Staff de Oncología - 2008 - 15 - Linfoma de Hodgkin estadío IV B - en recaída 2 meses depués de terminado ABVD x8 y radioterapia

Varón de 32 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Presentó en 30/08/2007 con tos seca de 2 meses de evolución, con desarrollo de linfadenopatías en el cuello, de gran tamaño. Se le practicó rayos X de tórax que es normal (10/08/2007), ecografía abdominal total que es normal con próstata de 40 x 34 x 27 mm, sin esplenomegalia, ni lesiones. En 17/08/2007 TAC de tórax contrastado: alteración en la morfología de la mitad superior del esternón con pérdida del patrón óseo medular cenral con áreads de menor atenuación e su interior, esclerosis e irregularidad de la cortical con edema importante de los tejidos blandos. En el espacio prevascular superior se observa masa de bordes mal definidos de 5.2 cm que compromete la arteria innominada, adenopatías paratraqueales derechas por encima de la azigos, adenopatías supraclaviculares y hacia el triángulo posterior y adenopatías axilar izquierda. Se le practicó biopsia del ganglio cervical que mostró una hiperplasia reactiva mixta (folicular y sinusoidal). Se le practicó coloración de ZN y de plata metenamina que fueron NEGATIVAS. Otros estudios: VIH negativo, anticuerpos antinucleares negativo, Toxoplasmosis IgG 0, AST (U/L): 35. ALT (U/L): 19. Leucocitos (k/mm3): 11.8. Hematocrito (%): 36.7. Plaquetas (k/mm3): 388. BK en esputo NEGATIVO. El paciente tiene síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso). Nuevo TAC de cuello, tórax contrastado del 20/09/2007: Masas en mediastino anterior y que se extiende hasta la región anterior del mediastino. Se observan múltiples ganglios linfáticos en el lado izquierdo, trombosis de la vena innominada derecha, extensión de las masas a la región supraclavicular. Se le practicó biopsia de hueso esternal y de ganglio linfático, y se establece un linfoma de Hodgkin - clásico - CD15 y CD30 positivos - Se clasifica como ESTADÍO IV B - IPI Score 2/7 (Ver figura 1).


Figura 1. IPI Score


Recibe 4 ciclos de quimioterapia con ABVD con marcada mejoría clínica y un TAC que muestra respuesta completa. Se completan otros 4 ciclos de quimioterapia con intensidad de dosis del 100%. En 19/08/2008 se termina radioterapia con dosis al tumor de 600 cGy, 3600 cGy al cuello y 3060 al tórax, con adecuada tolerancia. Nuevo TAC de tórax 29/08/2008: Con adenopatías en el cuello de menos de 1 cm. conglomerados ganglionares en la porción anterior del arco aórtico sin variación con respecto a 02/2008.En 20/10/2008 TAC de abdomen: Conglomerado de adenopatías en el eje portoesplénico que mide 6.9 cm; múltiples adenopatías confluentes en la región interaortocava, paraaórtica izquierda que se extienden en sentido inferior hasta la bifurcación aórtica. Estas miden aproximadamente 34 mm. No se visualizaban previamente. Se practica FDG-PET CT Scan que no muestra actividad en el tórax superior, pero muestra gran actividad en el retroperitoneo, vértebra y un foco positivo en el pulmón (Ver figura 2).


Figura 2. FDG PET CT Scan - imagen representativa


Se le practica una biopsia dirigida por TAC que no es diagnóstica, y se le practica una biopsia dirigida por laparoscopia. Se confirma la recaida en 14/11/2008 con la ayuda de estudios de inmunohistoquímica (CD15 y CD30 positivos): depleción linfocítica. Inicia quimioterapia con ICE en 15/11/2008. Se le inician también estudios de HLA a sus 2 hermanas. Un sumario de la evolución clínica se ilustra en la figura 3.


Figura 3. Cronología de los procesos.

Pregunta
Se presenta para consideración de trasplante autólogo de médula ósea, una vez documentada quimiosensibilidad con ICE.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideraciones
La Doctora Alicia María Henao Uribe conceptúa: "Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.


Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)


De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)



El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.


2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.


3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.


4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.


5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.


6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.


7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.


9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

Recomendación
La Dra. Henao prosigue con sus conclusiones y recomendaciones: "En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgki esclerosis nodular estadío IVBX con com promiso de hueso ( ? Extensión directa?), que recibió 8 ciclos de ABVD entrando en remisión completa luego del 4to ciclo,consolidado con radioterapia a campo involucrado, con recaida temprana (>12 meses)en retroperitoneo, hueso y posiblemente pulmón por PET. Inició manejo con quimitoerapia de segunda línea de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE por 3 a 4 ciclos o hasta máxima citoreducción, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog). Estoy deacuerdo en realizar estudios de HLA a los hermanos del paciente ya que tiene un riesgo de 30 a 40% de recaída post TAMO y en ese caso, si el paciente tiene un donante intrafamiliar se podría considerar llevar el paciente a trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida, si se logra una nueva citoreducción previa."