cualquier actividad humana siempre conocerán la gloria, los honores y el dinero.

20. Ama, ama, ama mucho a esta, la profesión por excelencia, la profesión de dolor y de la esperanza, sacrifícate por ella y por tus pacientes, ponle todo el corazón a lo que haces. Cuando no te creas capaz de obrar así, abandónala, renuncia a ella y vete lejos, de lo contrario la primera borrasca que pase te arrasará.

21. Recuerda que cuando un paciente te visita espera encontrar en ti a quien lo escucha, a quien le cree, a quien le inspira confianza, a quien lo aliviará de su dolor, a quien le tocará su cuerpo. Es ese el impacto humano del consultorio y el principio del poder del médico.

22. El consultorio es la primera vista del médico, tiene que estar en perfecto orden, limpio, agradable, fresco, acogedor, es la antesala de la ciencia.

23. Delega lo delegable pero sin perder el control. Maneja con prudencia y sabiduría lo no delegable. Paga a los empleados ante todo con justicia y trátalos con respeto, así conquistarás eficacia y fidelidad.

24. No te ocupes de minucias. Establece políticas generales y exige su estricto cumplimiento. Debes ser siempre muy duro con el problema pero muy suave con las personas.

25. Escribe con impecable ortografía y redacción, tus notas y documentos son tu carta de presentación ante quienes no te conocen.

26. El secreto del éxito moderno se fundamenta en la siguiente máxima:“ganar – ganar”

27. Es del caso tener en cuenta que en el escenario de nuestro desempeño profesional existen tres actores, como lo son: Paciente médico, asegurador, los tres tienen que ganar, los tres son merecedores de respeto, los tres pueden exigir sus derechos, los tres pueden exigir información.

28. Las buenas relaciones con los colegas son de vital importancia.
a. A los de otras especialidades los hemos de contemplar como fuente de remisión de pacientes. Acerquémonos a ellos con adecuada comunicación, que conozcan nuestro progreso, nuestras actividades gremiales, nuestro continuo estudio y nuestros logros.

b. Los de la misma especialidad son el foco de nuestro respeto y fuente de consulta, Recuerda que siempre triunfará el sencillo y el humilde que sabe reconocer y preguntar a quien sabe. Los pacientes elegirán.

29. Es clave una actitud positiva que genere energía y seguridad. Son muy similares, por lo tanto se confunden la timidez y la debilidad. Los pacientes quieren encontrarse con un profesional de su tema, seguro de sí mismo, fuerte, que irradie energía, que infunda convicción y fortaleza, que inspire credibilidad.

30. Que tu letra sea legible o tus formulaciones e instrucciones impresas, no permitas que tu sabiduría se destruya en una droguería porque el farmaceuta confundió un medicamento.

31. En ocasiones lo medicamentos costosos traen consigo un rápido efecto pero el presupuesto de tu paciente quizás no tenga el alcance para lograr este beneficio. Considéralo, es un ser humano en toda su integridad.

32. Piensa en lo que no dudo en denominar “la terapia de la palabra” sé amable, cortés, obra con paciencia, comprensivo. Habla con el paciente, explícale su caso, no te olvides de familiar es él el multiplicador de tu medicina, el motivador hacia el progreso y el interprete de tu formulación.

33. Practica una estricta puntualidad en el cumplimiento de la citas, una agenda bien manejada y un teléfono son instrumentos que permiten obrar así. Los pacientes quienes si son puntuales no pueden ser las victimas de tu desorganización.

34. Practica la responsabilidad en todos los actos de tu vida. Consiste en responder con honestidad por todo aquello que te encomienden. Al cumplir una promesa se crea un vinculo estable entre el que promete y el destinatario de lo prometido, ese vínculo es la lealtad.

35. Que en tu mente siempre permanezca latente y firme el deseo de superación de tu primer día como médico.

36. Practica con empeño, creencia y determinación el respeto por las leyes y el reglamento.

37. Respeta los derechos de los demás.

38. Ama tu trabajo, recuerda que tus horas no son tus horas pertenecen al tiempo del dolor del paciente y a su urgencia.

39. No toleres una secretaria hostil, acabará con tu prestigio.

40. Piensa que tu propia economía será la única fuerza en tu vejez. Ahorra y déjate asesorar para invertir.

41. Piensa en el alto costo de un paciente insatisfecho:
a. El 96% de los insatisfechos nunca se quejan, pero comentan con sus allegados.
b. El 90% nunca vuelven, buscarán la forma de no regresar.
c. Cada descontento narrará su experiencia mínimo a nueve personas.
d. El 13% se la contará a veinte personas (Fuente: American Search Asociation)

42. En materia de servicios de salud, la calidad es total o no existe.

ASCO 2008 - 02 - David A. Karnofsky Award Lecture: The paradoxical actions of estrogen in breast cancer: survival or death - By VC Jordan

La “David A. Karnofsky Memorial Award Lecture” del 2008 correspondió a V. Craig Jordan y se tituló: Las acciones paradójicas del estrógeno en cáncer de mama: supervivencia o muerte.

Empieza VC Jordan (Farmacólogo, OBE, PhD, D Sc) con una mención a Sir Alexander Hardow, quien en la primera conferencia del Karnofsky award en 1970 titulada “Pensamientos sobre terapias químicas” expresaba su preocupación de que las terapias antineoplásicas no fueran dirigidas en el sentido de la “bala mágica” de Paul Ehrlich. La única excepción que encontraba era la eficacia de las dosis altas de estrógenos que eran particularmente efectivas en pacientes con cáncer de mama, especialmente en mujeres mayores. Los mecanismos no estaban elucidados. El que estrógenos tuvieran actividad citostática en cáncer de mama, es una paradoja (Hardow’s paradox). En 38 años ha habido progreso en este tema, y de eso trata la conferencia.

ANTICONCEPTIVO FALLIDO
La historia comenzó en 1967 con el compuesto ICI 46.474 (un derivado del trifeniletilene: un antiestrógeno no esteroideo) que funcionó muy bien como anticonceptivo post-coito en ratas. Se ensayó en humanos en un estudio que tuvo que ser rápidamente interrumpido por su ineficacia (AL Walpole y MJK Harper).
El ICI 46.474 (luego bautizado como tamoxifen) es un trifeniletilene sustituido con una cadena lateral.

Entre tanto, Jordan decidió elaborar una tesis sobre los efectos estrogénicos y antiestrogénicos de trifeniletilenes y trifeniletanos substituidos, con Arthur Walpole como su jurado (1973). Con este trabajo se inició una línea de investigación que dio como resultados el concepto de que la parte trifeniletilene es agonista estrogénica, y la cadena lateral tiene efectos antiestrogénicos (1980s). Como coninvestigadores en estos desarrollos tuvo a Gorsky y Jensen. Mientras más corta fuera la cadena lateral, mayor efecto estrogénico.

RESISTENCIA AL ICI 46.474
Con los trabajos de D. Wolf, se estableció que con exposición continua al ICI 46.474 eventualmente se desarrollaba resistencia al medicamento, con progresión tumoral. Específicamente, se estableció que el ICI 46.474 se convertía en estrogénico. Se estableció que la mutación D351Y – no involucrada en el sitio activo – estaba asociada a la conversión de antagonista a agonista estrogénico del ICI 46.474 y del raloxifeno. La caracterización cristalográfica del receptor de estrógeno alfa en sus dominios que ligan estrógeno por Brzozowski fue de poca ayuda para esclarecer los mecanismos del switch de actividad agonista a antagonista (Nature 379: 253-275, 1997). Con modelos generados por computador, Jordan, estableció que el D351 es expuesto a la superficie con el estradiol, y oculto con el antiestrógeno. La mutación D351Y no permite que se oculte de la superficie con el ICI 46.474 y el raloxifene.
Entre tanto, el ICI 46.474 demostró eficacia para cáncer de mama avanzado, con menos efectos (1971-1973). La compañía iba a archivar el medicamento, pero Walpole insistió sacarlo al mercado como una alternativa “más suave” a las DEB.
El tamoxifén ya estaba en el mercado como medicamento huérfano, sólo para casos de cáncer de mama metastásico.

SUMINISTRO ILIMITADO DE… RATONES
Fue en esta época que la compañía ICI, que luego se convertiría en Astra-Zeneca, le dio un suministro ilimitado de ratones a Jordan para continuar su investigación con los compuestos estrogénicos y antiestrogénicos.

En los modelos en ratones, Jordan logró demostrar que la exposición por corto tiempo al tamoxifén, confería una protección menor contra el cáncer de mama. Una exposición por 5 meses (equivalente a 5 años en humanos), disminuía en forma importante la progresión tumoral. Estos resultados son replicados en humanos, como es evidencia en el Oxford Overview en donde se demuestra la gran eficacia de 5 años de terapia con tamoxifén luego de cirugía para carcinoma de mama temprano.

METABOLISMO DEL TAMOXIFEN
Con los trabajos de Stearns (JNCI 95; 1752-1764, 2003) y Goetz (BRCT 101: 113-121, 2007), se estableció que el tamoxifén es metabolizado por Cyp3A4/5 y Cyp2D6 para covertirse en ENDOXIFÉN, que es el metabolito activo. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina interfieren con la Cyp2D6 disminuyendo los efectos adversos, pero también disminuyendo el metabolito más activo, y por lo tanto no se recomienda. La venflaxacina no funciona con este mismo mecanismo.

QUIMIOPREVENCIÓN EN RATONES
Ya en 1974, Jordan logró demostrar que la administración concomitante de tamoxifén con un carcinógeno mamario en ratas causaba una disminución en la ocurrencia de cáncer de mama del 95% (J Steroid Biochem 5: 354, 1974). Estos resultados fueron corroborados en humanos con el P1 trial de Fisher, que demostró la habilidad del tamoxifén de prevenir cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (JNCI 95: 1652-1662, 1997). Al igual que el P1 trial, la disminución sólo ocurrió para tumores con receptores de estrógeno positivos.

CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RATONES
En 1988, Gottardis infiltró ratones con cáncer de mama en un lado, y cáncer de endometrio en el otro lado, y les administró tamoxifén (Cancer Res 48: 812-15, 1988). En forma clara se demostró control del cáncer de mama y progresión del cáncer de endometrio. En humanos se observa lo mismo con un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas exclusivamente.

Las disparidades en los efectos en diferentes tejidos por el mismo compuesto dio origen al concepto de MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO (SERM, por su sigla en inglés SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR).

El tamoxifén tiene efecto antiestrogénico en la mama, y proestrogénico en el endometrio, hueso, LDL colesterol y causa flujo vaginal.

El raloxifen tiene efectos similares en los diferentes tejidos, pero menos eficacia antineoplásica que el tamoxifén (como fue demostrado por Hortobagyi), y no causa tumores en el endometrio.

SERMS Y LA SALUD ÓSEA Y PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
Basado en los estudios preclínicos con raloxifen en modelos animales (Gottardis, Breast Cancer Research and treatment, 10: 31-5, 1987) se estableció que se disminuía la ocurrencia de cánceres de mama y se protegía el hueso. Estos resultados se corroboraron en humanos con el MORE trial (JAMA, 282: 637-45, 1999).

En modelos matemáticos se ha estimado que en 500.000 mujeres postmenopáusicas a riesgo de osteoporosis, ocurrirían unos 21.000 casos de cáncer de mama en aquellas tratadas con bisfosfonatos, 34.000 casos con terapia de remplazo estrogénico, y 7.000 casos con raloxifen, con una disminución estimada de 27.230 al compararla con terapia de remplazo hormonal estrogénica (Martino, JNCI 96: 1751-1761, 2004; Jordan, EJC 42:2909-2913, 2006).

TERAPIA HORMONAL: EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A LOS SERMS
Jordan postula que los SERMS pasan por varias fases, en cuanto a su eficacia terapéutica contra el cáncer de mama. En la fase de tratamiento, se obtiene efecto antitumoral. Cuando la exposición a los SERMS es muy larga, entra a la fase I, en la que los SERMS se convierten en estímulo para el crecimiento tumoral (al igual que los estrógenos). Luego se pasa a una fase II en la que los SERMS continúan estimulando el crecimiento tumoral, pero el estradiol lo inhibe. La fase III ocurre cuando hay crecimiento autónomo, con inhibición del crecimiento por estradiol (Cancer Cell, 5: 207-213, 2004). Jordan demostró cómo la exposición a estradiol luego de 5 años de tratamiento con tamoxifén causaba muerte celular (St. Gallen 1992, Wolf & Jordan, Clinical Cancer Res 6: 2028-2035, 2000).

En líneas celulares resistentes a la deprivación estrogénica, Lewis, demostró que la adición de fulvestrant tiene efectos citostáticos importantes, pero la adición de estradiol tenía efectos apoptóticos extraordinarios (Lewis, JNCI 97: 1746-1750, 2005).

El mecanismo postulado para explicar la Hardow’s paradox es que la exposición a estrógenos luego de un tiempo largo de deprivación de estrógeno, encuentra un receptor estrogénico con una configuración distinta que hace que las señales antiproliferativas dominen causando la muerte celular tanto por la vía mitocondrial como por la vía del fas.

Cómo se explota en la práctica clínica estos hallazgos. Al momento de la presentación, Astra Zeneca está desarrollando un estudio en mujeres postmenopáusicas que respondieron, y posteriormente fallaron, a 2 líneas hormonales para recibir dosis bajas de estrógeno por 12 semanas (para causar apoptosis de células resistentes, y aumentar la sensibilidad hormonal de las células remanentes), seguidos por anastrozol 1 mg cada día para aquellas pacientes que responden a los estrógenos. Se espera una tasa de respuesta del 30%.

El análisis de los cambios en el receptor de estrógeno que establecen el efecto (o su ausencia) serán objeto de intenso escrutinio.

PREVENCIÓN 2008
Tamoxifén en mujeres de alto riesgo premenopáusicas (no causa trombosis, ni tumores endometriales en mujeres premenopáusicas). Con el STAR trial se puede ofrecer raloxifene a mujeres postmenopáusicas para la prevención del cáncer de mama, con menos toxicidad que el tamoxifén. El raloxifene no causa cáncer endometrial, y previene osteoporosis y cáncer de mama. (EJC 42: 2909-2913, 2006; Nature Review Cancer 7: 46-53, 2007; JNCI 99: 351-357, 2007; Cancer Epi Biomark & Prev 16: 2207-9, 2007; JCO 25: 5815-24, 2007).

PALABRAS FINALES
Termina con palabras sobre el futuro, el impacto de los SERMS en el tratamiento y prevención de entidades como cáncer de mama y osteoporosis, así como el impacto generado en otras formas de terapia hormonal. Además enfatiza, que ha habido un cambio en el paradigma de 1972 en el que la terapia antineoplásica era exclusivamente quimioterapia, y no se veía la manipulación hormonal como potencialmente eficaz. Mucho ha cambiado desde entonces.

ASCO 2008 - 01 - Historia del manejo del cáncer de mama

Resumen ejecutivo de la conferencia por Gabriel N. Hortobagyi – MD, FACP. Profesor de Medicina, Director del programa de investigación de cáncer de mama, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Conferencia impartida en 31/05/2008, en el ASCO meeting, Chicago.

Gabriel Hortobagyi presentó en una sesión educativa del ASCO 2008 en Chicago una evolución histórica del manejo del cáncer de mama.

Mostró como Hipócrates describió una mujer en Abdera con la condición; posteriormente – el martirio de Santa Ágata, no propiamente una paciente con cáncer de mama - pero alguien a quien le practicaron cirugía mamaria para torturarla. Con esa introducción, entra en materia, informándonos que en los siglos 17-19 se establecieron los aspectos más relevantes de la patología del cáncer de mama.

AVANCES QUIRÚRGICOS
La introducción de la MASTECTOMÍA RADICAL (MR) por Halsted en 1898 fue un gran avance en el manejo del cáncer de mama. Por un largo período de tiempo se tuvo un enfoque quirúrgico unificado, se obtuvo buen control local, se pudo establecer la historia natural del cáncer de mama, y se demostró que la mayoría de las pacientes seguían falleciendo como resultado de la enfermedad, a pesar de una resección en-bloc amplia. En 1948 Patey introdujo la MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA (MRM) que respetaba el músculo pectoral, y requería menos disección ganglionar. Con ello se disminuyó la frecuencia y la severidad de los linfedemas. En 1950 Crile, en la Cleveland Clinic, propuso la LUMPECTOMÍA desatando controversias acrimoniosas entre los advocadores de los diferentes tipos de cirugía (incluyendo a los más radicales que Halsted como Urban quien creyó hasta su último suspiro en la mastectomía radical extendida). Tan sólo los estudios de Bernard Fisher comparando RM con MRM con o sin radioterapia lograron establecer que no había diferencias en la supervivencia entre ambas modalidades (NSABP B04). El grupo de Milán, liderado por Umberto Veronesi estableció que no había diferencias entre la RM al comparala con cirugía preservadora de mama (BCS) seguida por radioterapia. Estos hallazgos modificaron dramáticamente la práctica quirúrgica con la virtual desaparición de la MR por la adopción de la MRM entre 1971 y 1981. En forma similar, entre 1995 y 1998 hubo un incremento similar de las BCS seguida por radioterapia a expensas de las MRM. En 1993 Krag presentó los resultados de la biopsia de ganglio centinela (SNB). La tendencia actual es MINIMALISTA. En una diapositiva, el Dr. Hortobagyi nos muestra un algoritmo de manejo para pacientes con tumores pequeños (<1.5 cm) tratados inicialmente con ablación con radiofrecuencia, seguidos a las 4-6 semanas por biopsia. Si hay persistencia de la enfermedad, se procede a resección; en caso contrario, se procede a radioterapia.

Dedica el expositor unas cuantas diapositivas a la reconstrucción mamaria, que inició en los 60’s. Dice que es muy importante, y esboza razones de cuestionable factura intelectual, como suele suceder con lo obvio.

AVANCES EN TERAPIA ENDOCRINA
El inicio de la terapia endocrina se basó en las observaciones de Sir George Beatson en Glasgow, a finales del siglo XIX. Nace la ooforectomía como modalidad terapéutica, seguida por la adrenalectomía bilateral para el tratamiento de cáncer de mama y próstata por Charles Brenton Huggins (Ganador del Nobel). Lel descubrimiento del receptor de estrógeno por Elwood Jensen entre 1958 y 1968 marcó el inicio de la era molecular del cáncer de mama. Durante los 70’s se estableció la eficacia de los inhibidores de aromatasa (aminoglutetimida), progestágenos (megestrol) y los SERMS como el tamoxifén. El pionero en esta área fue Craig Jordan a quien le corresponde la Karnofsky lecture de 2008.

RADIOTERAPIA
No mucho se habla sobre radioterapia, pues hubo otra conferencia dedicada a este tema. La radioterapia postoperatoria fue iniciada en 1931 por Pfahler.

TAMIZAJE
La mamografía se inventó en 1950, los estudios de tamizaje se iniciaron en 1960. Los estudios han demostrado una reducción en la mortalidad del 30%, y un incremento en la probabilidad de detectar carcinoma estadío 0 o 1 en el 70% de las pacientes diagnosticadas.

La detección precoz ha significado que el tamaño mediano del tumor ha ido disminuyendo con el tiempo así: 1968: 3 cm; 1973: 2.5 cm; 1980: 2 cm; 1993: 1.5 cm; 2003: 1 cm (CS Kaufman – Breast Disease 16(3): 227-9, 2005).

QUIMIOTERAPIA
En los 50’s se empezaron a utilizar agentes alquilantes, antimetabolitos. En los 60’s se empezaron a utilizar alcaloides de la vinca y antraciclinas. El regimen de Cooper se publicó en forma de Abstract en 1969, e incluía CMF, vincristina y prednisolona – CMFVP. En los 70’s se inició el uso de los platinos; en los finales de los 80’s se introdujeron los taxanos. En los 90’s se inició el uso de Gemcitabina y Capecitabina.

TERAPIA DE SOPORTE
El uso de catéteres centrales y bombas de infusión se inició en los 70’s; ondansetrón se empezó a utilizar en los 80’s. Los bisfosfonatos también se empezaron a utilizar en los mid 80’s para la hipercalcemia asociada a malignidad, y en los 90’s para disminuir las fracturas asociadas a malignidad. Los factores estimulantes de colonias granulocíticas se empezaron a utilizar en los 80’s.

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
El primer estudio de terapia adyuvante en cáncer de mama fue realizado por Bernie Fisher en 1958, con tiotepa. Se demostró un incremento en la supervivencia libre de enfermedad. Los estudios siguientes demostraron el beneficio de la quimioterapia con AC (Fisher), CMF (Bonadonna), quimioterapia neoadyuvante iniciada por Hortobagyi en 1973. La secuencia de quimioterapia, seguida por cirugía, seguida por radioterapia y hormonoterapia, se convirtió en el estándar de tratamiento para la enfermedad localmente avanzada y el carcinoma de mama inflamatorio – hasta la fecha.

OXFORD OVERVIEW
Casi tan importante como el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento, ha sido el desarrollo de metodologías para el análisis y la interpretación de la información científica obtenida por ensayos clínicos. El gigante en este aspecto ha sido Richard Peto, el artífice del EBCCTG – más conocido como el Oxford Overview que ha logrado establecer, sin lugar a dudas, los beneficios de la quimioterapia y hormonoterapias adyuvantes en pacientes con cáncer de mama.

TERAPIA DIRIGIDA
La guerra contra el cáncer fue declarada en 1971 por el entonces presidente de los Estados Unidos, Richard Nixon. Gracias a esta iniciativa, los Estados Unidos fueron y son la nación que más contribuciones han realizado al desarrollo de la oncología en el mundo.

Ya en otra acepción de la direccionalidad de la terapia, la primera terapia dirigida descrita ha sido la hormonoterapia. El descubrimiento del HER2, y su posterior manipulación con el trastuzumab y el lapatinib son ejemplos de avances comparativamente recientes que demuestran la importancia de establecer objetivos terapéuticos específicos y atacarlos. El trastuzumab adyuvante disminuye en 40% el riesgo de recaida en pacientes HER2 positivos.

PREVENCIÓN
Varios estudios han demostrado que el uso del tamoxifén en mujeres de alto riesgo puede prevenir el riesgo de carcinoma de mama (Estudio NSABP P1, B. Fisher). Otros agentes como el raloxifeno, y carotenoides también lo han demostrado. En los paises avanzados, sólo un 25% de las mujeres candidatas a quimioprevención, lo adoptan.

CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Con las habilidad del análisis de la expresión génica, se pueden establecer diferentes subclases de cáncer de mama: Hormonosensibles cuya modalidad fundamental de tratamiento es hormonal; HER2, que se tratan con trastuzumab y lapatinib, en combinación con quimioterapia; Los triple negativos, que parecen beneficiarse de quimioterapia, junto con derivados del platino, con la adición o no de bevacizumab; y los basaloides, que posiblemente se beneficien de los agentes anti EGFR, o los platinos.

CONCLUSIÒN
Los avances en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama se reflejan en una probabilidad de supervivencia a 5 años que aumentó del 85% al 98% entre 1973 y el 2002 para mujeres con enfermedad localizada. Para mujeres con compromiso ganglionar regional, y con enfermedad metastásica, en el mismo intervalo de tiempo, la probabilidad de supervivencia a 5 años aumentó de 53% a 83%, y <10% al 26%, respectivamente.

Poco significaría esto si no se acompaña de una disminución en la mortalidad. Pero este rubro también ha disminuido ostensiblemente en un 25-33% durante las últimas 3 décadas.

Artículo en NUEVA

¿Qué examenes se deben practicar las mujeres para la detección de precoz y oportuna de enfermedades?
Las enfermedades cardíacas, cánceres, accidentes, violencia, enfermedad cerebrovascular (derrames o infartos cerebrales) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema y bronquitis crónica) son las causas más comunes de muerte en Colombia. Además de las consideraciones generales como dejar de fumar, tener una dieta balanceada y el ejercicio moderado, se recomiendan los siguientes exámenes para la detección precoz de enfermedades en las mujeres:


Medición de la presión arterial, del peso y la talla (estas últimas para establecer si hay obesidad) en forma periódica a partir de los 18 años de edad. La citología cervicouterina debe practicarse cada año a partir del inicio de la actividad sexual para la detección precoz del cáncer del cérvix uterino. El colesterol se debe medir a los 45 años de edad (y cada 5 años, si es normal) para la detección precoz de las dislipidemias que son factores de riesgo importantes para infartos al corazón y al cerebro. Se recomienda una glicemia en ayunas (azúcar en la sangre) también a los 45 años (y cada 3 años, en adelante si es normal) para la detección precoz de la diabetes. La mamografía cada 1-2 años se recomienda a partir de los 40 años para la detección precoz del cáncer de mama. Yo le recomiendo a mis pacientes una colonoscopia a los 50 años de edad para la detección del cáncer de colon (repetirla cada 10 años). Esa no es la única forma de detectarlo, pero es la más eficaz. A los 65 años de edad, se recomienda densitometría ósea para la detección de osteoporosis, ecografí a abdominal en todas las que han fumado para establecer si hay aneurisma de la aorta (dilatación de la aorta que puede ser peligrosa), así como valoraciones de de la visión y la audición.


No podemos olvidar que las adultas, también, deben estar vacunadas contra la difteria, tétanos, varicela, sarampión, paperas y rubeola – las de los niños. Si por algún motivo no han recibido estas vacunas, se debe considerar su administración. De particular importancia, hoy en día, es la vacunación contra el neumococo (causa frecuente de neumonía y otras enfermedades) en mayores de 65 años, contra el virus de la influenza – cada año – a partir de los 50 años de edad, y considerar la vacunación contra el virus del papiloma humano antes del inicio de la actividad sexual para disminuir el riesgo del cáncer del cuello uterino.

Circunstancia
La anterior, fue la propuesta para Viena Ruiz para la publicación en la Revista NUEVA. Casi todos los elementos de este escrito fueron utilizados para el artículo que salió en la Revista NUEVA de 17/05/2008.

Staff de Oncología - 2008 - 07 - Qué riesgo tiene para la paciente un embarazo luego de terminado tamoxifén adyuvante?

Paciente de 41 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia, no fumadora. Se le practica nodulectomía de tumor en mama izquierda en 01/02/2003 que muestra un carcinoma ductal infiltrante de un tumor de 1.5 cm, grado 2. Posteriormente se practica una cuadrantectomía con vaciamiento ganglionar en 05/03/2003 que mostró carcinoma ductal infiltrante en 6 de 14 ganglios linfáticos resecado y no tumor residual en mama. Los receptores hormonales fueron positivos por inmunohistoquímica. Los estudios de extensión son negativos para enfermedad neoplásica. Se clasifica como T1N2M0 - Estadío IIB. Se le practica quimioterapia con DOXORRUBICINA + CICLOFOSFAMIDA (AC) que inicia en 21/03/2003. Recibe el ciclo número 4 en 23/05/2003, sin complicaciones. Se practica radioterapia externa en el HUSVP entre 09/06/2003 y 15/07/2003 (Drenaje y parrilla costal a dosis diarias de 200 cGy en 36 días). Se inicia tamoxifen en 07/2003. No hay evidencia de recidiva tumoral durante el seguimiento. En 07/2008 termina su curso de hormonoterapia adyuvante con tamoxifén, y desea tener un hijo. Tiene menstruaciones normales.

Preguntas
1. Cuál es el riesgo de recidiva de cáncer de mama en esta paciente si se embaraza luego de terminado el curso de tamoxifén?
2. Hay alguna otra situación que haga poco recomendable, desde el punto de vista médico, que esta paciente se embarace?

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideracions
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain

El Doctor Cardona remite el siguiente concepto:

"Respecto de este caso creo que hay dos preguntas convergentes: la primera, corresponde al riesgo absoluto de que la paciente presente recaída del cáncer de mama izquierdo estado IIB, un segundo primario mamario, u otra neoplasia relacionada con el embarazo. La segunda, tiene concordancia con otras situaciones en contra de la gestación después de finalizar la terapia hormonal. Al respecto me permito remitir mis opiniones sustentadas en alguna literatura.

Aproximadamente el 25% de las neoplasias de la mama ocurren antes de la menopausia, y cerca del 15% se presentan en mujeres menores de 45 años (1-3). Con un incremento promedio del 0.5% en la incidencia de la enfermedad por año, podríamos esperar que en Colombia se presenten durante el 2008 cerca de 5.450 casos nuevos, de los cuales, alrededor de 1.100 serán diagnosticados y tratados en Bogotá, y 815 tendrán menos de 45 años. Debido a que cerca del 30% de la población femenina espera en la actualidad hasta los 35 años para gestar, las dudas no recaen sobre los hombros del Dr. Lema, sino también sobre los profesionales encargados de valorar a las 244 mujeres que tendrán la oportunidad de superar la enfermedad y desearan tener un hijo. Una encuesta digital realizada a través de la Internet determinó entre mujeres jóvenes con cáncer de mama, que el 29% basa sus decisiones sobre las intervenciones terapéuticas en la información que se proporciona sobre la fertilidad (4).

El cuestionamiento inicial se resuelve con los resultados de varios estudios poblacionales que han demostrado que el riesgo de recaída o de un segundo primario metacrónico no es mayor en las mujeres que se embarazan después de superar un cáncer de mama. Kroman y colaboradores lo determinaron recientemente en 10.236 mujeres Danesas con cáncer de mama menores de 45 años seguidas por 95.616 personas/año; de estas, 371 estuvieron embarazadas después del tratamiento de la neoplasia, y en aquellas que llegaron al termino de la gestación se encontró una reducción en el riesgo de muerte por cualquier causa (RR 0.73; IC95% 0.54-0.99) (5). Este efecto no se modificó por la edad del diagnostico de la enfermedad tumoral, por el tamaño de la neoplasia, por el estado hormonal y ganglionar, ni por la historia de embarazos previos al diagnóstico de cáncer de mama (5). Por otra parte, la valoración de 5.725 mujeres del mismo origen, no encontró ninguna relación entre los desenlaces adversos del cáncer de mama y con los embarazos posteriores al final del tratamiento (RR 0.55; IC95% 0.28-1.06) (6). Varias revisiones describen estos hallazgos e integran la información sobre el tema, descartando el incremento de cualquier riesgo existente entre la gestación y el estimulo hormonal asociado con el desarrollo del cáncer de mama (7-9). Algunos estudios que emplearon modelos biológicos encontraron que el uso previo de tamoxifen no altera el funcionamiento placentario ni modifica la embriogénesis en murinos, y otras series han descartado el incremento en el riesgo de otras neoplasias mediadas por hormonas (10-12).

La literatura muestra una tendencia positiva hacia la investigación que promueve la protección gonadal in vivo en mujeres jóvenes con cáncer de mama que reciben tratamiento oncológico activo. Los principales factores relacionados con la disfunción ovárica durante la quimioterapia son la edad (mayor en menores de 35 años) y la dosis acumulada de los agentes citotóxicos (13). La ciclofosfamida induce daño folicular con dosis que oscilan entre los 20 y 100 mg/kg, y las antraciclinas destruyen los folículos primordiales bajo los 10 mg/m2. Al menos un estudio demostró que la combinación de ciclofosfamida y doxorrubicina aumenta el riesgo de falla ovárica prematura en 4 a 9.3 veces respecto de las pacientes sanas (14). Esto ha generado la promoción de experimentos clínicos que favorecen el uso de los análogos de GnRH para preservar la función gonadal en mujeres jovenes con cáncer de mama.

El primer ensayo clínico al respecto demostró que el 93% de las mujeres que tuvieron supresión gonadal presentaron ovulación espontanea después de terminar la quimioterapia versus el 37% de aquellas que no recibieron ninguna intervención (15). Otro ensayo fase II evaluó el efecto de la goserelina (3.6 mg c/28 días por 1 año) sobre la capacidad para gestar después de la quimioterapia en 64 pacientes premenopaúsicas con cáncer de mama temprano; tras completar 55 meses de seguimiento, el 84% de los sujetos estaba libre de enfermedad, una mujer logró tener un embarazo a termino sin complicaciones y 3 más presentaron abortos espontáneos (16). Una actualización posterior, determinó que la goserelina permitió la recuperación de los periodos menstruales en la totalidad de las mujeres menores de 40 años y en el 56% de quienes habían superado este rango. También, se documentaron 3 embarazos normales, 2 con productos a término y uno que finalizó en aborto (17).

En conclusión, considero que la paciente puede continuar el seguimiento propuesto inicialmente, intentar el embarazo bajo las consideraciones de su ginecólogo y recibir el soporte de los datos que le proporcionen tranquilidad al respecto. A pesar que la evidencia que soporta el uso regular de los análogos de GnRH es IIB, esta opción debe ofrecerse a todas las mujeres con cáncer de mama candidatas para recibir adyuvancia y que deseen gestar en el futuro.

Referencias

1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.

2. Hankey BF, Miller B, Curtis R. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr 1994;(16): 7-14.

3. Higgins S, Haffty BG. Pregnancy and lactation after breast-conserving therapy for early stage breast cancer. Cancer 1994;73:2175-2180.

4. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-4183.

5. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after treatment of breast cancer - A population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.

6. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?. Breast J. 2006;12(4):363-5.

7. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer. Lancet. 1997 2;350(9074):319-322.

8. Liebens E, Carly B, Pastijn A, Fastrez M, Vandromme J. Desire for a child and breast cancer. Acta Chir Belg. 2008;108(1):83-87.

9. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer: from psychosocial issues through conception. Oncology (Williston Park). 1998;12(5):759-765

10. Sanders JM, Cunningham ML. Determination of tamoxifen and metabolites in mouse fetal tissue using nonaqueous capillary electrophoresis. Electrophoresis. 2002;23(3):502-5.

11. Shokeir TA. Tamoxifen citrate for women with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(5):279-283.

12. Moore HC. Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer. Curr Oncol Rep. 2000;2(6):587-593.

13. Meirow D, Lewis H, Nugent D. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod. 1999;14:1903-1907.

14. Byrne J, Fears TR, Gail MH. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-793.

15. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod. 1996;11(8):1620-1626.

16. Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M, Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs. 2002;13(4):417-424.

17. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, Di Blasio A, Cesta A, Candeloro G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer. 2006;106(3):514-23."

Mauricio Luján Piedrahita - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer y del Instituto de cancerología de la Clínica las Américas, Medellín

"Paciente 41 años, premenopausica post tratamiento CA mama IIb diagnosticado hace 5 años, con mestruaciones normales, que desea tener un hijo. Con respecto opino:

Datos recientes (1,2,3) no muestran que una gestacion post tratamiento de cancer de mama tenga influencia negativa sobre el pronostico ni que haya un determinado tiempo de espera post tratamiento. Si la paciente ya no recibe ningun tipo de tratamiento no veo problemas.

Creo que ya es tarde para hablar del tema de preservacion de la fertilidad (4), pero es probable que la paciente todavia tenga la posibilidad de ser madre, puesto que aun es relativamente joven y sus ciclos mestruales son normales. Mas bien me preocupa el pronostico de la paciente en este estadio, la posibilidad de recaida y mortalidad, del cual la paciente debe estar enterada y bajo esta premisa decidir si desea tener un hijo (supervivencia a 10 años 70% aproximadamente). (5)

Por lo anterior, si la paciente una vez conociendo su pronostico desea tener un hijo, considero que fisiologicamente tenga la posibilidad y este no le generará un riesgo adicional para el pronostico de su tumor o su salud en general adicional a los riesgos inherentes a una gestacion en una primigestante en quinta decada de la vida.

1: Acta Oncol. 2008;47(4):545-9. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group.

2. BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):194. Epub 2006 Dec 8. Pregnancy after breast cancer: population based study.

3. Breast Dis. 2005-2006;23:81-6. The effect of pregnancy on survival in women with a history of breast cancer

4. Bull Cancer. 2008 Jan 1;95(1):17-25. Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives

5. Gynecol Obstet Fertil. 2007 Oct;35(10):1039-42. Epub 2007 Sep 12. How shall we inform a patient who wants a pregnancy after a breast cancer?"

Fernando Herazo Maya MD - Cirujano Oncólogo - Mastología y de tejidos blandos del HPTU, Medellín:

"Con base en el desarrollo de las preguntas que nos comparte el doctor Lema quisiera hacer una precisión previa: La enfermedad de esta paciente corresponde a un pT1c N2 M0, que es considerado un estadio IIIA, en cuyo caso asumiremos enfermedad en estado localmente avanzado. La sobrevida a 5 años para pacientes en tal estadio, se ha determinado en 67%.

En materia del asunto, considero tres aspectos:

1- En la actualización del estudio de Kroman y Jensen , del que hasta la fecha de hoy (24-05-08) solo conocemos el resumen que publica Pubmed, se indica como conclusión que “no encontramos evidencia de que el embarazo después del tratamiento del cáncer de mama tenga influencia negativa en el pronóstico”. Esto ha sido mencionado por el doctor Cardona y corrobora los datos que aportara Kroman en su artículo inicial , publicado en 1997, casi con la mitad de la población-seguimiento/año que ahora nos trae.
Otros dos estudios poblacionales indican que no existe evidencia de un pronóstico adverso por embarazo en pacientes con cáncer de mama tratado. , Del mismo modo, una serie de revisiones retrospectivas con limitado número de pacientes, referenciadas por Gemignani y Petrek , indican la ausencia de pronóstico adverso.
Considero que en la intención de resolver la primera pregunta no se puede asumir respuesta definitiva con el resultado de los estudios poblacionales y retrospectivos referenciados, ya que los sesgos de selección en los primeros y el escaso número de pacientes en los segundos, deben obligarnos a una interpretación más prudente.
Uno de estos sesgos, denominado “efecto de la madre saludable” 3, implica la posibilidad de que las sobrevivientes con mejor sensación de bienestar o menor riesgo de recaída, estén más dispuestas al embarazo que sus contrapartes, las cuales podrían representar un porcentaje significativo de los grupo de control.
Recomendaciones sugeridas por la literatura científica sobre un mejor pronóstico si el embarazo se alcanza después de dos años de culminado el tratamiento , tendrán una alta carga de subjetividad de acuerdo a la intensidad del deseo de cada paciente y su pareja y las condiciones propias de cada caso. Sin embargo esta situación de relativa incertidumbre no debe inhabilitarnos de la inmensa responsabilidad que nos compete con esta paciente y sus similares en tal situación: Ofrecer con el mayor detalle posible la información disponible, en la expectativa y esfuerzo porque comprendan que no existe hasta el momento evidencia robusta en este punto. Así, la paciente y su pareja deberán involucrarse en la toma final de la decisión, sugerencia ampliamente aceptada .
Parafraseo a algún panelista, cuyo nombre ni contexto recuerdo, y que dijo en un congreso: “Cuando una paciente con cáncer y su médico conversan, son dos expertos los que están conversando”.
Respecto a la problemática existente en la necesidad del uso de estudios observacionales en múltiples aspectos de la medicina, se refiere la doctora Pritchard en sus recientes comentarios al resultado del estudio de la terapia de reemplazo hormonal después de cáncer de mama, cuando establece un símil sumamente audaz con la situación que hoy nos convoca, cuestionándose desde el título “Deberían ser los estudios observacionales una cosa del pasado?”. En esta nota indica lo que respetuosamente transcribiré textualmente: “There are situations in the management of breast cancer that are not amenable to a randomized clinical trial. For example, we rely on observational data to “help” us to advise women who wish to become pregnant following a diagnosis of breast cancer. Basic biology would suggest that pregnancy is risky in women with hormone -responsive disease. We use observational data from women who are clearly highly self- and doctor-selected for pregnancy to suggest that pregnancy is safe or perhaps even advantageous. This approach is methodologically flawed because the selection bias in this situation is probably even greater than in observational studies of the use of HRT in breast cancer survivors. However, we can do little else than use these data, together with an explanation of their potential inadequacies, in advising women because no randomized controlled trial of pregnancy following breast cancer diagnosis will ever be carried out.”

2- Específicamente en este caso, tenemos una paciente muy joven aún con cáncer de mama avanzado que está por terminar su manejo adyuvante endocrino con tamoxifeno. En la exploración que hemos realizado en el programa adjuvantonline para ella, en la consideración de terapia extendida después de tamoxifeno, encontramos lo siguiente:
a- 79.5% de las mujeres en condiciones similares estarán vivas los próximos 5 años sin tratamiento adicional; 19.9% recaerán y 0.6% morirán por otras causas distintas.
b- El uso de letrozole como adyuvancia extendida beneficiará de forma absoluta a 7.5 mujeres de las que recaerían sin su uso, es decir, una reducción de 37.7%.
Si este beneficio llegara a ser clínicamente importante para ella y su médico tratante, la realización de terapia extendida podría considerarse. Esta apreciación –entre otras cosas, bastante arbitraria de mi parte- se debe hacer bajo la consideración adicional de la necesidad de oforectomizarla, idealmente con análogos de LhRh y de que dicha opción no existe como recomendación en las guías del NCCN , para pacientes pre menopáusicas que después de 5 años con tamoxifeno permanecen con actividad hormonal.

3- ¿Qué factores psicológicos, sociales o culturales implica el embarazo o la expectativa de embarazo en pacientes con cáncer de mama en nuestro medio? No conozco información al respecto, pero creo que sería un tema interesante por explorar cuando se tienen casos como estos, que serán cada vez más frecuentes.
CONSIDERACION FINAL: En mi opinión, no recomendaría un embarazo en esta paciente. Intentaría explicarle de la mejor forma posible la incertidumbre que aún plantea dicho tema, sobre todo en ella que tiene una enfermedad localmente avanzada. Aún cuando el hecho de haber logrado una sobrevida importante hasta la fecha pareciera ofrecerle una mejor oportunidad, considero posible aún un riesgo importante que ella y su pareja deberán tener en consideración durante su orientación.

Referencias
1. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B; Danish Breast Cancer
Cooperative Group.Pregnancy after treatment of breast cancer—a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.

2. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT.Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet. 1997 Aug 2;350(9074):319-22.

3. Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect". Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):818-23.

4. von Schoultz E, Johansson H, Wilking N, Rutqvist LE. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis. J Clin Oncol. 1995 Feb;13(2):430-4.

5. Gemignani ML, Petrek JA. Pregnancy After Breast Cancer.Cancer Control. 1999 May;6(3):272-276.

6. Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving the reproductive challenge with a gestational surrogate.
Breast J. 2006 Jul-Aug;12(4):363-5.

7. Burstein HJ, Winer EP.Primary care for survivors of breast cancer. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1086-94.

8. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1569-83. Epub 2005 Sep 7.

9. Pritchard KI. Should observational studies be a thing of the past?
J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):451-2. Epub 2008 Mar 25.

10. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Consultado el 24-05-08.

Ponencia: Debilidades de la evidencia en el estudio ATAC 100

EFICACIA
Desde su publicación inicial, el ATAC ha signado el tratamiento hormonal adyuvante de las pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano. Acepté como positivo el estudio cuando llevaba 47 meses de seguimiento mediano, hace ya muchos años. En ese entonces NINGUNA mujer estaba viva por haber utilizado el anastrozol en vez del tamoxifén. He seguido utilizando anastrozol adyuvante desde entonces. Y, no estaba equivocado pues los resultados después de 100 meses son los mismos (1): estadísticamente hablando, ninguna mujer está viva porque utilizó anastrozol en vez de tamoxifén (629 fallecidas en el grupo de anastrozol comparado con 624 en el grupo que recibió tamoxifén, p=1, CI 0.89-1.12). Después de un seguimiento de 46.202 años mujer y de un seguimiento mediano de 8.3 años en más de 3000 mujeres en cada brazo del estudio, ni una sóla de ellas está viva por haber recibido el anastrozol en vez del tamoxifén. Los investigadores dicen: “la supervivencia global no fue el evento terminal principal de la investigación”, pero considero que para uno decir que una terapia adyuvante es superior a otra se debe demostrar un beneficio claro en la supervivencia, y este beneficio está ausente en el ATAC, hasta ahora.

Que el anastrozol es un avance, lo sabemos desde hace algún tiempo, pero siempre se ha requerido de ayuda para demostrarlo. Recordemos que en enfermedad metastásica se requirió de la UNIÓN del estudio americano y el europeo en uno solo para poder demostrar su “superioridad” sobre el acetato de megestrol, este último, un medicamento que nadie considera particularmente eficaz en la actualidad (2). Esa unión de estudios para obtener los resultados deseados fue una maniobra audaz, pero cuestionable desde el punto de vista metodológico.

¿Qué tan superior es el anastrozol en eficacia al compararlo con el tamoxifén? Menos de 1 mujer vive de cada 3000 tratadas luego de 100 meses de seguimiento.

SEGURIDAD
En cuanto a la seguridad, el ATAC 100 muestra que el anastrozol es más seguro en muchos aspectos que el tamoxifen, con disminución en la ocurrencia de carcinoma de endometrio y enfermedad cerebrovascular. No todo es perfecto para el anastrozol: 1. Las fracturas aumentaron en forma sustancial: 375 comparadas con 234, un incremento del 55% durante el tratamiento con los medicamentos, en contra del anastrozol. 2. Hubo 84 muertes por primarios no mamarios en el grupo que recibió anastrozol, en tanto que en el grupo que recibió tamoxifén hubo sólo 60. Este incremento en 24 eventos de muerte por neoplasia no mamaria con anastrozol cancela en gran medida la disminución absoluta de 32 muertes por carcinoma de mama recidivante en pacientes que lo recibieron (50 con anastrozol, 82 con tamoxifén).

COSTO - UTILIDAD
El precio de Arimidex 1 mg (anastrozol) y del Nolvadex 20 mg (tamoxifén) son de $ 18.857 y $ 1.065, respectivamente (05/2008). El curso de 5 años vale $ 34’439.422 con Arimidex, comparado con $ 1’944.956 con Nolvadex. Esas 17 veces más que vale el Arimidex significa una utilidad del 94.35%. Una vida no tiene precio, pero no hay vidas en juego en la decisión pues ninguna vida adicional se gana por elegir una estrategia sobre otra. Tratemos de llegar a un precio según los beneficios (Tabla 1).



Si el precio dependiera exclusivamente del beneficio que suministra, difícilmente podríamos justificar el valor comercial del Arimidex en Colombia.

CONCLUSIÓN
El ATAC 100 es un estudio positivo: el anastrozole es superior al tamoxifén en los desenlaces principales, con la notable excepción de la mortalidad global. El anastrozol es más seguro en muchas de las variables que importan. El tamoxifén, sin embargo, es un medicamento que revolucionó el manejo del cáncer de mama y es difícil superarlo. El salto cuántico se dio con la introducción del tamoxifén. Los avances posteriores, como el mostrado en el ATAC 100, son comparativamente menores. Por lo anterior, cuando puedo, prescribo Arimidex en adyuvancia para mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano con receptores hormonales positivos. Ello no significa que no haya una desproporción sustancial, no fácilmente justificable entre el beneficio adicional que ofrece y su alto costo para el paciente, y para la sociedad.

Referencias
1.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists' Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.

2.Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer. 1998 Sep 15;83(6):1142-52. Erratum in: Cancer 1999 Feb 15;85(4):1010.

Circunstancias
La anterior fue mi ponencia en el evento ATAC 100: ACTUALIZACION Y PERSPECTIVAS, ocurrido en 15-05-08 entre las 7:30 – 9:30 pm, en el Hotel Poblado de Alejandría. El evento fue organizado por Fernando Herazo Maya, patrocinado por Astra Zeneca.

Objetivo:
1- Revisar de forma crítica la literatura científica del estudio ATAC en su actualización de 100 meses de seguimiento.
2- Considerar las perspectivas del uso de los inhibidores de Aromatasa en terapia de inicio para pacientes con cáncer de mama temprano hormono sensible en nuestro medio.

Evento:
19.30 – 20.15 hrs: ATAC 100. Resumen y análisis. Dr. Fernando Herazo Maya.
20.15 – 20.25 hrs: Fortalezas de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Andrés Yepes.
20.30 – 20.40 hrs: Debilidades de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Mauricio Lema.
20.45 – 20.55 hrs: Riesgo en pacientes con cáncer de mama que justifiquen IA en terapia de inicio: Una perspectiva de manejo cotidiano. Dr. Rodolfo Gómez.
9.00 – 9.30 hrs: Conversatorio: Intercambio de ideas, conceptos y discrepancias entre los asistentes. Moderador: Dr. Jairo Estrada.

Staff de Oncología - 2008 - 06 - Linfoma difuso CD 20 positivo de alto riesgo con respuesta parcial con R-CHOP y reactivación

Paciente de sexo masculino de 59 años de edad, sin antecedentes médicos previos. Presenta en 10/2006 con cuadro de pérdida de 15 kg de peso, y linfadenopatía generalizada, LDH > 1000 U/mL, y leucocitos 200k/mm3. En 23/10/2006 el TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis muestran extenso compromiso tumoral supraclavicular, en cuello, en axila, gran esplenomegalia, gran compromiso retroperitoneal hasta la bifurcación de la aorta, adenopatías ilíacas, inguinales, pélvicas. También hay extenso compromiso mesentérico y de la pared anterior del abdomen. Con compromiso de la glándula parótida. La médula ósea muestra compromiso tumoral de estirpe linfoide. Se establece el diagnóstico de linfoma difuso de fenotipo B, CD 20 positivo – Estadío IV B - Linfoma No Hodgkin Agresivo (asumiendo que es de célula grande): El Índice Pronóstico Internacional con Linfoma No Hodgkin Agresivo es : 4 / 5 (Estadío III o IV de la Ann Arbor Staging System, LDH Elevada, Desempeño Pobre (ECOG/WHO 2-4), Compromiso extranodal en 2 sitios o más: Riesgo Alto. Se le practican 6 ciclos de RITUXIMAB + CHOP que inician en 03/02/2007 y finaliza con 6 ciclos en 06/2006. En 27/06/2007 se practica TAC que muestra respuesta parcial, con disminución de la esplenomegalia a 15.5 cm. Se practica rastreo con galio 67 en 08/10/2007 el cual es negativo. En 26/02/2008 se practica nuevo TAC que muestra extenso compromiso en cuello, axilas, retroperitoneo, retrocrural correspondiente a gran activación de la enfermedad. Su médico tratante inicial recomienda quimioterapia de salvataje, para consolidar con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo). Es transferido a la Clínica de Oncología Astorga para continuar su manejo. Recibe 2 ciclos de quimioterapia con ICE en 18/04/2008 y el 02/05/2008 con desaparición de las lesiones en el cuello y axila (clínica), y disminución de las adenopatías residuales de 1.5 cm en ambas regiones inguinales. Trae Leucocitos: 21k/mm3. Hematocrito: 33.5%. Plaquetas: 210k/mm3. Creatinina: 0.8mg/dl. LDH (U/L): 736.

Pregunta
Es el paciente candidato a quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (Trasplante de médula ósea autólogo)?

Staff de Oncología - 2008 - 05 - Seminoma mediastinal con masa residual irresecable luego de 4 ciclos de BEP

Paciente de sexo masculino de 30 años sin comorbilidades importantes. Presenta con una gran masa en el mediastino anterior de 107 x 90 mm sugestivo de enfermedad linfoproliferativa, se le practicó biopsia dirigida por TAC que mostró un SEMINOMA con marcación positiva por inmunohistoquímica con fosfatasa alcalina placentaria, CD117 y negativa para CD30 y negativo para el antígeno epitelial de membrana. La gonadotrofina coriónica fue negativa (18/10/2007). No hay lesión en el testículo y el TAC de abdomen y pelvis es NEGATIVO para lesión neoplásica. Se le practicó aspirado y biopsia de médula ósea que fue negativo (cuando se sospechaba que se trataba de un proceso linfoproliferativo). Trae a su evaluación pre-tratamiento: Leucocitos (k/mm3): 7.4. Hematocrito (%): 45. Plaquetas (k/mm3): 322. Creatinina (mg/dL); 1.01. LDH (U/L): 354. AST (U/L): 16. ALT (U/L): 20. Fosfatasas alcalinas (U/L): 136. Ácido úrico: 5.2 mg/dL En 25/10/2007 Ecocardiografía: Fracción de eyección de 60%. Recibe 4 ciclos de quimioterapia con BLEOMICINA + ETOPÓSIDO + CISPLATINO (BEP) iniciados en 26/11/2007 y 28/01/2008, con una intensidad de dosis del 100%, y sin complicaciones sustanciales. En 09/02/2008 TAC de tórax contrastado: Con lesión mediastinal anterior residual de 80 x 70 x 35 mm. En 25/03/2008 Se le practicó biopsia de lesión mediastinal, pues no es resecable, y se encontró tejido fibrótico.

Pregunta
¿Cuál es el manejo subsecuente en este paciente?

Consideraciones
Mauricio Luján Piedrahíta - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer, Medellín y del Instituto de Cancerología de la Clínica las Américas - conceptuó: "Tenemos un paciente con un seminoma mediastinal, marcadores negativos, con enfermedad estable imagenologicamente luego de 4 ciclos de PEB, irresecable cuya biopsia (unica?) reporta fibrosis.

Partiendo de que la medicina es arte y ciencia, la decision con este paciente sera fruto del arte, ya que la ciencia en este momento no nos da muchas luces y de ahi la importancia de las juntas.

Lo grande que encontre es que existe poca recomendacion para usar radioterapia en estos pacientes, los desenlaces cuando se usa esta post quimioterapia no son diferentes a cuando no se usa (datos retrospectivos)."

Como referencias suministra:

1. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma--a diminishing role. MRC Testicular Tumour Working Party.Eur J Cancer. 1997 May;33(6):829-35.

2. Horwich A, Paluchowska B, Norman A, et al. Residual mass following chemotherapy of seminoma. Ann Oncol. 1997 Jan;8(1):37-40.

3. Quek ML, Simma-Chiang V, Stein JP,et al. Postchemotherapy residual masses in advanced seminoma: current management and outcomes. Expert Rev Anticancer Ther. 2005 Oct;5(5):869-74.

Comenta sobre esta referencia: "En casos de seminoma testicular se ha recomendado (NCCN 2008) la utilidad del PET-CT para evaluar viabilidad y definir conductas adicionales como biopsias y tratamientos, inclusive radioterapia (recomendacion para radioterapia 2B). Este paciente tiene una masa grande, cuya respuesta imagenologica a la QT fue "enfermedad estable" hubo una disminucion del 24% (segun las dos dimensiones de las que disponemos), no se si una sola biopsia nos permita evaluar si existe tumor viable, y tampoco hay mucha evidencia de la utilidad del PET en casos "extragonadales"; sin embargo aparantemente el pronostico de los pacientes con SEMINOMA extragonadal no es muy diferente, a diferencia de lo que sucede con los tumores no seminomatosos, lo que permitiria "extrapolar" el manejo de estas localizaciones al manejo y comportamiento extragonadal?"

4. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1394-401.

Finalmente, recomienda:
"1. Dada la poca respuesta a la quimioterapia, descartar enfermedad viable (me gustaria depronto una alfafetoproteina, los seminomas puros mediastinales son mucho mas raros que los no-seminomatosos y a veces este podria ser la unica evidencia de este, lo digo porque no aparece reportada pre-quimioterapia, a menos que exista).
2. Para descartar enfermedad viable sugeriria PET o de ser imposible nuevas biopsias multiples, segun viabilidad definir quimioterapia? o inclusive la misma radioterapia.
3. Si definitivamente no hay viabilidad yo personalmente, basado en lo revisado, lo dejaria en observacion. "

Andrés Ávila Garavito - Oncólogo médico y Especialista en trasplantes, Clínica de Oncología Astorga; Jefe Unidad Medular - SOMA / Clínica de Oncología Astorga, Medellín - participó: "Dos dudas a la historia clínica: 1. Los testículos se vieron normales por qué tipo de imágenes?, 2. Son negativos los tres marcadores (B HCG, AFP y LDH). Sugerencias: 1. Considero que debe recibir una segunda opinión de otro cirujano de tórax para ver si es resecable, no importa si es subóptima, pero en todo caso es mejor que un trucut (asegurarse que no hay tumor viable; el 30% es fibrosis, pero hay que descartar la viabilidad del mismo primario u otro componente histológico). 2. De no ser resecable, consideraría dejarse en observación con imágenes bimensualmente en dos ocasiones. Si crece un 10% en los tres diámetros irradiar (el seminoma es muy radiosensible)".

Se le explica que los 3 marcadores fueron negativos en la sangre periférica. El paciente le practicamos una ecografía testicular que fue negativa.

Concluye: "Es infrecuente que un seminoma no tenga una respuesta óptima en mediastino. Sucede más con los no seminoma y las masas residuales son un tercio fibrosis, un tercio tumor teratoma maduro (el único modelo de un ca que con quimio se vuelve benigno) y el otro tercio persistencia.

Me confirmo en la propuesta que a esa gran masa no le hagas radioterapia sin una resección lo más amplia, sin poner a riesgo mayor al paciente."

Andrés Felipe Cardona Zorrilla Medical Oncology and Translational Research Unit, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain - Me escribe: "Estimado Mauricio, remito mi concepto respecto del paciente del Staff de oncología. Se trata de un sujeto de 30 años con diagnóstico de tumor germinal extragonadal primario mediastinal con rastreo serológico inicial negativo, a quien se realizó biopsia dirigida por TAC que documentó un seminoma con marcación positiva por inmunohistoquímica para fosfatasa alcalina placentaria y CD117, y negativa, para CD30 y el antígeno epitelial de membrana. Recibió 4 ciclos de poliquimioterapia PEB con una intensidad de dosis del 100%, sin complicaciones y con respuesta parcial marginal por imaginología dada la presencia de una lesión residual con diámetro mayor de 8.0 cm que por biopsia correspondió ha tejido fibrótico.

La literatura demuestra que la quimioterapia actual alcanza una supervivencia libre de recaída (SLR) a 3-5 años del 80%, una tasa de respuesta completa que oscila entre el 45% y el 92%, y una proporción de sujetos con enfermedad residual medible del 2% a 33%. Entre los pacientes del último subgrupo que son llevados a cirugía después de encontrar normalización de los marcadores tumorales, el 50% tienen necrosis o fibrosis, 35% presentan teratomas y aproximadamente el 15% tienen seminoma viable. Para los que tienen necrosis o fibrosis la intervención quirúrgica no modifica los desenlaces, mientras para quienes presentan tejido tumoral se evidencia un cambio positivo en la SLR del 56% y en la supervivencia global del 28%. La agrupación no sistemática de la información de 6 centros hospitalarios con más de 1000 pacientes con tumores germinales, determinó que al menos el 10% a 20% de los seminomas residuales modifican su gradación histológica (tumores mal diferenciados), y que esta población se beneficia significativamente de la cirugía y de la consolidación con quimioterapia de segunda línea.

El único modelo reconocido para predecir el patrón histológico de los tumores germinales (no seminomatosos) con enfermedad residual fue descrito en 1998 por Steyerberg, quien elaboró un meta-análisis de patrón Bayesiano a partir de la información de 556 pacientes. Extrapolando estos resultados al escenario descrito, encontró que la reducción mayor al 70% en el tamaño tumoral, la negativización de los marcadores y la ausencia de teratoma, tienen una sensibilidad del 53% para determinar el patrón patológico de la lesión residual. Estos hallazgos son desalentadores, debido al valor predictivo positivo marginal de la prueba. Por el contrario, algunos estudios con PET/TAC (18-FDG) han encontrado una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de viabilidad tumoral en sujetos con lesiones mayores de 3 cm del 80% (51%-95%) y 100% (93%-100%), respectivamente. Por este motivo se realizó el estudio clínico SEMPET que confirmó que la prueba descrita presenta una exactitud del 93%, especificidad del 100% (IC95% 92%-100%), sensibilidad del 80% (IC95% 44%-95%), VPP del 96%, y VPN del 96%.

Con estos datos, considero que el paciente requiere un PET/TAC, con el que se deberá valorar la actividad metabólica de la lesión descrita; en caso de documentar un SUVmax mayor o igual a 2.5 se realizará cirugía, y posteriormente, según hallazgos histológicos seguimiento periódico o quimioterapia de consolidación. La última propuesta sólo ha sido valorada por dos grupos, con experiencias divergentes lo que crea gran controversia, sin embargo, dada la posibilidad de progresión en sujetos con cambios de gradación y pensando en enfermedad microscópica no evaluable yo lo intentaría.



Referencias

1. Einhorn LH. Chemotherapeutic and surgical strategies for germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am. 2002 Nov;12(4):695-706.

2. Morelli F, Tozzi L, Setola P, Bisceglia M, Barbini VR, Maiello E. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: our experience. Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii132-6.

3. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, Schirren J, Pottek T, Hartmann JT, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3713-9.

4. Matsuyama H, Yamamoto N, Sakatoku J, Suga A, Hayashida S, Kamiryo Y, et al. Predictive factors for the histologic nature of residual tumor mass after chemotherapy in patients with advanced testicular cancer. Urology. 1994 Sep;44(3):392-8.

5. De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, Stoiber F, Oechsle K, Sellner F, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1034-9.

6. Becherer A, De Santis M, Karanikas G, Szabó M, Bokemeyer C, Dohmen BM, et al. FDG PET is superior to CT in the prediction of viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol. 2005 May;54(2):284-8.

7. Tsatalpas P, Beuthien-Baumann B, Kropp J, Manseck A, Tiepolt C, Hakenberg OW, et al. Diagnostic value of 18F-FDG positron emission tomography for detection and treatment control of malignant germ cell tumors. Urol Int. 2002;68(3):157-63."



Juan Guillermo Restrepo Molina Oncólogo Médico, Michael Reese Hospital, Chicago, Illinois, USA - opinó: "Todo parece indicar que lo mejor seria dejar el paciente en observacion si el PET es negativo.

Un estudio retrospectivo del hospital Gustave Roussy no encontro recaidas en 15 pacientes con seminoma mediastinal entre 145 pacientes con seminoma extragonadal seguidos por mas de 6 años.

El grupo de Indiana no encontreo significado pronostico en la masa residual mayor o menor a 3 centimetros.

El grupo del Memorial Sloan Kettering de New York sí encontro dicha diferencia y favorece ttratamiento de segunda linea en casos con masas residuales grandes.

Hay varios informes de muerte por fibrosis pulmonar luego de radioterapia en estos casos tratados con BEP.

Los estudios mas recientes rcomiendan el PET para decidir sobre tratamiento, sin embargo tu tienes una biopsia negativa, aunque esta es aspirativa y solo muestra una porcion pequena de una masa muy grande.

Como puedes ver todos los estudios son retrospectivos dado el poco número de pacientes."

Rubén Darío Salazar Corcho Oncólogo médico Clínica de Oncología Astorga, Medellín; Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín - Leyó el prospecto y manifestó que sólo irradiaría si hay evidencia de progresión de la enfermedad, y que sería deseable establecer si hay enfermedad viable o no."

En conclusión:
Después del análisis exhaustivo de esta situación clínica, las consideraciones y recomendaciones de los 6 participantes son:
1. La respuesta subóptima a quimioterapia con BEP es muy rara en seminoma mediastinal puro (Unánime)
2. No practicar radioterapia a menos que haya evidencia incontrovertible de progresión de la enfermedad, por ausencia de beneficio y por el riesgo de mortalidad por fibrosis pulmonar reportado con radioterapia luego de quimioterapia con BEP (Unánime).
3. Se debe hacer un esfuerzo mayor para establecer la viabilidad o no en la lesión residual (Unánime)
4. Para establecer si hay lesión residual se debe practicar un PET scan (Unánime)
5. Si el PET scan es positivo, se debe proceder con terapia (Unánime). La naturaleza de la terapia dependería de los hallazgos en el PET.
6. Si el PET scan es negativo, se requiere de seguimiento estricto con TAC.

Participantes
Mauricio Luján Piedrahíta MD, Medellín, Colombia
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc, Barcelona, España
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Rubén Darío Salazar Corcho MD, Medellín, Colombia
Juan Guillermo Restrepo Molina MD, Chicago, USA
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia

Puntos sobres las íes 1: Linfoma difuso de células grandes fenotipo B

El tratamiento aceptable a óptimo de pacientes con linfoma difuso de células grandes fenotipo B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) es posible en Medellín. Los siguientes son puntos sobres las íes esenciales para lograrlo (1,2):


Diagnóstico
1. Se debe obtener tejido adecuado: biopsia excisional del ganglio o lesión. Las biopsias incisionales ocasionalmente pueden ser aceptables. Las biopsias por aguja son inaceptables.
2. Lectura de la patología: debe ser practicada por patólogos expertos en linfoma, idealmente hematopatólogos.
3. La diferenciación entre los subtipos de centro germinal, células B activadas o mediastinal es irrelevante para la toma de decisiones actualmente.
4. Es esencial separar los linfomas de Burkitt, de los linfomas difusos de células grandes. El tratamiento del linfoma tipo Burkitt es totalmente distinto.
5. Si el bcl-2 es negativo, se puede considerar el no uso de rituximab dentro de la estrategia de tratamiento.

Estadificación
1. Los estudios mínimos de estadificación incluyen: TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastados, deshidrogenasa láctica, y otros laboratorios básicos. Se debe practicar un aspirado y biopsia de medula ósea adecuado.
2. Para la estadificación óptima se requiere de imágenes funcionales como el PET scan (Disponible en Bogotá)
3. Se practica una punción lumbar, con estudios de citología para los pacientes con tumores testiculares, de los senos paranasales, o cuando se presentan con compromiso epidural.
4. Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE: Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III: Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar (difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.

Valoración del pronóstico
1. Todo paciente se debe categorizar según su índice pronóstico internacional (IPI), con las siguientes variables: Edad igual o mayor de 60, desempeño de la ECOG de 2 o más, estadío III o IV, compromiso de 2 o más órganos extraganglionares, deshidrogenasa láctica alta (la presencia de cada variable adiciona un punto al IPI).
2. Con las anteriores variables se clasifica en las siguientes categorías pronósticas: bajo riesgo (IPI 0-1), intermedio-bajo (IPI 2), intermedio-alto (IPI 3), alto (IPI 4-5). Las supervivencias a 5 años con el uso de antraciclinas son del: 72%, 50%, 46% y 23%, respectivamente (3).


Re-estadificación
1. Se practica re-estadificación a los 4 ciclos de tratamiento. Si hay respuesta completa se termina el tratamiento con 6 ciclos.
2. Si a los 4 ciclos no hay respuesta completa, se repiten la estadificación a los 6 ciclos. Si hay respuesta completa, se termina el curso con 8 ciclos. Si hay enfermedad residual, se cambia la estrategia terapéutica.
3. Ninguna lesión residual mayor de 2 cm puede ser considerada "cicatricial".


Tratamiento
1. Para enfermedad localizada (Estadío IA, y ciertos estadíos IIA cuya enfermedad se pueda incluir en su totalidad en un campo de radioterapia):
1.1. R-CHOP por 4 ciclos, seguido por radioterapia del campo comprometido si hubo respuesta completa con la quimioterapia.
1.2. Si no hubo respuesta completa con los 4 ciclos de quimioterapia, o cuando hay enfermedad voluminosa (Bulky) a la presentación, se continúa con 6 ciclos de quimioterapia con R-CHOP, seguida por radioterapia si se obtuvo respuesta completa con la quimioterapia.
1.3. Se recomienda curso completo con 6-8 ciclos de quimioterapia con R-CHOP en este grupo de pacientes SIN radioterapia cuando el campo de radiación incluye las mamas en mujeres jóvenes, o la radiación va a causar pérdida de la dentadura o daño potencialmente irreversible de las glándulas salivares.
1.4. Los pacientes con DLBCL testicular deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, seguido por radioterapia escrotal. Además, se recomienda la adición de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina por el alto riesgo de compromiso epidural.
1.5. Los pacientes con compromiso epidural, deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, acompañada de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina.
1.6. Los pacientes con DLBCL cerebral pueden presentar con compromiso intracerebral o leptomeníngeo. Los primeros deben ser tratados con esquemas basados en metotrexate de altas dosis; los segundos deben recibir quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina junto con la quimioterapia con R-CHOP por 6-8 ciclos. La irradiación craneana debe ser utilizada sólo cuando no haya alternativa por los riesgos de demencia asociada a la misma, especialmente en ancianos.
1.7. La adición de rituximab en este grupo de pacientes consiste uno de los grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad (4).

2. Para enfermedad diseminada
2.1. R-CHOP x4 ciclos, seguido por estudios de re-estadificación. Si hay respuesta completa, se termina el tratamiento completando 6 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se repite re-estadificación luego de 6 ciclos, si hay respuesta completa, se completan 8 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se cambia de estrategia terapéutica (ver abajo).
2.2. Si hay enfermedad voluminosa (más de 10 cm), se consolida con radioterapia si esta se puede administrar en forma segura.
2.3. Se adiciona quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina a la quimioterapia convencional si hay compromiso testicular, epidural o de senos paranasales.
2.4. Se consolida con quimioterapia de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas para aquellos pacientes que obtienen respuesta completa con IPI de alto riesgo (IPS store: 4-5)(5).
2.5. Si por cualquier motivo el paciente no recibe rituximab junto con el CHOP, se administra mantenimiento con rituximab después de la quimioterapia (6).
2.6. La adición de rituximab constituye uno de los grandes avances en el tratamiento de este grupo de pacientes, tanto en jóvenes como en ancianos (4,7,8) con un incremento ABSOLUTO de la supervivencia del 20% en registros poblacionales (9).

3. Terapia de salvamento
3.1. Los pacientes que no obtienen respuesta completa con el tratamiento arriba propuesto tienen un pronóstico sombrío y se recomienda quimioterapia basada en platino seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas.
3.2. Los pacientes menores de 65 años que recidivan luego de una respuesta completa, pueden ser rescatados con quimioterapia basada en platino (ie ICE o ESHAP) seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas antólogo si se documenta respuesta con la quimioterapia basada en platino (10).
3.3. Cierto grupo de pacientes que progresan luego de trasplante de células madres hematopoyéticas antólogo se pueden rescatar con trasplante de médula ósea alogénico.
3.4. Algunos pacientes que no responden a las anteriores medidas obtienen respuestas duraderas con interferón + rituximab.
3.5. Aproximadamente la mitad de los pacientes que obtienen remisión completa con la quimioterapia de salvamento obtienen supervivencias duraderas.
3.6. Para recidivas localizadas, se puede utilizar radioterapia con supervivencias libres de progresión duraderas ocasionales.


Seguimiento
1. Se hace seguimiento clínico cada 2 meses en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses en el tercer año, cada 6 meses en el cuarto año y cada año por término indefinido.
2. No se hacen imágenes de rutina pues no incrementan la supervivencia.
3. Toda recidiva "obvia" debe ser documentada con patología pues puede ser una situación clínica diferente (hiperplasia folicular, resurgimiento tímico, otro tipo de linfoma, carcinoma, tumor desmoide, tuberculosis, infección micótica, sarcoidosis, o glioblastoma)(2).


Documento inicial propuesto por:
Mauricio Lema Medina (27/04/2008)


Las fuentes
1. Peter Cassileth – como jefe del programa durante mi entrenamiento en oncología y hematología en Miami – 1995-1998.
2. James O. Armitage How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma Blood 2007; 110: 29-36
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987–994
4. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391
5. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 2004; 350:1287–1295
6. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235–242.
8. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.
9. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5233.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545


Los esquemas

CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Doxorrubicina 50 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) intravenoso, día 1, cada 21 días; Prednisona 40-100 mg/m2 vía oral, cada día por 5, iniciando junto con la quimioterapia intravenosa, cada 21 días.

R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día 1, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1 cada 21 días (7)
Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día -7 y -3, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1. Se continúa con rituximab 375 mg/m2 intravenoso, día -2 antes de CHOP en los ciclos impares (3, 5 y 7)(8).


MR (Mantenimiento de rituximab): Rituximab 375 mg/m2 intravenoso días 1, 8, 15 y 22; cada 6 meses por 2 años.


MLM Wiki: DLBCL