Letalidad Sintética

La letalidad sintética es el concepto de terapia antineoplásica que hace su presentación en sociedad en este ASCO de 2009. Nos referimos a letalidad sintética a la “Letalidad resultante de la interacción simultánea de factores que no serían letales en forma aislada.”

Ilustremos con el ejemplo: Cuando el DNA tiene rupturas en sus cadenas, estas se reparan por dos vías principales: 1. La reparación por excisión de bases, y el 2. Reparación de recombinación homóloga. La primera vía depende de las PARP (Poli Adenosil RNA Polimerasas) para su función. La reparación por recombinación homóloga depende de la integridad del BRCA.

Cuando el BRCA se inactiva – por ejemplo en pacientes con mutación BRCA1 que pierden por azar la función del otro gen BRCA1 – la reparación de las rupturas de DNA dependería de la reparación por excisión de bases.

La segunda vía se activa cuando se inactiva la reparación por excisión de bases por acción de agentes antineoplásicos.

La letalidad sintética ocurre cuando se bloquean en forma simultánea ambas vías, impidiendo la reparación del DNA, culminando con la muerte celular por apoptosis.

Se presentaron varios estudios que ponen en acción este principio. Un pequeño estudio de 25 mujeres con cáncer de mama con BRCA1 mutado que recibieron cisplatino neoadyuvante.

Como se ilustra en la tabla, la proporción de respuestas completas – desenlace principal del estudio – fue del 72%. La tasa de respuesta fue del 100%, apoyando el concepto de letalidad sintética.

Se concluye que el cisplatino es eficaz en pacientes con cáncer de mama asociado a BRCA, y que la actividad de este gen puede ser un biomarcador para tener en cuenta en la individualización del tratamiento.

Más dramático aún, fue el estudio fase II presentado por Tutt – abstract 501 – en los que 54 pacientes con cáncer de mama metastásico, asociado a mutación del BRCA1/2, refractarias a quimioterapias previas, quienes recibieron el inhibidor oral de la PARP1 olaparib – que no tiene actividad citotóxica intrínseca.

Como puede observarse en la tabla, la tasa de respuesta con la dosis máxima tolerada fue del 41%, con un perfil de toxicidad muy bajo.

Los cánceres de mama asociados a la mutación del BRCA son relativamente raros en la práctica oncológica usual. Sin embargo, los cánceres de mama triple negativos tienen muchas similitudes con los tumores asociados al BRCA: Patrón de expresión basal-like, mutación del TP53, alto grado, alta sensibilidad a agentes que lesionan el DNA,y disminución en la expresión del BRCA.

Basado en lo anterior, O’Shaughnessy presentó los resultados de un pequeño estudio fase II aleatorizado en pacientes con cáncer de mama metastásico, triple negativos. Se aleatorizaron 120 pacientes a quimioterapia basada en platino, o el mismo esquema más BSI-201 – el inhibidor de la PARP.

Como se observa en la tabla, la adición del iPARP a la quimioterapia triplicó la respuesta, duplicó la supervivencia libre de progresión y casi duplicó la supervivencia global.

Supervivencia libre de progresión de 6.9 meses versus 3.3 meses

Supervivencia global claramente superior, aún en este estudio comparativamente pequeño.

Se concluye que esta es una vía MUY digna de ser explorada en estudios fase III.