Simposio ACHO de cáncer genitorurinario 2016: Terapia sistémica en cáncer de testículo

Esta es mi ponencia sobre la terapia sistémica en cáncer de testículo en el marco del simposio de oncología genitourinaria de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología (ACHO) realizado en Bogotá, el 23 y 24 de setiembre de 2016. Los objetivos que me tracé fueron informar las pautas básicas de tratamiento recomendado para los tumores germinales de testículo. Informar de los avances en el tema que se dieron en el congreso de la American Society of Clinical Oncology de junio de 2016, en Chicago, y describir algunas situaciones clínicas raras pero posibles en este escenario que fueron tratadas en las sesiones educativas del mismo evento. Como documento guía, tomé la excelente presentación que hizo en 2012 sobre el tema el doctor Jorge García, oncólogo clínico que labora en la Cleveland Clinic en el departamento de urología oncológica. Durante la presentación, se hicieron las mismas preguntas interactivas de la sesión educativa al público asistente (oncólogos clínicos, urólogos oncólogos y radioterapeutas colombianos). Las respuestas a las preguntas sirvieron para orientar algunos aspectos de la conferencia. Como se podrá imaginar el lector, esta ponencia ofrecía la dificultad máxima pues no era la simple exposición de la opinión del ponente. Al contrario, fue un experimento en el que se conjugó la opinión de un ponente más experto aún, pero ausente (el doctor García), el destilado de la sesión educativa de ASCO, y la comunicación de avances recientes en el tema; todo esto con la participación activa del público. Mi amigo Raimundo Manneh me dijo que no le gustó esta charla. La verdad, comparto con él que no me sentí cómodo impartiéndola pese a que le dediqué considerable tiempo a su preparación. Por otro lado, cuando comenté la opinión de Raimundo con otro amigo, éste me dijo que no le parecía que el énfasis que había hecho para una toxicidad rara del cisplatino fuera apropiada porque era muy rara. Tanto así, que él no la consideraba. En esa crítica me di cuenta de que al menos uno de mis objetivos se había cumplido.

Caso 1

Se trata de un varón de 37 años con una masa testicular izquierda de 4 cm, a la que se le practicó una ecografía que muestra tumor. Los marcadores tumorales son normales, así como las imágenes de abdomen, pelvis y pulmón. Se le practica una orquiectomía radical y se le establece el diagnóstico de seminoma testicular clásico, de 4 cm, con invasión a la rete-testis, pero sin extensión extratesticular, y sin invasión vascular o linfática. Se le pregunta al público que haría:

1. Administrar radioterapia adyuvante
2. Administrar carboplatino x1 ciclo
3. Administrar carboplatino x2 ciclos
4. Administrar BEP x1 ciclo
5. “Surveillance”
6. Practicar una RPLND (disección linfática retroperitoneal).

Los resultados de la votación fueron: carboplatino x2 ciclos (menos de la mitad), seguido por carboplatino por 1 ciclo, seguido por surveillance y finalmente radioterapia. Prácticamente no hubo ningua votación por BEP, ni RPLND. La votación en los Estados Unidos fue diferente, allí predominó el surveillance (más de la mitad), seguido por carboplatino por 1 ciclo. 

Esta pregunta basal nos permite introducir el concepto de tumor germinal de testículo que constituyen más del 90% de los tumores malignos testiculares. Los tumores germinales incluyen un conjuto de neoplasias que todas se originan de una célula germinal totipotencial neoplásica que puede adquirir dos vías de diferenciación: seminoma o embrionaria. La vía embrionaria a su vez puede a su vez diferenciarse en tejidos extraembrionarios (dando origen a tumores del saco vitelino o el coriocarcinoma) o somáticos (como el teratoma). La diferenciación de los tumores germinales de testículo entre seminomas y no seminomas es un aspecto crítico pues se tratan de enfermedades muy distintas con pronósticos, comportamiento biológico y manejos también distinto. La producción de marcadores tumorales como AFP y bHCG son características de los tumores de estirpe embrionaria como el carcinoma embrionario, el coriocarcinoma y el tumor del saco vitelino. Ocasionalmente, hay producción de bHCG por parte del seminoma, pero es relativamente rara. La producción de AFP es siempre indicativa de tumor no seminomatoso. Los teratomas, independientemente de su madurez histológica, son siempre formas de tumor germinal no seminomatoso. Algunos investigadores consideran al rabdomiosarcoma embrionario como una forma extrema de tumor germinal de testículo. Y, si lo pensamos bien, la increible quimiosensibilidad de este sarcoma de tejido blando es más parecida a la observada en tumores germinales que la que se observa en otros sarcomas de tejidos blandos.

El tratamiento inicial de los seminomas y no seminomas es el mismo. Se realiza una orquiectomía radical por vía inguinal. Para los seminomas (SGCT - seminomatous germ-cell tumors), el tamaño tumoral de más de 4 cm, o la invasión del rete testis son factores de riesgo de recidiva tumoral. En los tumores no seminomatosos (NSGCT - non-seminomatous germ-cell tumors), los factores histológicos de mal pronóstico en el testículo incluyen el porcentaje de compromiso tumoral de carcinoma embrionario, presencia de invasión vascular o linfática o compromiso paratesticular.

La estadificación de los cánceres de testículo incluye un TAC de abdomen y pelvis, así como una imagen de pulmón (puede ser incluso rayos X), así como la medición de marcadores tumorales que incluyen LDH, AFP y bHCG. Los tumores germinales de testículo son especiales porque los valores de los marcadores tumorales hacen parte importante de la estadificación formal, y deben ser obtenidos antes de iniciar el tratamiento. La clasificación por etapas se hace utilizando el TNMS en donde se evalúa el grado de compromiso tumoral en el testículo (T), ganglios linfáticos regionales (N), la presencia y tipo de metástasis (M), así como los marcadores tumorales serológicos (S). En el estadío I el compromiso tumoral se circunscribe al testículo. En el estadío II el tumor compromete además los ganglios regionales. El tamaño del compromiso tumoral ganglionar es importante. Las tres categorías se demarcan con compromiso de hasta 2 cm, de 2-5 cm, y mayor de 5 cm. Así se configuran los estadíos IIa, IIb o IIc, respectivamente. El estadío III incluye compromiso metastásico. El compromiso metastásico pulmonar y de tejidos blandos es de mejor pronóstico que el compromiso metastásico visceral extrapulmonar. Utilizando el TNMS se puede hablar de tumor germinal de testículo temprano cuando son estadíos I o IIa o IIb. Los estadíos IIc y III se consideran estadíos avanzados. 

Regresando al caso clínico, se trata de un seminoma estadío I, con factores de riesgo histológico de recidiva. Las opciones de tratamiento para este grupo de pacientes es el surveillance (que es una forma de observación activa), quimioterapia con carboplatino por 1 o 2 ciclos, o radioterapia. Cualquiera de estas maniobras ofrecen la misma supervivencia a los 5 años, cercana al 100%. Cuando se hace surveillance la probabilidad de recidiva es del 15%. Así que el 85% de estos pacientes no van a requerir de tratamiento adicionales, evitando toxicidades importantes asociados al tratamiento. La radioterapia adyuvante y la quimioterapia con carboplatino por un ciclo son esencialmente equivalentes (referencia) con una reducción sustancial del riesgo de recidiva a 5%. Ese porcentaje de pacientes va a requerir de quimioterapia de salvamento en estos grupos. Finalmente, los pacientes que reciben 2 ciclos de quimioterapia con carboplatino exhiben el menor riesgo de recidiva, de tan sólo 1.8% a cinco años (referencia). Como se puede apreciar, cualquiera de las maniobras son apropiadas. Existen pequeñas diferencias en cuanto a las secuelas, pues la radioterapia (en la forma como se administró en los estudios antiguos, con más alta dosis) aumenta el riesgo de neoplasias secundarias, particularmente si se asocia a quimioterapia (ie, cuando se hizo radioterapia adyuvante, y de todas maneras hubo recaída que requirió de quimioterapia de salvamento). La quimioterapia con carboplatino en cáncer de testículo no se ha asociado a un incremento en la tasa de neoplasias secundarias (referencia). Por las consideraciones anteriores, en los Estados Unidos, se considera al surveillance como la mejor estrategia. Los colombianos, sabemos que el seguimiento estricto de nuestros pacientes no está garantizado, y preferimos administrar tratamiento que minimice el riesgo de recidiva tumoral. El carboplatino debe administrarse con la dosis AUC de 7, y la toxicidad fundamental es la trombocitopenia. Es importante enfatizar aquí, que esta es la única indicación de carboplatino en tumores germinales de testículo actualmente aceptada. En todos los otros escenarios, el cisplatino es la droga de elección.

Continuando con el caso. El paciente optó por surveillance y a los 6 meses se presentó con recidiva nodal paraórtica izquierda de 3.7 cm. Aquí las opciones de tratamiento son: radioterapia o quimioterapia con BEP (Bleomicina + Etopósido + Cisplatino) x3 o EP (Etopósido + Cisplatino) x4. A favor de la radioterapia es que causa menos toxicidad aguda y crónica, no tiene riesgo de mortalidad aguda. En contra de la radioterapia está una probabilidad mayor de recidiva de aproximadamente el 10% y el incremento en el riesgo de neoplasias secundarias, particularmente en aquellos pacientes que recidivan y requieren de quimioterapia de rescate. La quimioterapia, por otro lado, causa toxicidad aguda y tiene riesgo de mortalidad durante el tratamiento. Las secuelas son también mayores con la quimioterapia con la excepción notable de los cánceres secundarios. En un meta-análisis reciente se estableció que el riesgo de recidiva en estadíos (yp)IIb (el del paciente) es menor con quimioterapia, y el riesgo de cánceres secundarios se estiman en 4% cuando se usa radioterapia, comparada con 2% con la quimioterapia (Giannatempo, 2015).

Caso 2

Paciente de 32 años con metástasis pulmonares, que recibe BEP, ciclo número 2. En el día 8 exhibe un dolor torácico postprandial intenso, constante después del desayuno. Usted recomienda:

1. Suspender la dexametasona, iniciar fosaprepitant.
2. Iniciar omeprazol.
3. Obtener un EKG.
4. Medir la AFP y la bHCG.
5. Repetir la biopsia del pulmón.

Tanto los colombianos como los norteamericanos nos inclinamos a repetir los marcadores tumorales. Sólo 10% consideró realizar un EKG, que es la conducta apropiada, pues los eventos coronarios isquémicos por cisplatino son raros pero están descritos, y tienden a ocurrir luego del ciclo 1 o 2 en el 85% de las oportunidades en que suceden (Moore, JCO, 2011). Los eventos tromboembólicos con cisplatino ocurren en un 18% de los pacientes de esta serie. La mayoría son trombosis venosas, pero los eventos isquémicos arteriales también ocurren (150, 19 eventos de 932 pacientes). El EKG de este paciente mostró un infarto agudo de la cara anterior del miocardio.

Regresando a la exposición principal, para los NSGCT estadío I las opciones son: quimioterapia con BEP x1-2 o RPLND. Incidentalmente, el RPLND no se recomienda en seminomas pues la morbilidad de este procedimiento es mayor que la asociada a las alternativas. La relativa radioresistencia de los NSGCT hacen que la radioterapia no sea una opción. Con BEP x2 se ha visto un riesgo de recidiva de hasta 6.9% (referencias). Las toxicidades incluyen náuseas y vómito, leucopenia, neutropenia febril, alopecia, tinnitus, y disfunción renal. De especial importancia es la toxicidad pulmonar con la Bleomicina que puede ocurrir con una sóla dosis. Se recomienda administrarla solo a pacientes con espirometría y DLCO normales, que se debe repetir antes de cada ciclo cuando se usa bleomicina y se suspende este agente si hay caída del 20% de la FVC o DLCO. Las secuelas son raras. Específicamente, con dos ciclos de BEP no se aumenta la tasa de infertlididad (que ya es alta en pacientes con GCTs), leucemias secundarias (al etopósido), o daño pulmonar. Aproximadamente 12% de los pacientes experimentan ototoxicidad detectable por audiometría.

Tumores germinales avanzados

Se incluyen en este grupo los pacientes con estadíos IIc (ganglios linfáticos de 5, o más cm) y III. Estos pacientes tienen una probabilidad de curación menor. Se subclasifican, a su vez, utilizando los criterios de la ICGGGC (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) en tumores de riesgo bajo, intermedio o alto. No se puede subestimar la importancia de esta clasificación, pues ella determina el pronóstico, y con ella se establecen las pautas de manejo. Se incluyen en el grupo de bajo riesgo los pacientes con NSGCT estadíos IIb, y aquellos con metástasis viscerales exclusivamente confinadas a los pulmones y con marcadores serológicos levemente elevados (AFP menor de 1000, bHCG menor de 5000 y LDH menor de 1.5 xULN). Los de riesgo intermedio, son aquellos pacientes con igual extensión de la enfermedad por imágenes, pero con marcadores mayores (AFP 1000-10000, bHCG 5000-50000 y LDH hasta 10 xULN). Los de riesgo alto incluyen aquellos con primario mediastinal, compromiso metastásico visceral extrapulmonar (hígado, hueso, cerebro, etc) o marcadores muy elevados (AFP mayor de 10000 o bHCG mayor de 50000 o LDH mayor de 10 xULN). Para los seminomas avanzados las categorías pronósticas del IGCCCG son sólo dos: riesgo bajo, que van de estadíos IIC hasta enfermedad metastásico metástasis viscerales confinadas al pulmón y riesgo intermedio con metástasis viscerales extrapulmonares. La PFS a 5 años de los NSGCTs varían según la categoría de riesgo así: 89%, 75% y 41%, para riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente. De anotar, sólo el 48% de los pacientes con riesgo alto sobreviven a los 5 años. Afortunadamente, este grupo constituye sólo el 16% de los NSGCTs.

Los estudios iniciales de Einhorn mostraron como 4 ciclos de BEP como el pilar fundamental del tratamiento de los GCTs y se constituyó en uno de los hitos más importantes de la oncologíca clínica pues fue el primer caso de tumores sólidos metastásicos que obtenían curación en forma sistemática con quimioterapia sistémica (Williams, NEJM, 1987).  A través del tiempo se ha refinado el tratamiento de los GCTs avanzados tratando de minimizar la toxicidad en los grupos de bajo riesgo, y buscando mayor eficacia antineoplásica en los grupos de alto riesgo.

Para los NSGCT y seminomas de bajo riesgo se recomienda administrar BEP x3 o EP x4. 

Varios estudios demostraron que 3 ciclos de BEP obtienen esencialmente la misma tasa de curación que 4 ciclos (Culine, Ann Oncol, 2007). El BEP clásico de 5 días (Bleomicina 30 U D1, D8, D15; Etopósido 100 mg/m2 cada dia, días 1-5; Cisplatino 20 mg/m2, cada día, días 1-5) puede ser modificado a 3 días (Bleomicina 30 U D1, D8, D15; Etopósido 165 mg/m2 cada dia, días 1-3; Cisplatino 50 mg/m2, cada día, días 1 y 2). La intensidad de dosis es crítica para el éxito del tratamiento. En los estudios se recomienda dar los ciclos cada 21 días con disciplina. No se estipula reducción de dosis por toxicidad renal o por trombocitopenia. Si el recuento de leucocitos de menor de 2.5k/mm3 en el día 22, se recomienda omitir la dosis de etopósido en el día 22 (o postergar el inicio del ciclo por una semana).

La Bleomicina es una droga tóxica al pulmón, y por ello se ha considerado retirarla del tratamiento de los IGCCCG bajo riesgo. Sabemos que BEP x3 es superior a EP x3 en un grupo no seleccionado de pacientes con tumores avanzados de testículo (Loherer, JCO, 2001). Sin embaro, la tasa de respuesta es similar, más de un 80%. Como el riesgo de toxicidad pulmonar a largo plazo con BEP x3 es del 4% comparada con menos de 2% con EP, se acepta EP x4 como una alternativa menos tóxica con eficacia comparable en este grupo de bajo riesgo.

De igual forma, se ha investigado la posibilidad de sustituir el cisplatino por el carboplatino, pasar del BEP al BEC. Infortunadamente, el estudio de la MRC/EOTIC mostró una diferencia absoluta de 7% en la supervivencia a favor del cisplatino (Horwich, JCO, 1997).

En el ASCO 2016 se presentó un pequeño estudio fase II en 48 pacientes con seminomas metastásicos de bajo riesgo tratados con 3 o 4 ciclos (según respuesta con PET luego del primer ciclo) de Carboplatino con AUC de 10 con un PFS de 97.1% a los 25 meses de seguimiento (Shamash J, Proc ASCO 2016, Abstract 4545). Este resultado amerita exploración experimental adicional.

Caso 3

Varón de 32 años con diagnóstico de NSGCT (coexistencia de carcinoma embrionario, saco vitelino y teratoma en el especimen de orquiectomía), con compromiso retroperitoneal de más de 5 cm, con AFP de 850, bHCG de 950 y LDH normal. Inició EP. Al día 40 (en su segundo ciclo) sus marcadores tumorales se normalizaron, pero el paciente experimentó dolor abdominal y en la espalda. Se le practica una TAC que muestra un crecimiento de la lesión tumaral que ahora mide 9 cm. Usted recomienda:

1. Practicar RPLND.
2. Cambiar a quimioterapia de segunda línea.
3. Continuar con EP igual.
4. Iniciar quimioterapia paliativa
5. Proceder con trasplante autólogo luego de quimioterapia de altas dosis.

El 74% de los colombianos y el 51% de los asistentes al ASCO recomendaron la cirugía, que es la recomendación apropiada. Este caso nos muestra una complicación relativamente infrecuente pero que debemos conocer denominada el “sindrome del teratoma creciente” (growing teratoma syndrome) descrita en 1991 por Logothetis y que consiste en el crecimiento del componente teratoma del NSGCT durante la quimioterapia, y el tratamiento es quirúrgico pues los teratomas no responden a terapia sistémica. 

Continuando con las recomendaciones de manejo para los tumores germinales de riesgo intermedio la recomendación continúa siengo administrar 4 ciclos de BEP. Se debe apreciar que la mortalidad asociada al tratamiento está en el orden del 4%, la toxicidad pulmonar apreciable por la Bleomicina ocurre en aproximadamente 20%. Pese a esto, cualquier modificación a esta recomendación afecta los desenlaces de los pacientes.

Caso 4

Varón de 25 años con NSGCT tratado con orquiectomía radical encontrando un 75% de carcinoma embrionario, 10% de tumor del saco vitelino, 10% de teratoma y 5% de coriocarcinoma. Se clasifica como un pT2 L1 V1 N2c M1 (metástasis pulmonares) con AFP 1396, bHCG 456 y LDH de 543. El compromiso retroperitoneal es voluminoso con lesión de 20 cm. Se clasifica como IGCCCG de riesgo intermedio, y se le inicia quimioterapia con BEP x4. Los marcadores tumorales se normalizaron al ciclo 2. Al terminar los 4 ciclos persiste lesión de 8 cm en el abdomen y varias lesiones de hasta 2 cm en el pulmón. Se pregunta al público, qué harían:

1. Proceder a quimioterapia de segunda línea.
2. Proceder a RPLND post quimioterapia (PC-RPLND).
3. Proceder a PC-RPLND más metastasectomía pulmonar (R0)
4. Proceder a PC-RPLND más metastasectomía pulmonar si la histología del RPLND muestra carcinoma/teratoma.

Tanto los colombianos como los asistentes a la ASCO prefieron la opción de disección linfática retroperitoneal y realizar cirugía del pulmón sólo si había tumor viable o teratoma en éste especimen. Sin embargo, esta decisión no es la recomendable pues esta claro que hay una discordancia histológica de hasta el 30% entre lo observado en el retroperitoneo al compararlo con otros sitios de metástasis haciendo mandatoria la resección quirúrgica de todas las lesiones residuales independiente de los resultados de la RPLND (Besse B, J Cardiothoracic Surg, 2009). La excepción puede ser en las metástasis pulmonares exclusivas en donde la concordancia histológica entre un sitio y los otros es del 95%. Se puede entonce omitir la resección de otros sitios metastásicos pulmonares cuando no se documenta tumor viable/teratoma en el resecado. Las masas residuales deben resecarse tanto para seminomas como para NSGCTs, pero en seminomas se pueden observar las masas residuales menores de 3 cm con la realización de un PET-CT. Se deben resecar aquellas que tengan un PET-CT positivo, o las que progresen durante la observación (De Santis, JCO, 2001). La percepción de que los teratomas no ofrecen peligro es también errónea porque la transformación a teratomas inmaduros es extraordinariamente común en los teratomas post-quimioterapia. Esta complicación es particularmente grave porque estos tumores son resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia. 

Los NSGCTs de alto riesgo son una minoría con un pronóstico particularmente pobre. Incluyen, como ya vimos, los tumores con valores muy altos de marcadores serológicos, o la presencia de metástasis viscerales extrapulmonares, o los primarios mediastinales. La curación con el tratamiento estándar, BEP x4, ocurre en aproximadamente 48% de los pacientes constituyendo un área de necesidad en la oncología de GCTs. Para tratar de suplirla, se han hecho estudios tratando de incorporar alternativas que mejoren la eficacia, como incorporar quimioterapias de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas, usar otros agentes en la quimioterapia de inducción como paclitaxel, ifosfamida, u oxaliplatino. Todos los estudios aleatorizados han sido negativos a la fecha y, técnicamente, el estándar de manejo continúa siendo BEP x4, o el ingreso a estudios de investigación. El GETUG 13 es un estudio que mostró un incremento en la PFS del regimen experimental sobre el BEP. En este estudio, se administró un ciclo de BEP a todos los pacientes. Se les administró 4 ciclos de BEP a los que tuvieron una respuesta serológica adecuada que se puede calcular en Gustave Roussy NSGCT calculator. Los pacientes que tuvieron una respuesta serológica subóptima fueron aleatorizados a continuar con BEP x3 ciclos adicionales (brazo control) o un esquema complejo denominado dosis densas que incorpora paclitaxel, oxaliplatino e ifosfamida. Digo denominado, porque realmente no hay dosis densas, son sólo más agentes antineoplásicos. Es de anotar que de los 254 pacientes aleatorizados, sólo 51 exhibieron una disminución favorable de los marcadores tumorales. El desenlace principal fue la PFS a 3 años, previamente publicada (Fizazi, Lancet Oncol, 2014). El grupo de pacientes que tuvo respuesta adecuada serológica y continuó con BEP tuvo una PFS a 3 años del 70%, comparada con sólo 48% de los que no la obtuvieron. El grupo que recibió el esquema experimental con 6 drogas (con respuesta serológica subóptima) obtuvo una PFS a 3 años de 59% que también fue superior al brazo control (HR: 0.66, p=0.05). La supervivencia global a 5 años fue de 70.4% vs 60.8%, a favor del brazo experimental, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR: 0.66, p=0.12). Las toxicidades a largo plazo, cánceres secundarios y necesidad de trasplante de rescate no fueron mayores en el brazo experimental. Los autores concluyen que su nuevo esquema es un nuevo estádar de tratamiento (Fizazi, Proc ASCO 2016, Abstract 4504). Quien lo discutió no estuvo persuadido pues la diferencia en mortalidad no parece sustancial.

Un estudio fase II mostró que la combinación de 4 ciclos con Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatino (120 mg/m2, cada día, d1-2, 1200 mg/m2 cada día, d1-5, 20 mg/m2 cada día, día 1-5, respectivamente) exhibe una PFS a los 3 años de 62.5% en pacientes de alto riesgo de IGCCCG (Feldman, JCO, 2016). En este estudio se incluyeron también pacientes con IGCCCG riesgo intermedio que tenían LDH mayor de 3x ULN. Este subgrupo tuvo un excelente desempeño con una supervivencia libre de progresión a los 3 años del 90%. El protocolo define en forma clara las reglas de administración que nos permiten adaptarlos a otros esquemas de intensidad similar. En primer lugar, se recomienda el uso de pegfilgrastim para ser administrado en el día 6 o 7 del ciclo. Se recomienda el uso de antibiótico oral profiláctico con levofloxacina del día 7 al 13 por el altísimo riesgo de neutropenia febril (cercano al 50%). La administración de MESNA se hace simultánea con, y a la misma dosis de ifosfamida. Pero, se adiciona una dosis adicional diaria de 120 mg/m2 para ser infundida 30 minutos antes de la ifosfamida para prevenir la cistitis hemorrágica. Las premedicaciones usuales con bloqueador 5-HT3, dexametasona, antihistamínicos 1 y 2 fueron aplicadas. El aprepitant se recomendó para los días 3 a 5 del ciclo, y la dexametasona se continuó (a dosis inferiores por la interacción con el aprepitant) hasta el día 7 del ciclo. Los ciclos se repetían cada 21 días, y se postergaba el inicio por 1 semana si el recuento de granulocitos era menor de 1000 o el recuento de plaquetas menor de 90.000. Al momento de este escrito se está realizando el estudio que compara BEP contra TIP en el mismo con IGCCCG de alto riesgo (o riesgo intermedio modificado). 

También en el ASCO de este año se presentaron los resultados de 364 pacientes con GCTs trasplantados en la Universidad de Indiana entre 2004 y 2014 (Adra, Proc ASCO 2016, Abstract 4505). El protocolo de la Universidad de Indiana se basa en dos trasplantes en tándem con quimioterapia de altas dosis basados en etopósido y carboplatino. La inmensa mayoría de los pacientes recibieron el trasplante luego de falla una primera linea (83%), los demás se les administró el tratamiento en segundas líneas o ulteriores. La supervivencia libre de progresión a dos años fue del 60%, con una PFS de 49% cuando los trasplantes se realizaban como línea 3, ulterior. Otros factores pronósticos adversos incluían: NSGCT, riesgo inicial intermedio o alto, bHCG mayor de 1000, primario mediastinal, refractariedad al cisplatino (definida como progresión dentro de las 4 semanas siguientes al cisplatino). La mortalidad relacionada al tratamiento fue de tan sólo 2.5%. El estudio TIGER está reclutando pacientes similares para establecer el beneficio de esta estrategia en forma prospectiva y aleatorizada.

En resumen, los pacientes con seminomas estadío I son candidatos a terapia adyuvante con carboplatino AUC 7 x2 ciclos cada 21 días, con un excelente control de la enfermedad. Las opciones de radioterapia y surveillance son también aceptables. Los pacientes con seminoma estadíos II se pueden tratar con BEP x3 o EP x4. A mi juicio, el riesgo de toxicidad pulmonar con la bleomicina hace que me incline a preferir EP x4. Otra alternativa es radioterapia, pero considero que los riesgos de neoplasias secundarias hace que sólo sea una opción cuando las comorbilidades prohíben quimioterapia con cisplatino. Para seminomas metastásicos, estadíos III de riesgo bajo, se puede adoptar la misma estrategia de BEP x3 o EP x4, con las mismas consideraciones que mi inclinan a proceder con EP x4. Para seminomas (y NSGCT) de riesgo intermedio se recomienda BEP x4 como estándar de manejo.

Para pacientes con NSGCTs estadíos I, la quimioterapia con BEP x2 ofrece una excelente posibilidad de control a largo plazo. Las alternativas de RPLND o surveillance son también válidas.  Para estadíos II y estadíos III de IGCCCG bajo riesgo se pueden administrar BEP x3 o EP x4. Para NSGCTs de alto riesgo (y NSGCT de riesgo intermedio con alta LDH) se puede administrar BEP x4 como estándar, pero es perfectamente razonable considerar opciones alternativas como TIP o el esquema de GETUG 13, especialmente en pacientes que no obtengan una respuesta serológica satisfactoria según los criterios definidos por el instuto Gustave Roussy. 

Para la recidiva tumoral de GCT se puede considerar quimioterapia de rescate o trasplante en tándem con etopósido y carboplatino de altas dosis, con una probabilidad razonable de control de la enfermedad, cercana al 60%, en manos expertas.

Expresión de PDL1 en células tumorales y respuesta a anti PD1 en NSCLC

Contexto

Este fin de semana fuimos invitados a un evento académico auspiciado por MSD en Mérida, México. El evento se llama CTIO (Current Trends in Immuno-Oncology). En el pasado, este evento se concentraba a melanoma, pero este año hay buenas razones para expandirlo a otras indicaciones por los resultados positivos que ha dado la manipulación del eje PD1/PDL1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cánceres con inestabilidad microsatelital, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple. Simultáneamente, la autoridad regulatoria mexicana concedió registro al pembrolizumab (Keytruda) en ese país para NSCLC en segunda línea. El Keytruda requiere de la expresión de PDL1 en células tumorales de al menos 1% para poder ser usado en NSCLC (no así en ninguna OTRA indicación). Nos la pasamos casi dos días escuchando conferencias que esencialmente querían confirmarnos la importancia de la medición de este marcador para la toma de decisiones. La secuencia de ideas que querían que absorbiéramos incluyeron: 1. Que la inmunoterapia es muy costosa, y no es costo-efectiva a menos que se seleccionen cuidadosamente los pacientes que se van a beneficiar. 2. Que la expresión alta de PDL1 en células tumorales correlaciona con mayor respuesta antitumoral. 3. Finalmente, en forma mágica, si tu combinas las dos: darle sólo el anti-PD1 a quien tenga alta expresión de PDL1 va a convertir al Keytruda en costo-efectivo. Incidentalmente (o no) el Nivolumab el otro anti PD1 que compite por la misma indicación no requiere de la determinación de expresión de PDL1 para su uso (en esta indicación). 

Qué nos dijeron, más allá del mensaje que nos querían dar?

Primero, los pacientes que realmente son NEGATIVOS para la expresión de PDL1 son esenciamente DESCONOCIDOS. El doctor Ignacio Wistuba (patólogo de Harvard dedicado a pulmón) nos habló de cómo las diferentes estrategias para medirlas dan resultados conflictivos, no existe una plataforma definida confiable, sino que hay varias que compiten. Al menos una de las cuatro que compiten es mala, y todos requieren que los patólogos se casen con DAKO o VENTANA obligándolos a comprar equipos. Aunque no lo citó en su exposición, el Dr. Wistuba ha publicado el porcentaje de pacientes PDL1 negativo en NSCLC y parece estar por los lados del 40%. (Shien K, Lung Cancer, 2016). Así que el número de pacientes con NSCLC que NO serían candidatos a anti PD1 es un poco menos de la mitad.

Después, la doctora Karen Kelly, Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento (Califormia), en una espectacular presentación nos mostró que: 1. La terapia anti-PD1 en pacientes SIN expresión del PDL1 ofrece la misma tasa de respuesta que con docetaxel (algo así como un 8%), 2. Que la terapia anti PD1 es MENOS tóxica que el docetaxel (en todos los grupos de pacientes). 3 Que los (pocos) pacientes que responden a anti PD1 tienen una duración de respuesta muy prolongada (unos 18 meses).

El día previo un brasilero nos dijo que estos medicamentos NUNCA iban a ser costo-efectivos en el marco de costo-efectividad propuesto por la NICE (US $60k/QALY), USA (US $50k/QALY) o la WHO (GDP x3/QALY). En un estudio de costo-efectividad recientemente publicado (en otra parte, pero los precios de la droga que son el determinante fundamental del costo del tratamiento son comparables en todo el mundo), se estableció que el Nivolumab costaba 166k/QALY (Matter-Walstra K, JTO, 2016), utilizando un punto de corte de expresión de PDL1 del 10% (más alto que el que requiere la autoridad regulatoria mexicana).

En el momento crítico, Muhammad Jahanzeb de la Universidad de Miami que moderó la sesión nos preguntó si con la información presentada quedábamos persuadidos de la importancia del biomarcador (expresión de PDL1) para definir tratamiento con anti PD1 en segunda línea de NSCLC. Sólo 5 opinamos que no (nuestra soledad recibió un apoyo de gran calidad pues tanto el doctor Wistuba como la doctora Kelly estaban en ese grupo). Lo que no hubo fue la oportunidad de explicar nuestro punto de vista (para ser justo, sí hubo una ponencia en contra del biomarcador, pero el oncólogo junior que la impartió no fue contundente). Por eso escribo esta nota.

Opinión
Mi opinión, y es solo eso, es que si el tema es económico este tratamiento con los costos que tiene NO debe ser administrado a ningún paciente, pues no va a ser costo-efectivo en Colombia. Miren ustedes, Colombia tiene un ingreso per cápita de US $8-10k/año. Pongamos US $10 para ser generosos, con estos datos un QALY vale casi 17 veces el GDP del paciente colombiano. No importa cómo masajeen los datos, entre 17x y 3x hay una distancia tan enorme que las diferencias en el beneficio clínico entre los dos extremos no lo compensan; porque, además, sólo un 40% de los pacientes NO serían candidatos potenciales al tratamiento. Salgámonos de ese punto.

Si quitamos el problema económico (que no es quitable, admitido) quedan las consideraciones científicas y estas nos indican que los anti PD1 (ambos porque para mí son esencialmente intercambiables) son también mejores que la alternativa AÚN en pacientes sin expresión de PDL1 pues ofrece la misma tasa de respuesta,  son MENOS tóxicos, y la duración de respuesta de los pocos pacientes que responden es mucho mayor que las obtenidas con el docetaxel.

Qué deben hacer? bájenle el precio, tienen 2 millones de personas con cáncer de pulmón por año, con aproximadamente 70% de ellos con enfermedad metastásica, prácticamente todos ellos candidatos a estos tratamientos. Ya los inventaron, ya existen, hagan más ampollas y cobren menos por cada una de ellas para que todo el mundo tenga acceso. No se preocupen, van a vender billones, tranquilos. Sus inversionistas pueden estar tranquilos. 

Qué voy a hacer cuando las drogas estén disponibles en Colombia? Tratar de administrarlas para el beneficio médico de mis pacientes que es para lo que estudié.