Dx2Tx, una variable que impacta la supervivencia en cáncer de mama

La oportunidad entre el diagnóstico y tratamiento, llamado Dx2Tx, se considera importante en oncología, en general, y en cáncer de mama, en particular. Sin embargo, el impacto en el retardo en el inicio de tratamiento ha sido difícil de demostrar porque es del tipo de cosas que no son estudiables en estudios clínicos prospectivos, controlados (no se me ocurren muchas pacientes que aceptarían estar en el brazo del descuido). Es por eso que el estudio publicado primero on-line en el Journal of Clinical Oncology por John MacLaughlin, y colaboradores es tan apropiado (DOI: 10.1200/JCO.2012.39.7695). MacLaughlin estableció el Dx2Tx, así como los desenlaces relevantes, de casi 1800 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama de bajos ingresos en Carolina del Sur, un estado de los Estados Unidos, con un seguimiento de casi 5 años. Se encontró que el Dx2Tx mediano era 22 días, y que aproximadamente 90% de las mujeres iniciaban tratamiento con Dx2Tx < 60 días. Para aquellas pacientes con cáncer de mama tardío (definido como con compromiso regional, o a distancia) una Dx2Tx > 60 días significaba un incremento estadísticamente significativo en la mortalidad general, y específica por cáncer de mama del 66% y 85%, respectivamente. Los investigadores concluyen que se debe asegurar el inicio de tratamiento de las pacientes con cáncer de mama tardío dentro de los siguientes 60 días del diagnóstico.

Actualización de guías de la ASCO para el seguimiento de sobrevivientes con cáncer de mama

La ASCO (American Society of Clinical Oncology) publica la actualización de su guía de práctica para el seguimiento y manejo posterior al tratamiento primario de cáncer de mama (www.jco.org). Se actualiza la guía previa de 2006 en la que se incluyen las contribuciones de 14 estudios adicionales (9 revisiones sistemáticas y 5 ensayos clínicos aleatorizados controlados). No hubo cambios en las recomendaciones propuestas por la ASCO que se basan en la recomendación de  seguimiento con historia clínica regular, examen físico y mamografía. Se debe realizar examen físico cada 3-6 meses por los primeros 3 años, cada 6-12 meses en los años 4 y 5, y cada año en adelante. En caso de cirugía preservadora de mama se requiere de mamografía  post-tratamiento al año de la mamografía inicial y con un intervalo de por lo menos 6 meses después de terminada la radioterapia. Posteriormente, a menos que haya otra indicación, se debe practicar mamografía anual. El uso de hemogramas, estudios bioquímicos, gammagrafías óseas, radiografías de tórax, ecografías hepáticas, ecografías pélvicas, tomografías computadas, PETs, resonancias magnéticas, y marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario, CA 15-3 y CA27.29) NO se recomiendan para el seguimiento rutinario en una paciente asintomática que no presenta con hallazgos clínicos específicos.

Educación, un antídoto contra la histeria asociada al tamizaje al cáncer

El miedo, culpa y el sentido de la responsabilidad personal son utilizados para persuadir.  En el tamizaje del cáncer, los tres son utilizados para forzar a los pacientes y la sociedad en general a adoptar  procedimientos de tamizaje oncológico que frecuentemente no son costo-efectivos y, en algunos casos, ni siquiera efectivos.  El Dr. Woloshin, y colaboradores (1) concluyen esta semana que la persuasión sin información no es la mejor opción. El Dr. Woloshin  argumenta que los  procedimientos de tamizaje pueden causar falsos positivos con considerables impactos médicos, psicológicos y económicos. Eligen como ejemplo el tamizaje con tomografía computada de bajas dosis en pacientes de alto riesgo de cáncer de pulmón, y proponen un formato que ayude a los médicos y pacientes a decidir la magnitud del beneficio y riesgos inherentes a su adopción extractados del NLST, un estudio positivo. Adjunto una traducción libre del formato. Qué bueno que formatos similares se generaran sobre todas las maniobras de tamizaje para que el equipo médico/paciente esté adecuadamente informado, y no sólo asustado.

Ficha técnica tamizaje cáncer del pulmón con CT de bajas dosis

Referencias:

Woloshin S, Schwartz LM, Black WC, Kramer BS. Cancer screening campaigns – getting past uninformative persuasión. N Engl J Med 2012;367:1677-9.

Actividad académica Julio y Agosto de 2012

Publicadas en mauriciolema.com están algunas presentaciones, audio, escritos y blogs académicos que corresponden a la actividad académica del suscrito en Julio y Agosto de 2012

12.08.2012 - Efectos adversos inmunológicos y su manejo (.pdf, 0.6 MB)
Pestaña: Publicaciones

11.08.2012 - Caso de melanoma metastásico tratado con Ipilimumab en el marco del lanzamiento de Ipilimumab (Yervoy) (.pptx, .zip, 1.9 MB)
Pestaña: Conferencias

02.08.2012 - A decade’s look at first-line therapy for ovarian cancer - prior to the targeted era (.pptx, .zip, 16 MB)
Pestaña: Conferencias

25.07.2012 - Ventajas y desventajas del BOLERO-2 (.pptx, .zip, 4 MB) - Ponencia 1 (URL externo) y Ponencia 2 (URL externo) -Blog (URL externo)
Pestaña: Conferencias

08.07.2012 - Estudios en Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Avanzados (.pptx, .zip, 2 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

08.07.2012 - Caso de tumor neuroendocrino pancreático tratado con Everolimus (.pptx, .zip, 8 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

19.07.2012 - Cáncer de colon y recto metastásico (San Pedro Sula, Honduras) (.pptx, .zip, 3.5 MB)
Pestaña: Conferencias

07.07.2012 - Glioblastoma - Comprehensive Care - A medical oncologist perspective (.pptx, .zip, 6 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

ECCO 2011 - 02: Resensibilización a hormonoterapia con inhibición mTOR en cáncer de mama - BOLERO-2

Figura 1. El receptor de estrógeno estimula la vía proliferación celular por varias vías, incluyendo la activación del mTOR.

Aproximadamente el 75% de las pacientes con cáncer de mama exhiben receptores hormonales para estrógeno o progesterona convirtiéndose en la diana molecular a antagonizar para el manejo de la inmensa mayoría de ellas. Estudios preclínicos han establecido que la activación de los receptores de estrógeno causa proliferación celular por la activación de otras vías de transducción de señales (1). Una de ellas es la vía del PI3K (fosfoinositol 3 kinasa), AKT que tienen como intermediario importante el mTOR (mammalian target of rapamycin). La activación del mTOR causa proliferación celular. Los estudios iniciales con Temsirolimus + Letrozol fueron negativos (2, 3), quizás porque la reducción de dosis era muy común (pobre tolerancia). El TAMRAD es un estudio fase II aleatorizado que exploró la combinación Tamoxifén + Everolimus en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente expuestas a inhibidores de aromatasa (4). Los investigadores encontraron un incremento en el beneficio clínico del 42% a 61% (p=0.045), y un incremento en el tiempo a la progresión (TTP) de 4.5 meses a 8.6 meses (HR=0.54, p=0.002). El beneficio se circunscribió a los pacientes con RESISTENCIA SECUNDARIA* con un TTP de 5.5 meses comparado con 14.8 meses en los grupos que recibieron tamoxifén o tamoxifén + everolimus, respectivamente (HR=0.46, p=0.008). La supervivencia global de este estudio no ha alcanzado la madurez suficiente para considerarse definitiva, pero los resultados preliminares son altamente positivos a favor de la combinación.

BOLERO-2(5)
El BOLERO-2 es un estudio fase III que incluyó a 724 mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado, con receptores de estrógeno positivos, HER2 negativo, refractarios a terapia previa con letrozol o anastrozol. Las pacientes fueron asignadas a tratamiento control con exemestano (EXE) 25 mg vía oral cada día + Placebo (n=239), o el brazo experimental con exemestano 25 mg vía oral cada día + everolimus 10 mg vía oral cada día (EXE+EVE)(n=485). Las pacientes fueron estratificadas por compromiso visceral o sensibilidad a terapia hormonal previa*. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión PFS (Figura 2).



Figura 2. Diseño del Bolero-2.

El Bolero-2 fue un estudio positivo, con un incremento en la PFS de 2.8 meses a 6.9 meses a favor de la combinación Exemestano + Everolimus (HR=0.43, p=0.0000000000000014) - en la evaluación local (Figura 3). La evaluación central mostró una PFS de 4.1 meses comparada con 10.6 meses a favor de Exemestano + Everolimus (HR=0.36, p= 3.3 por 10 a la -15). La tasa de respuesta (ORR) y el beneficio clínico (CB) también fueron superiores en el grupo que recibió exemestano + everolimus (ORR: 9.5%, CB: 33.4%, respectivamente) al compararlo con exemestano + placebo (ORR: 0.4$, CB: 18%), p<0.001 para ambas comparaciones. Los resultados de supervivencia global no se han reportado. La calidad de vida en ambos grupos fue similar.



Figura 3. Supervivencia libre de progresión que muestra beneficio de la combinación Everolimus + Exemestano.

Los efectos adversos con Everolimus + Exemestano fueron estomatitis/mucositis (Cualquier grado: 56%, Grado 3: 8%), fatiga (Cualquier grado: 33%, Grado 3: 3%), disnea (Cualquier grado: 18%, Grado 3: 4%), anemia (Cualquier grado: 16%, Grado 3: 5%), hiperglicemia (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 4%), incremento de la AST (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 3%), pneumonitis (Cualquier grado: 12%, Grado 3: 3%). Como es de esperarse, la frecuencia de eventos adversos fue un poco mayor con la combinación que con el exemestano. No hubo muertes asociadas al tratamiento.

Comentario
La presentación del BOLERO-2 fue sin lugar a dudas el más importante avance de la oncología en este ECCO 2011 en Estocolmo. Considero que su aplicabilidad es inmediata, y abre una nueva terapia molecular dirigida para el manejo de pacientes con carcinoma de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Existe la posibilidad de que hallazgos similares se documenten también con otros tipos de carcinoma de mama - específicamente los HER2+ - que también estimulan la vía mTOR.


*Definiciones

Relevantes para el TAMRAD (4)
Resistencia primaria a terapia hormonal: recaída durante la terapia adyuvante, progresión antes de 6 meses de iniciada la terapia hormonal en enfermedad metastásica.
Resistencia secundaria a terapia hormonal: Recaída que ocurre después de terapia hormonal por 6 meses, o más, en enfermedad metastásica, o respuesta previa y progresión subsecuente a terapia hormonal metastásica.

Relevantes para el BOLERO-2 (5)
Sensibilidad a terapia hormonal previa: ≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.


Referencias
1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res 2005;11(14):5319-5328.
2. Baselga J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1): Abstract 1068.
3. Chow LWC, et al. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(Suppl 1): Abstract 6091.
4. Bourgier C, et al. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2):Abstract 5005.
5. Baselga J, Campone M, Sahmoud T, et al. Everolimus in Combination with Exemestane for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Who Are Refractory to Letrozole or Anastrozole: Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2): Abstract: 9LBA.

ECCO 2011 - 01: Vismodegib en carcinoma basocelular avanzado

La vía de transducción de señales Hedgehog (Hh) consta de varios componentes: el receptor de membrana Ptch1 ("parchado") y el adaptor - también en la membrana celular - SMO (smothered homologue), así como los efectores Gli que son factores de transcripción. En ausencia de ligando el Ptch1 impide que el SMO libere los Gli. La resultante final es silencio transcripcional. Cuando Shh (sonic hedgehog) se liga al Ptch1 se libera el SMO que a su vez activa los Gli. La resultante final es incremento en la transcripción, con proliferación celular (ver figura). La vía Hh es importante durante la embriogénesis.

La vía del Hh es importante en el carcinoma basocelular (BCC), con mutaciones activantes descritas en el Ptch1 y SMO. De hecho, en el sindrome de Gorlin (Sindrome de carcinoma basocelular nevoide, autosómico dominante, caracterizado por la formación de carcinomas basocelulares durante la pubertad) la mutación está en el gen Ptch1. Antagonistas del la vía Hh como el Vismodegib (antes conocido como GDC-0449) han demostrado actividad en estudios fase I con una respuesta del 55% en 33 pacientes con BCC avanzado (1).

El pasado 24 de septiembre se presentó en el ECCO en Estocolmo los resultados de un estudio fase II en pacientes con carcinoma basocelular avanzado tratados con Vismodegib, un inhibidor de la vía HedgeHog (Hh)(2). En este estudio fase II se incluyeron 104 pacientes con BCC localmente avanzado (LaBCC, n=71) o metastásico (mBCC, n=33) con enfermedad evaluable por RECIST. Se definía como LaBCC aquellas lesiones que no eran susceptibles de resección quirúrgica o que la cirugía causaría gran deformidad. Los pacientes recibieron Vismodegib por vía oral 150 miligramos cada día. El desenlace principal era la tasa de respuesta (ORR) evaluada en forma independiente (IRF). Se encontró una ORR en LaBCC del 43% (intervalo de confianza del 95% de 31-56%) y del 30% en mBCC (intervalo de confianza del 95% de 16-48%). El Vismodegib fue bien tolerado con efectos adversos comunes (mayor de 30%) que consistieron en espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y fatiga. No hubo fallecimientos causados por el medicamento. Estos resultados corroboran la utilidad del vismodegib en el manejo de BCC avanzado.

Comentario
Lo tendré en cuenta cuando tenga el próximo paciente con BCC avanzado, que también será el primero.

Referencias
1. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2009; 361:1164-1172.
2. Dirix L, Migden MR, Oro AE, et al. A Pivotal Multicenter Trial Evaluating Efficacy and Safety of the Hedghog Pathway Inhibitor (HPI) Vismodegib in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma (BCC). ECCO 2011, Abstract 1BA.