ASOMENOPAUSIA me invitó para que hablara de cáncer de mama en su evento en Hotel Sheraton Four Points de Medellín impartida el 05/11/2015. Mi idea era mencionar algunos puntos que consideré importantes para el auditorio:
1. El reto de la detección precoz en Colombia.
2. Cómo realizar una estadificación más eficiente con menos tests para estadíos I, y con PET-CT para estadíos localmente avanzados y otras pacientes de alto riesgo.
3. Cómo hay menos invasión que permite la preservación de órgano, evitar el ganglio centinela (Z11 y AMAROS). De igual forma, el afeitamiento de la cavidad tumoral evita re-intervenciones por márgenes comprometidos.
4. Cómo se ha logrado evitar quimioterapia tóxica en pacientes seleccionados con la utilización de pruebas genómicas, y sin antraciclinas para pacientes con tumores Her2+ pequeños. Todos sin ganglios comprometidos.
5. El exceso de preocupación - infundada - por el cáncer de mama hereditario, en Colombia.
5. No alcancé a desarrollar otros temas: menos quimioterapia, indicaciones y abusos de la mastectomía contralateral profiláctica.
Aquí está la ponencia.
2015-11-07
Ponencia: Consumo de carnes rojas y riesgo de cáncer de colon
En el auditorio de la Universidad CES se llevó a cabo un pequeño simposio multidisciplinario denominado "Carnes rojas, mitos y realidades". El evento fue auspiciado por Nutrición y dietética y convocó a un médico veterinario, un experto en salud alimentaria, un antropólogo, una nutricionista. La parte de medicina me fue confiada.
Mi tesis fundamental es que la reciente comunicación de la Organización Mundial de la Salud sobre la carcinogenicidad de las carnes rojas y procesadas no debe inducir a un replanteamiento en su consumo para la mayoría de los colombianos, pues en Colombia se consume MENOS carnes rojas que el promedio mundial (126 gr/día vs 176 gr/día), y las carnes rojas constituyen menos de la mitad de ese consumo. Además, el incremento en el riesgo es relativamente trivial comparado con otros factores de riesgo para el mismo cáncer de colon y para otras neoplasias. Como digo, este reporte no aplica para la mayoría de los colombianos, pero puede haber un subgrupo de colombianos con exceso de consumo de carnes rojas / procesadas que puede modificar un poco su ingesta.
Mi presentación es la siguiente.
Mi tesis fundamental es que la reciente comunicación de la Organización Mundial de la Salud sobre la carcinogenicidad de las carnes rojas y procesadas no debe inducir a un replanteamiento en su consumo para la mayoría de los colombianos, pues en Colombia se consume MENOS carnes rojas que el promedio mundial (126 gr/día vs 176 gr/día), y las carnes rojas constituyen menos de la mitad de ese consumo. Además, el incremento en el riesgo es relativamente trivial comparado con otros factores de riesgo para el mismo cáncer de colon y para otras neoplasias. Como digo, este reporte no aplica para la mayoría de los colombianos, pero puede haber un subgrupo de colombianos con exceso de consumo de carnes rojas / procesadas que puede modificar un poco su ingesta.
Mi presentación es la siguiente.
Ponencia: Everolimus + Exemestano después de progresión en terapia endocrina en cáncer de mama
Evento auspiciado por NOVARTIS en el Hotel Estelar Milla de Oro, Medellín (05/11/2015). Preparado y moderado por el Dr. Mauricio Luján de la Clínica de Oncología Astorga. Otros ponentes: Dr. Néstor Llinás de la Clínica VIDA (Estrategias de primera línea hormonal en cáncer de mama metastásico), Dr. Javier Cuello de la Clínica VIDA (Estrategias de líneas hormonales siguientes en cáncer de mama metastásico), Dr. Diego Morán de la Clínica de Oncología Astorga (Mecanismos de resistencia a terapia hormonal), Dr. Mauricio Luján de la Clínica de Oncología Astorga (Nuevas alternativas en el proceso de aprobación). Seguido por un debate sobre qué elegir luego de progresión a primera línea hormonal en cáncer de mama metastásico por Dr. Diego González del IDC (Por qué usar fulvestrant después de progresión a inhibidor de aromatasa en cáncer de mama metastásico) y Mauricio Lema de la Clínica de Oncologia Astorga (Por qué usar Everolimus + Exemestano luego de progresión a terapia hormonal de primera línea). Discutió el Dr. Fernando Herazo del IDC y cerró el Dr. Rodolfo Gómez del IDC.
Sobre el debate entre fulvestrant vs exemestano + everolimus luego de progresión hormonal
Posición del Dr. González (A favor de Fulvestrant)
Si bien es cierto que el Fulvestrant no fue superior al Exemestano luego de progresión a inhibidor de aromatasa (en los estudios SoFEA y EFECT), esto fue por la dosis inapropiadamente baja del fulvestrant. Como la dosis apropiada de fulvestrant (500) demostró ser mejor que la previa (250) (en el CONFIRM), demostrando incremento en la supervivencia libre de progresión y topándose con un incremento en la supervivencia global, el Dr. González concluye que el Fulvestrant 500 debe ser mejor que el Exemestano. A partir de esa premisa desarrolla el concepto de que el Fulvestrant es menos tóxico y menos costoso que el Everolimus. Adiciona que el estudio con Everolimus + Exemestano (BOLERO2) no evidenció incremento en la supervivencia sino sólo incremento en la supervivencia libre de progresión. Fue una buena exposición (buen contrincante).
Falacias
1. Como única conclusión válida del CONFIRM sólo se puede afirmar que la dosis alta de fulvestrant es superior a la dosis inferior. No se puede inferir absolutamente nada sobre la superioridad de fulvestrant a esta nueva dosis sobre el exemestano sin que se realice un estudio clínico.
2. No se puede convertir en negativo el BOLERO2 por el hecho de que no haya habido incremento en la supervivencia global dado que ese no fue el desenlace principal. El incremento de casi un 60% en la supervivencia libre de progresión que mostró el BOLERO2 es uno de los mejores (sólo superado por el PALOMA3 con Fulvestrant + Palbociclib, no disponible en Colombia).
3. El extenso uso de comparación entre estudios clínicos que realizaron los ponentes (el Dr. González y el Dr. Cuello) es una práctica que le quita seriedad a la discusión académica, y debe ser erradicada.
Posición mía (A favor de Everolimus + Exemestano)
Mi posición no consistió en atacar al Fulvestrant, sino a posicionarlo en primera línea metastásico (con o sin inhibidor de aromatasa) pues prácticamente toda la evidencia muestra (y demuestra, a mi juicio) que esta estrategia es superior al inhibidor de aromatasa (Estudios como FIRST, SWOG 0226) a PESAR de que en estos estudios la dosis de fulvestrant (250) fue subóptima. Sólo menciono el estudio FACT que fue negativo para indicar que tampoco mostró ninguna señal de superioridad del inhibidor de aromatasa sobre el fulvestrant (250). Ahora bien, la evidencia disponible sobre Fulvestrant luego de progresión con inhibidores de aromatasa es CLARAMENTE negativa (EFECT y SoFEA), pues la supervivencia libre de progresión de Fulvestrant fue idéntica a la del exemestano (3.7 meses). Por otra parte, el Everolimus + Exemestano es claramente superior al Exemestano con un incremento de su supervivencia libre de progresión de más del doble que el exemestano (BOLERO2). Ello no tuvo precedentes hasta ese momento. Finalizo indicando que con estrategias apropiadas se pueden minimizar las toxicidades asociadas al Everolimus. Durante la ponencia pongo en evidencia las falacias en las que se incurrieron para defender la posición contraria.
Qué opinaron los doctores Herazo y Gómez?
La discusión y el cierre de la actividad fueron dos pronunciamientos por Fernando Herazo y Rodolfo Gómez. Ninguno reconoció la naturaleza fraudulenta de la argumentación del Dr. González, y conceptuaron que ninguna posición había sido lo suficientemente convincente. Resaltaron que el manejo individualizado se imponía pues había pacientes que eran candidatas potenciales a cada una de las estrategias. La falacia aquí radica en que OBVIAMENTE la elección entre las dos estrategias sólo es una verdadera elección cuando la paciente es candidata potencial para ambas.
Balance
Buen evento, con una buena exposición del tema. Creo que todos aprendimos mucho, con una adecuada dosis de controversia y algo de espectáculo. Creo que hay suficiente ilustración para que los asistentes tomen su posición respectiva. Yo quedé ratificado en la mía (sore loser que soy).
Aquí está mi presentación:
Sobre el debate entre fulvestrant vs exemestano + everolimus luego de progresión hormonal
Posición del Dr. González (A favor de Fulvestrant)
Si bien es cierto que el Fulvestrant no fue superior al Exemestano luego de progresión a inhibidor de aromatasa (en los estudios SoFEA y EFECT), esto fue por la dosis inapropiadamente baja del fulvestrant. Como la dosis apropiada de fulvestrant (500) demostró ser mejor que la previa (250) (en el CONFIRM), demostrando incremento en la supervivencia libre de progresión y topándose con un incremento en la supervivencia global, el Dr. González concluye que el Fulvestrant 500 debe ser mejor que el Exemestano. A partir de esa premisa desarrolla el concepto de que el Fulvestrant es menos tóxico y menos costoso que el Everolimus. Adiciona que el estudio con Everolimus + Exemestano (BOLERO2) no evidenció incremento en la supervivencia sino sólo incremento en la supervivencia libre de progresión. Fue una buena exposición (buen contrincante).
Falacias
1. Como única conclusión válida del CONFIRM sólo se puede afirmar que la dosis alta de fulvestrant es superior a la dosis inferior. No se puede inferir absolutamente nada sobre la superioridad de fulvestrant a esta nueva dosis sobre el exemestano sin que se realice un estudio clínico.
2. No se puede convertir en negativo el BOLERO2 por el hecho de que no haya habido incremento en la supervivencia global dado que ese no fue el desenlace principal. El incremento de casi un 60% en la supervivencia libre de progresión que mostró el BOLERO2 es uno de los mejores (sólo superado por el PALOMA3 con Fulvestrant + Palbociclib, no disponible en Colombia).
3. El extenso uso de comparación entre estudios clínicos que realizaron los ponentes (el Dr. González y el Dr. Cuello) es una práctica que le quita seriedad a la discusión académica, y debe ser erradicada.
Posición mía (A favor de Everolimus + Exemestano)
Mi posición no consistió en atacar al Fulvestrant, sino a posicionarlo en primera línea metastásico (con o sin inhibidor de aromatasa) pues prácticamente toda la evidencia muestra (y demuestra, a mi juicio) que esta estrategia es superior al inhibidor de aromatasa (Estudios como FIRST, SWOG 0226) a PESAR de que en estos estudios la dosis de fulvestrant (250) fue subóptima. Sólo menciono el estudio FACT que fue negativo para indicar que tampoco mostró ninguna señal de superioridad del inhibidor de aromatasa sobre el fulvestrant (250). Ahora bien, la evidencia disponible sobre Fulvestrant luego de progresión con inhibidores de aromatasa es CLARAMENTE negativa (EFECT y SoFEA), pues la supervivencia libre de progresión de Fulvestrant fue idéntica a la del exemestano (3.7 meses). Por otra parte, el Everolimus + Exemestano es claramente superior al Exemestano con un incremento de su supervivencia libre de progresión de más del doble que el exemestano (BOLERO2). Ello no tuvo precedentes hasta ese momento. Finalizo indicando que con estrategias apropiadas se pueden minimizar las toxicidades asociadas al Everolimus. Durante la ponencia pongo en evidencia las falacias en las que se incurrieron para defender la posición contraria.
Qué opinaron los doctores Herazo y Gómez?
La discusión y el cierre de la actividad fueron dos pronunciamientos por Fernando Herazo y Rodolfo Gómez. Ninguno reconoció la naturaleza fraudulenta de la argumentación del Dr. González, y conceptuaron que ninguna posición había sido lo suficientemente convincente. Resaltaron que el manejo individualizado se imponía pues había pacientes que eran candidatas potenciales a cada una de las estrategias. La falacia aquí radica en que OBVIAMENTE la elección entre las dos estrategias sólo es una verdadera elección cuando la paciente es candidata potencial para ambas.
Balance
Buen evento, con una buena exposición del tema. Creo que todos aprendimos mucho, con una adecuada dosis de controversia y algo de espectáculo. Creo que hay suficiente ilustración para que los asistentes tomen su posición respectiva. Yo quedé ratificado en la mía (sore loser que soy).
Aquí está mi presentación:
2015-10-16
Intercontinental Bone Health Expert Forum - Dubai, UAE, 16-17 October 2015: Day 2
Management of Bone Pain
Carla Ida Ripamonti
Pain is the very common, found in 75% of patients with common tumors. Its therapy requires a multidisciplinary approach. Pain relieving strategies also include its prevention.
An ideal pain-relieving strategy should have some caracteristics,..
Pain at rest is an early symptom of bone-metastasis.
Assessment of pain can be done through several instruments such as VAS or NRS.
Pain management - main guidelines
Mild pain (NRS: 1-3)
NSAIDs/Paracetamol
Mild-Moderate (NRS: 4-6)
Add weak opioids
Moderate-Severe (NRS: 7-10)
Strong opioids +/- NSAIDs/Paracetamol.
In bone BMA (Pam / Zol or Deno) should be added once bone-metastases established.
Breakthrough pain control may require IV, buccal/sublingua or intranasal fentanyl.
Denosumab vs Zol in pain control (Cleeland CS, Clin Cancer Res, 2006): Time to pain improvement is similar. Time to reach NRS4+ Pain was superior with denosumab.
All patients with bone pain should be evaluated by radiation therapy. But only 60.-70% obtain some pain relief, only 30% obtain complete pain control. Single radiation equally effective compared to conventional radiation therapy (Chow Clin Oncol 2012)
Radioisotopes, cementoplasty, precutaneous radiofrequency ablation are suitable to some patients, with limited data in clinical trials.
Adverse Reactions of Bisphophonates
Fred Saad
Oral and IV agents, can remain in the body for decades.
A single 5 mg Zol suppresses bone markers for 2 years. Zol 5 mg can be given every year for the treatment of osteoporosis.
Adverse effects: increased bone pain, digestive symptoms, flu-like, hypoCa, skin rahs, osteonecrosis, atypical fractures, kidney dysfunction.
Short-term adverse events
1. Erosive esophagitis with oral bisphosphonates. Up to 30% discontinuation rates due to these symptoms. Follow usual intake recommendations (on an empty stomach, non-recumbent, with water).
2. Fever, myalgias, arthralgias within 24-72 h after infusion (idyosyncratic gamma/delta T-Cell activation). Occurs in 1/3 in the first infusion, 1/15 in the second and 1/35 in further infusions.
3. Severe musculoskeletal pain
4. Esophageal cancer with oral bisphopnates: avoid oral biphosphonates to patients with esophageal disease.
5. Ocular inflamation (uveitis, conjunctivitis, episcleritis and scleritis). Very rare, and can be caused by oral or IV bisphophonates. Can occur at any time.
6. Renal dysfunction (focal segmental glomerular sclerosis with nephrotic syndrome and renal insufficiency. Other: transient ATN, etc).
6.1. Dosing according to renal function as follows:
ClCr 60+: 4 mg, 50.60: 3.5 mg, 40-49: 3.3 mg, 30-39: 3 mg, Avoid Zol if CrCl less than 30 ml/min.
The duration of bisphosphonate infusion should be no less than 15 min. Avoid dhydration, other nephrotoxic agents.
Zol appears to be as effective as Denosumab (the 18% superiority in efficacy with Denosumab in clinical trials is probably due to a 18% underdosing of Zol).
Long-term effects
1. Atrial fibrillation (FDA did not recommend withdrawal of bisphophonates in AFib due to lack of convincing data).
2. Atypical fractures, including sutrochanteric femoral fractures (after prolonged bisphophonates).
3. ONJ: future presentation during this meeting.
Dr. Saad treats patients continuously until progression or limiting toxicity.
Dr. Moos (see next lecture) does not use cisplatin and Zol on the same day.
Adverse event profile of Denosumab
Roger von Moos
Combined analysis of 3 trials. Adverse effects mainly related to OTHER anti-neoplastic therapies.
(Lipton A, Eur J Cancer, 2012).
1. Skin infections with Denosumab similar to Zol (less than 1%).
2. ONJ: the risk increases with denosumab exposure: 1-yr: 1%, 2-yr: 3%, 3-yr: 4.2%, 5.9%, Long-term denosuma: 8.2%
3. Hypocalcemia: 30% if untreated with Ca/Vit D. Decreases to 5% with Ca/Vit D supplementation, The risk of denosumab-induced hypocalcemia greater during the first 6 months on therapy.
4. Renal impairment prevalent in cancer patients (CrCl less than 90 ml/min: 50-65%): Denosumab does not increase the risk of renal impairment compared to Zol. Denosumab is cleared in the reticuloendothelial system. No kidney excretion of Denosumab. No need for dose adjustment for renal failure with Denosumab (in the clinical trials, dose was decreased in 18% patients in the Zol arm).
5. Acute phase reactions with Denosumab in 10% (About 35% with Zol).
Strategies to manage and prevent osteonecrosis of the jaw (ONJ)
Carla Ripamonti.
Exposure of the jaw bone for 6 weeks without other cause.
Risk factors: the usual suspects (poor hygiene, poor dental health, medical comorbidities, use of BMA).
ONJ occurs in 1-9% with bisphonates (Pooled analysis: 2.4% with bisphophonates).
ONJ can occur with other agents.
Mechanism: inflamation/infection associated with osteocyte death may be the underlying pathophysiology.
In RCTs the risk of ONJ is similar in both Zol and Deno in dental screened patients prior to initiation of de BMA.
Avoid elective jaw procedures
Preventid dentistry prior to treatment.
Good examination of the dental PRIOR to the initiation of BMA (Ripamonti C, Ann Oncol, 2009): Decreases 77% the risk of ONJ.
Promotion of adequate hygiene.
Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures is required in patients treated with BMJ (1 week before, and 1 week after the procedure. BMA may be re-started once healed).
Treatment: Conservative use of antibiotics, and careful removal of the sequestrum.
Ozone Oil Supsension may be effective (Ripamoni C, Oral Oncol, 2011). O3Gas was effective in about 75% ITT analysis (Ripamonti, J Bone Oncology, 2012).
BP discontinuation: no evidence that cessation of BP will impact on the natural history of ONJ. Re-initiation of the BMA may be acceptable in some cases (clinical/risk analysis). No change of the BMA is needed. Previous Head/Neck RT is not a contraindication for BMA therapy. Hyperbaric oxygen does not appear to be effective.
Carla Ida Ripamonti
Pain is the very common, found in 75% of patients with common tumors. Its therapy requires a multidisciplinary approach. Pain relieving strategies also include its prevention.
An ideal pain-relieving strategy should have some caracteristics,..
Pain at rest is an early symptom of bone-metastasis.
Assessment of pain can be done through several instruments such as VAS or NRS.
Pain management - main guidelines
Mild pain (NRS: 1-3)
NSAIDs/Paracetamol
Mild-Moderate (NRS: 4-6)
Add weak opioids
Moderate-Severe (NRS: 7-10)
Strong opioids +/- NSAIDs/Paracetamol.
In bone BMA (Pam / Zol or Deno) should be added once bone-metastases established.
Breakthrough pain control may require IV, buccal/sublingua or intranasal fentanyl.
Denosumab vs Zol in pain control (Cleeland CS, Clin Cancer Res, 2006): Time to pain improvement is similar. Time to reach NRS4+ Pain was superior with denosumab.
All patients with bone pain should be evaluated by radiation therapy. But only 60.-70% obtain some pain relief, only 30% obtain complete pain control. Single radiation equally effective compared to conventional radiation therapy (Chow Clin Oncol 2012)
Radioisotopes, cementoplasty, precutaneous radiofrequency ablation are suitable to some patients, with limited data in clinical trials.
Adverse Reactions of Bisphophonates
Fred Saad
Oral and IV agents, can remain in the body for decades.
A single 5 mg Zol suppresses bone markers for 2 years. Zol 5 mg can be given every year for the treatment of osteoporosis.
Adverse effects: increased bone pain, digestive symptoms, flu-like, hypoCa, skin rahs, osteonecrosis, atypical fractures, kidney dysfunction.
Short-term adverse events
1. Erosive esophagitis with oral bisphosphonates. Up to 30% discontinuation rates due to these symptoms. Follow usual intake recommendations (on an empty stomach, non-recumbent, with water).
2. Fever, myalgias, arthralgias within 24-72 h after infusion (idyosyncratic gamma/delta T-Cell activation). Occurs in 1/3 in the first infusion, 1/15 in the second and 1/35 in further infusions.
3. Severe musculoskeletal pain
4. Esophageal cancer with oral bisphopnates: avoid oral biphosphonates to patients with esophageal disease.
5. Ocular inflamation (uveitis, conjunctivitis, episcleritis and scleritis). Very rare, and can be caused by oral or IV bisphophonates. Can occur at any time.
6. Renal dysfunction (focal segmental glomerular sclerosis with nephrotic syndrome and renal insufficiency. Other: transient ATN, etc).
6.1. Dosing according to renal function as follows:
ClCr 60+: 4 mg, 50.60: 3.5 mg, 40-49: 3.3 mg, 30-39: 3 mg, Avoid Zol if CrCl less than 30 ml/min.
The duration of bisphosphonate infusion should be no less than 15 min. Avoid dhydration, other nephrotoxic agents.
Zol appears to be as effective as Denosumab (the 18% superiority in efficacy with Denosumab in clinical trials is probably due to a 18% underdosing of Zol).
Long-term effects
1. Atrial fibrillation (FDA did not recommend withdrawal of bisphophonates in AFib due to lack of convincing data).
2. Atypical fractures, including sutrochanteric femoral fractures (after prolonged bisphophonates).
3. ONJ: future presentation during this meeting.
Dr. Saad treats patients continuously until progression or limiting toxicity.
Dr. Moos (see next lecture) does not use cisplatin and Zol on the same day.
Adverse event profile of Denosumab
Roger von Moos
Combined analysis of 3 trials. Adverse effects mainly related to OTHER anti-neoplastic therapies.
(Lipton A, Eur J Cancer, 2012).
1. Skin infections with Denosumab similar to Zol (less than 1%).
2. ONJ: the risk increases with denosumab exposure: 1-yr: 1%, 2-yr: 3%, 3-yr: 4.2%, 5.9%, Long-term denosuma: 8.2%
3. Hypocalcemia: 30% if untreated with Ca/Vit D. Decreases to 5% with Ca/Vit D supplementation, The risk of denosumab-induced hypocalcemia greater during the first 6 months on therapy.
4. Renal impairment prevalent in cancer patients (CrCl less than 90 ml/min: 50-65%): Denosumab does not increase the risk of renal impairment compared to Zol. Denosumab is cleared in the reticuloendothelial system. No kidney excretion of Denosumab. No need for dose adjustment for renal failure with Denosumab (in the clinical trials, dose was decreased in 18% patients in the Zol arm).
5. Acute phase reactions with Denosumab in 10% (About 35% with Zol).
Strategies to manage and prevent osteonecrosis of the jaw (ONJ)
Carla Ripamonti.
Exposure of the jaw bone for 6 weeks without other cause.
Risk factors: the usual suspects (poor hygiene, poor dental health, medical comorbidities, use of BMA).
ONJ occurs in 1-9% with bisphonates (Pooled analysis: 2.4% with bisphophonates).
ONJ can occur with other agents.
Mechanism: inflamation/infection associated with osteocyte death may be the underlying pathophysiology.
In RCTs the risk of ONJ is similar in both Zol and Deno in dental screened patients prior to initiation of de BMA.
Avoid elective jaw procedures
Preventid dentistry prior to treatment.
Good examination of the dental PRIOR to the initiation of BMA (Ripamonti C, Ann Oncol, 2009): Decreases 77% the risk of ONJ.
Promotion of adequate hygiene.
Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures is required in patients treated with BMJ (1 week before, and 1 week after the procedure. BMA may be re-started once healed).
Treatment: Conservative use of antibiotics, and careful removal of the sequestrum.
Ozone Oil Supsension may be effective (Ripamoni C, Oral Oncol, 2011). O3Gas was effective in about 75% ITT analysis (Ripamonti, J Bone Oncology, 2012).
BP discontinuation: no evidence that cessation of BP will impact on the natural history of ONJ. Re-initiation of the BMA may be acceptable in some cases (clinical/risk analysis). No change of the BMA is needed. Previous Head/Neck RT is not a contraindication for BMA therapy. Hyperbaric oxygen does not appear to be effective.
2015-10-15
Intercontinental Bone Health Expert Forum - Dubai, UAE, 16-17 October 2015
Local Perspectives on Bone Health
Hassan Jaafar
1/3 women and 1/50 males develop osteoporotic fractures.
Many risk factors. Most important: Age (90% of hip fractures occur in people agede 50 and older).
Some information on osteoporosis in the Middle East.
Epidemic of Vitamin D deficiency in the Middle East, high expected osteoporosis as the population ages.
Some data on bone health in cancer
ADT causes 4.6%/year bone-loss (compared to 0.5%/year in Male).
The risk of SRE in Breast, CRPC and NSCLC is 66%, 50%, 50%, respectively (Coleman RE, Oncologist, 2004).
Living Bone
Ego Seeman
Starts by doubting the link of Vitamin D deficiency and Bone-Health abnormalities.
Heterogeneity of the skeleton is established during growth and develpment. Only around mid-life bone remodeling becomes predominant (associated with bone decay).
Bone is type-I collagen. Hidroxiapathite increases the stiffness but decreases toughness. Too much mineral increases britleness.
The extent of type-I collagen mineralization (antler vs ear ossicles).
The crystals of mineral are important in bone health but are also instrumental in its undoing.
A very detailed explanation of bone physiology that eluded me.
Brain densitometry kills brain cells
After 50, bone formation decreases and a greater decrease in bone remodeling.
Osteoporotic fractures are mostly cortical, and non-vertebral.
70% of fractures occur in non-osteoporotic patients.
The Big 3 causes of bone loss.
Some pictures
Better measure bone-remodeling markers instead of bone-densitometry.
Use CTX (C-telopeptide .cross-linked).
Skeletal Metastasis
LC Hofbauer
Breast and Prostate cancer are very frequent and have propensity for metastatic disease in the bone.
The skeletol provides a suitable microenvironmet for tmor cell survival and expansion.
Paget: Tumors provide the seed and bone the Soil (Greg Mundy).
Tumor cells activate osteoclasts. Bone resorption release tumor growth factors (Roodman, NEJM, 2004).
Anti-osteoclasts: Bisphosphonates.
Anti RANK: Denosumab
Anti-resorptive agent Denosumab is superior to (also anti-resorptive) bisphosphonates in SRE (Stopeck, JCO, 2010)
Osteolyuc; RANKL - Osteoclast - PTHrP/IL-6/TGF Beta.
Inhibition of Osteoblast (DKK1, WNT, Beta Catenin).
Osteoblastic: Increase in WNT (increase in osteoblast) and WIF / sFRP1 (increase in osteoclast) (Hofbauer, Lancet Diabetes Endocrinol, 2015).
Importance of RANKL:
If you block RANKL bone-metastasis is prevented (in preclinical models).
In humans: RANK expression is an adverse prognostic factor (Santini PlosOne, 2011).
Osteoclast differentiation factor RANK in the progesterone related breast cancer in preclinical models (Schramek D, Nature, 2010).
Targeting Wnt inhibiotors: Wnt activates osteoblasts (through B-catenin). There are 2 brakes: Dkk1 and Sclerostin.
Anti-Sclerostin antibodies improves bone mass (Hamann, J Bone Miner Res, 2013).
Anti-Dkk-1 antibodies reduce osteolytic lesions in multiple myeloma (Heath, J Bone Minr Res, 2009).
Anti-Dkk-1 may also be effective in breast-cancer metastasis.
Bone turnover markers are 3-10 times higher in metastasis compared to osteoporosis.
Assessment of bone health
Fred Saad
Prostate cancer death rate is higher in the middle-east than in north america.
At least 30% of men with prostate cancer will receive ADTs.
Prostate cancer mortality is higher with long life-expectancy and black race.
More than 90% of patients dying of prostate cancer have bone metastasis.
Risk factors for bone loss in men (the usual suspects).
ADT increases fracture rates. 4-year fractures is 19% and 9% with or without ADT in prostate cancer. After 10 years on ADT the risk of fracture is 50%.
For each bone fracture there is a decrease in life-expectancy.
Non-metastatic prostate cancer on ADT without osteoporosis and vertebral fractures doubled 3-yr mortality compared to those without vertebral fractures.
Assessment FRAX calculation tools (FRAX Calculation tool).
Who should be treated?
Bisposphonates
Denosumab (Smith MR, NEJM, 2009): 65% reduction in the risk of new fractures.
M0 metastasis
PSA doubling times less than 10 months are correlated with clinically significant bone metastasis formation (Smith MR, JCO, 2005).
Patients at high risk should be studied with MRI because bone-scans are unreliable.
MRI is cost-effective compared to bone scans / CT scans (Lecouvet FE, Eur Urol, 2012).
Bone metastasis increase health resource utilization (Hoefeler H).
Predicting OS in CRPC (Halabi S, JCO, 2014)
Alkaline phosphatase (NTX) exhibits better correlation to OS compared to PSA in CRPC
Denosumab: Targeting RANKL in Cancer Patients
Hamdy Azim
The most peculiar feature of bone physiology is bone remodeling: interplay of osteoblasts and osteoclasts.
Osteoclasts uses MMP, H+, proteolytic enzimes (MMP, cathepsins): Bone resorption products: Ca, cytokines (TGFB, IFG), degradation of type I collagen. The cytokines are major players in bone metastasis. Osteoclast activity is the result of interplay of RANK (in onsteoclast), RANKL, and osteoprotegerin (blocks RANKL). The RANK system is the common pathway. The balance between RANKL and Osteoprotegerin establishes whether there is net bone loss. Estrogen loss during menopause boosts RANKL+ T-cells in the bone. Sex hormone deprivation casuses significant bone loss through RANKL over-expression. (Kanis JA, JCO, 2011).
Adjuvant bisphosphonates increase BMD, but there is no evidence of decreased fractured risk. Adjuvant Denosumab does dcrease risk of fractures (Gnant M, Lancet, 2015).
Vicious cycle: Cancer cells increase osteolytic factors PTHrP, RANKL, IL-11:: induces RANKL in osteoblasts:: activates Osteoclasts::Cytokines that cause tumor cell growth (vicious cycle) (Roodman GD, NEJM, 2004). Denosumab interferes with RANKL. Bisphosphonates cause apoptosis of osteoclastic cells.
Some tumor cells can hide in the bone during anti-cancer systemic therapy.
Adjuvant bisphosphonate is only helpful in postmenopausal patients, with 2.3% increase in OS
(Coleman, SABCS, 2013).
About 30% of breast cancer cells express RANK.
RANK+ BC cells decrease OS (Santini D, PloS One, 2011)
Denosumab may be of use BEYOND bone metastasis in these cancer patients (ie, Giant Cell Tumor of the Bone).
Clinical features of metastatic bone disease
A. Brufsky
Metastatic bone disease is prevalent in patients with long survival (BC, prostate ca). It causes high tumor burden. Differences between the frequency of SRE and tumor type (more SRE in BC vs prostate patients). Pathologic fractures lead to decreased survival.
Single-dose RT is as effective a short-course RT for pain control.
NTX levels correlate with SRE and OS (Coleman RE, JCO, 2005).
All you need to know on bisphosphonates
A. Brufsky
Bisphosphonates were developed as pipe-cleaner and dishwasher detergents.
Different generations and relative potency.
Nitrogenous-containing bisphophonates inhibit FPP synthase (Geranyl PP + IPP :: Farnesyl diphosphate). Cause apoptosis on osteoclast.
Pamidronate dicreased SRE in BC. Zol vs Pamidronate: modest, but significant, superiority of Zol. Zol / Pam and Iba decrease SRE in BC. Zol also works in BC, Prostate, Solid Tumors, NSCLC.
Why we use Zol every 3-4 week (based in a trial of 12 patients). Indirect evidence appears to support the every 3-4 weeks/dose. But there is a RCT that show that Zol q12w are as effective a qMo.
How do we know is working;
NTX greater than 100: Doubles SRE and multiplies by 5 the mortality.
If you achieve NTX less than 100 you increase OS in Zol trials.
Normalization of NTX with Zol occurs in close to 80% (at 3 mo) (Lipton A, ESMO, 2006)
Persistentlty elevated NTX was associated with worse OS.
Basis of the BISMARK trial (closed due to low accrual). Other studies have shown that q3m Zol is equally effective to qMo in BC.
Toxicity: the usual (fever, myalgias, transient renal dysfunctio, and ONJ).
Perform dental procedures BEFORE initiating bone-modifying agents.
Prevention of ONJ has been very effective in decreasing its incidence.
Dr. Brufsky uses Zol for more than 2-years, ONJ in 4% (Brufsky A, Breast J, 2013)
Hypocalcemia with bone-targeted therapies
D. Santini
"Normal" serum calcium varies with age (decreases).
Always assess Calcium with Albumin.
The topic is hypocalcemia-induced drugs (bisphosphonates, denosumab, cisplatin).
Symptoms: neuromuscular excitability, arrhythmias, ectopic calcifications of basal ganglia.
Why there is higher risk of hypocalcemia with Denosumab compared to Zol? Denosumab is mor potent than Zol, causing a "hungry-bone" syndrome.
Why Vitamin-D supplementation is important in Bone-targeted therapy: Vitamin D suppresses PTH and bone-related events...
Denosumab casuses significant hypocalcemia in Prostate Cancer and NSCLC (about 20%).
Vitamin D supplementation decreases the incidence of hypocalcemia.
How to prevent hypocalcemia?
The European Clinical Guidelines: Ca 1000 mg / Vitamin D 1000-2000 U/d.
How to treat hypocalcemia?
See image.
Also correct magnesium (if applicable).
Increase Calcium and Vitamin D dose.
In very high tumor burden prostate cancer patients Denosumab should be given 1 week post initiation of systemic therapy, to decrease the risk of "hungry-bone" syndrome.
2015-10-08
Curso de inmuno-oncología del CNIO
Inmuno-Oncología 1: ¿Cómo
evaden las células tumorales la respuesta inmune?
(Notas tomadas de la clase de Manuel Fresno)
Ya desde 1909 Ehrlich postuló que una de las funciones del
sistema inmune era la destrucción de cánceres que se formaban (de-novo). A esta
función se le acuñó el nombre de IMMUNE-SURVEILLANCE. Para que estos tumores se
desarrollen, se necesita que el sistema inmune falle, y les permita crecer.
Como apoyo a esta hipótesis los investigadores encontraron que algunos tumores
exhibían infiltrados inmunológicos, hiperplasia de ganglios regionales, y el
incremento de algunas neoplasias en pacientes con inmunosupresión. Ya en
modelos preclínicos muy elegantes se logró establecer que los linfocitos CD8
son los encargados de eliminar los tumores.
Los linfocitos antitumorales, como todos los otros, montan
respuesta inmune contra unos antígenos. ¿Cuáles son los antígenos tumorales que
van a desencadenar la respuesta inmune? Los antígenos tumorales son una bolsa
heterogénea de elementos que incluyen productos de genes mutados por el tumor,
genes disregulados con expresión aberrante (incluyendo la extraña variante de
spbre-.expresión de proteínas que causa exceso de epítopos), y productos
asociados a virus oncogénicos. Los antígenos tumorales se clasifican en 3
grupos: TAA (o antígenos asociados a tumores), TSA (o antígenos específicos de
tumores) y TSA-Clonales (o antígenos específicos de un tumor en UN individuo). Algunos
de esos antígenos tumorales son sustancias normales durante el desarrollo
embriológico que son expresados por las células tumorales, y que el sistema
inmunológico no reconoce como propios (ie, MAGE).
El mecanismo de tumorogénesis puede tener implicaciones
terapéuticas. Por ejemplo, si el tumor se originó por un virus oncológico,
dando origen a varios tipos de tumores, la respuesta inmunológica contra uno de
ellos puede tener eficacia contra todos los demás. Ello significa que los antígenos
asociados a tumores reconocidos por los CD8 son comunes a varias estirpes
tumorales. Por otro lado, si el tumor es causado por carcinógeno químico que da
origen a varios tipos distintos de tumores, la respuesta inmune antitumoral va
a circunscribirse a uno de los tipos de tumores, implicando diferentes antígenos
tumorales para cada una de las neoplasias inducidas.
¿Cuáles son los mecanismos del immune-surveillance?
Como ya lo dijimos, los linfocitos CD8-citotóxicos son
críticos para este mecanismo; sin embargo, no están solos en esta función pues
los linfocitos NK, los macrófagos y células dendríticas son también
importantes. La importancia del sistema inmunológico humoral es menor ya que la
citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) no es tan crítica para el control
in-vivo (aunque ha sido utilizada con éxito en algunas plataformas de
tratamiento clínico como Rituximab anti-CD20 y trastuzumab anti-HER2).
La vía canónica de activación de los linfocitos T se describe
a continuación, en secuncia.
1.
Primero los antígenos tumorales son captados y
procesados por células presentadoras de antígenos (APC) como las células
dendríticas (y otras células casi todas ellas de estirpe macrofágo). Los
antígenos seleccionados por estas células son presentados en la membrana
celular asociados a sus respectivos complejos mayores de histocompatiblidad
(MHC) clase I y clase II.
2. Los MHC clase II con el antígeno tumoral presentado es reconocido por el receptor de células T (TCR) de los linfocitos T4 (ayudadores), que se activan con la ayuda de moléculas co-estimuladoras (ie, CD28-B7). Estos linfocitos ayudadores liberan citokinas que van a estimular más a las APC, así como a los linfocitos T8.
3. Los MHC clase I con su antígeno tumoral presentado es reconocido por el TCR de los linfocitos T8 (citotóxicos). Como todos los linfocitos T, la unión MHC-TCR de los T8 es necesaria pero NO suficiente para activarlos. Para obtener la activación se necesita la interacción de las moléculas co-estimuladoras como CD28-B7. Hasta aquí todo ha sucedido en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo, etc).
4. Una vez activados los linfocitos T8 salen a la circulación. Cando se encuentran el tumor que expresa el antígeno específico dirigen su acción antitumoral siempre y cuando se establezcan además interacciones intercelulares por intermedio de los sistemas LFA-1/ICAM (Se requiere de interacción MHC clase I – TCR, así como co-estimulación).
5. La citotoxicidad es mediada por la liberación de gránulos que contienen PERFORINA una proteína que es capaz de crear LETHAL HOLES en las células tumorales. Además de la perforina, los linfocitos T8 citotóxicos liberan GRANZYMA, FAS-L y citokinas. La perforina causa daños osmóticos y de potencial de membrana que hacen que las células no sean viables. La Granzyma y el Fas-L inducen apoptosis por mecanismos complementarios. El resultado final es la destrucción de la célula tumoral.
Si bien es cierto que los linfocitos T8 son los efectores antitumorales más importantes, las células NK también pueden ejercer funciones antitumorales pues tienen la misma maquinaria destructiva de los linfocitos T8 que es activada en forma menos específica, pues selecciona para la destrucción aquellas células que estén ESTRESADAS (reconocen ROS, infecciones virales, etc). Todos estos detonantes de activación de NK se denominan Killer-Activator Receptors.
Los macrófagos también tienen una función en la destrucción de células tumorales pues también fagocitas células estresadas, inducen factores como el TNF, así como ADCC.
Si estos mecanismos funcionaran siempre, no habría cáncer. ¿Cómo evaden las células tumorales la respuesta inmune?
Lo pueden hacer de todas las formas que usted puede imaginar: Limitando los antígenos asociados a tumores, no expresando MHC-I, ausencia de moléculas co-estimuladoras, secretar los antígenos tumorales a la circulación para que los linfocitos T estén ocupados donde no están las células tumorales. Las células tumorales, además, desarrollan mecanismos activos de inmunosupresión como la liberación de FAS-L, secreción de proteínas inmunosupresoras (PGE2 o TGFBeta), inducción de T-regs así como las células mieloides supresoras. La presión evolutiva de las células tumorales hace que se genere una INMUNOEDICIÓN en donde las células que sobreviven son aquellas que tienen un comportamiento más agresivo y son menos inmunogénicas.
Un mecanismo particularmente importante de obliteración de la respuesta inmune antitumoral consiste en la activación del sistema PD1-PD-L1, que se explicará con más detalle en la siguiente clase. Basta con decir que la interacción de los linfocitos T8 con la célula tumoral hace que el linfocito T activado secrete interferón. El interferón a su vez estimula la expresión de PD-L1 en la célula tumoral. De esta forma el PD1 expresado en la membrana celular del linfocito T8 interactúa con el PD-L1 inducido abrogando la actividad antitumoral del linfocito T8.
Inmuno-oncología 2: Melanoma
(Resumen de la clase de Antoni Ribas)
Desde hace varias décadas se sabe que algunos tumores responden a terapias inmunológicas. Específicamente, los melanomas, cánceres renales han sido considerados candidatos a tratamientos con Interleucina-2 o con interferón, con resultados modestos, pero con algunas curaciones en enfermedad avanzada.
Otras estrategias para activar el sistema inmune como vacunas antitumorales han decepcionado, pese a que hay más de 900 ensayos clínicos que las han investigado.
Otra estrategia terapéutica potencial es la manipulación de los reguladores de linfocitos como el OX40, CD137, etc. Sin embargo, todavía no hay resultados palpables de esta estrategia.
La explotación clínica de los reguladores inmunológicos
negativos como el sistema CTLA4 y PD1-PD-L1 han demostrado eficacia en varios
tipos de neoplasias (melanoma, carcinoma renal, carcinoma de pulmón, entre
otros). De hecho, están revolucionando la forma como ejercemos la oncología. Todas las estrategias mencionadas hasta aquí
corresponden a inmunoterapia ACTIVA.
La inmunoterapia ADOPTIVA consiste en la CONSTRUCCIÓN de linfocitos antitumorales por medio de ingeniosos mecanismos como la expansión ex-vivo de linfocitos infiltrantes de tumores (TiL) o la incorporación por bioingeniería de TCR anti-tumorales en linfocitos del paciente o la formación de CAR (receptores de células T quiméricas que incluyen la fase variable que responde al antígeno tumoral).
El Dr. Ribas vuelve a explicar los mecanismos de activación de la célula T8, enfatizando la importancia del reconocimiento del MHC-I con antígeno y el TCR (señal 1), así como la interacción del CD28 linfocitario con la molécula co-estimuladora B7 en la APC (también conocida como CD80/86)(Señal 2). Estas interacciones críticas van a dar origen a un linfocito T activado (licenciado). Esta fase es regulada por el CTLA4 linfocitario que desplaza el CD28 por su afinidad por el B7 de las APC, silenciando la activación del linfocito T8. Diríamos que el sistema CTLA4-B7 bloquea la señal 2 de activación de los linfocitos T8.
El Ipilimumab es un anticuerpo contra el CTLA4 que causa respuesta en aproximadamente 10% de los pacientes con melanoma avanzado. Las respuestas, sin embargo, tienden a ser duraderas. Se considera que el Ipilimumab desbloquea la señal 2, permitiendo a los linfocitos T8 realizar su trabajo antitumoral. Sólo responden 10% porque, se postula, que sólo 10% de los pacientes tienen linfocitos T que reconocen antígenos tumorales lo suficientemente relevantes para controlar la enfermedad.
En estudios preclínicos se logró establecer que la actividad
proliferativa linfoide se aumenta en forma extraordinaria con los anti-CTLA4.
De hecho, mediante experimentos elegantes se logró establecer que los clones
previamente expandidos NO son los que se expanden cuando se utilizan
anti-CTLA4. Los que se expanden son los clones NO previamente expandidos. Esto
significa que se expande la DIVERSIDAD de linfocitos antitumorales.
Como mencionábamos, el 10% de los pacientes con melanoma maligno responden a tratamiento anti CTLA4. También sabemos que aproximadamente 50% de estos pacientes tiene infiltración linfocitaria en el tumor. ¿Qué pasa con los otros?
Aquí llega el momento de sistema PD1-PD-L1. Como vimos en la clase pasada la interacción de los linfocitos T8 con las células tumorales por intermedio del TCR/antígeno con el MHC clase I (así como la señal 2, siempre necesaria) induce activación de los linfocitos T8. Estos liberan interferón que causan la expresión de PD-L1 en las células tumorales. La actividad citotóxica de los linfocitos T es abrogada cuando su PD1 se une al PD-L1. Así que la expresión de PD-L1 es reactiva, y de alguna manera podría predecir actividad clínica con la modulación de esta vía.
En la clínica, los inhibidores de PD1 como el Nivolumab y el Pembrolizumab han demostrado actividad contra el Melanoma, Carcinoma de células renales y carcinoma broncogénico (y la lista va aumentando, ver ECC2015 en Viena). Los estudios con anti PD1 en melanoma tuvieron 2/3 de respuesta, con 1/3 de los pacientes obteniendo respuestas parciales por criterio RECIST. Los pacientes que respondían, la respuesta es duradera en 88% (seguimiento de 6 a 18 meses). Incidentalmente, la toxicidad es mínima – sólo un 12% tienen toxicidad grado ¾ (astenia, prurito y exantema), y aproximadamente 1% tienen toxicidades autoinmunes más serias.
Una observación interesante, es que los pacientes con melanoma que responden a terapia anti PD1 frecuentemente exhiben despigmentación de la piel (similar al vitíligo), control de tumores basocelulares y queratosis actínica. Todo esto indica que los linfocitos T8 des-reprimidos tienen clara actividad contra las células cutáneas.
El grupo del Dr. Ribas analizó qué pasa con los linfocitos en los tumores de pacientes que respondían a anti PD1. Se encontraron que el infiltrado de linfocitos EN el tumor era mayor (con tinciones de S100 para melanoma y CD8 para linfocitos). Algunos pacientes no tenían linfocitos infiltrando los tumores al inicio del tratamiento, pero con el tratamiento fueron aumentándolos (configurando lo que llamamos pseudoprogresión, pues esta acumulación celular puede ser interpretada con aumento de masa tumoral por las imágenes convencionales).
El mecanismo de acción último del PD1 activado es la activación de la ser/tre proteasa SHIP que inhibe la cascada de señalización del TCR. Debloqueando la actividad de la TCR se produce expansión clonal con incremento de los CD8 (y del Ki67) como se ha observado en modelos preclínicois.
¿Cómo sabemos que el interferón es el que induce el PD-L1 en las células tumorales?
Se analizó la expresión de STAT1 fosforilada (parte de la
STP del interferón) en las células tumorales. Se encontró que la fosfo-STAT1 se
aumentaba cuando había respuesta al tratamiento anti PD1. También se estableció
que la secreción Granzima ocurría DESPUÉS de, y no antes de, la administración
del anti-PD1.
Se concluye que la activación PD1-PD-L1 es reactiva a la presencia de linfocitos T8 selectivos contra el tumor, y que debe haber CO-LOCALIZACIÓN espacial de linfocitos/tumor.
Según este modelo, se predice respuesta a anti-PD1 en pacientes cuyos tumores tengan alta infiltración CD8+ en el margen tumoral. En una colaboración transatlántica, el grupo del Dr. Ribas en UCLA buscó predecir en forma ciega la probabilidad de respuesta de un grupo de pacientes del I. Gustav Roussy de Paris basado en las características patológicas del tumor ANTES de la iniciación del tratamiento anti-PD1. Se analizó la presencia de linfocitos CD8+ en el margen de la biopsia. Sólo se equivocó en forma importante en 1/16 pacientes.
Nos persuade el Dr. Ribas que si un melanoma tiene gran cantidad de linfocitos T8 infiltrando la periferia del tumor, sólo necesitamos desbloquear su activación con el anti-PD1 para obtener una buena respuesta.
¿Qué hacer con aquellos pacientes que NO tienen linfocitos en el tumor?
Aquí entra la terapia celular inmune adoptiva. Se puede resumir
en: si no lo tiene, constrúyalos. Una forma puede ser la expansión de TiLs
(aunque, se me ocurre a mí, si tienen TiLs lo único que se necesita es bloquear
el PD1 para que esos linfocitos ejerzan su actividad antitumoral…).
Otra forma es expandir un linfocito T8 que haya sido exitoso
en el control del melanoma de algún paciente (ie, que responda eficaz al antígeno
melanocítico como el MART-1), transfectar su TCR específico a los linfocitos T
del paciente que necesita tratamiento (utilizando como vector un retrovirus).
Posteriormente expandir el clon del paciente con su receptor quimérico, y
re-infundirlo después de darle quimioterapia que le dé “espacio” a los
linfocitos para que crezcan.
En la fase inmunológica de la conferencia, el Dr. Ribas
esencialmente nos invita a usar anti PD1 en pacientes con linfocitos T8 listos
pero inactivos, o a generar linfocitos T8 listos cuando estos no existen.
¿Cómo se integra la terapia molecular dirigida con la inmunoterapia en melanoma?
Sabemos que aproximadamente la mitad de los ricos con
melanoma tienen mutación del BRAF que los hacen susceptibles a terapia anti-BRAF.
Sabemos que la inactivación del BRAF puede causar activación paradójica del
CRAF en los linfocitos, y que ello posiblemente explica la alta hepatotoxicidad
observada cuando se combinó terapia anti-BRAF con Ipilimumab. Con la inhibición
adicional del MEK, se considera que esta activación paradójica del CRAF no
generará tanto problema permitiendo la incorporación exitosa de las 2
estrategias terapéuticas (dirigida / inmunoterapia) en forma simultánea.
Inmuno-Oncología 3: Cáncer del pulmón – visión del patólogo
(Resumen del profesor Wistuba).
La clase versó sobre aspectos generales de cáncer del pulmón que no me aportó demasiados conocimientos nuevos sobre los aspectos inmunológicos. Creo que parte del problema estribó en que el curso fue diseñado antes del 2015, y todo ha cambiado sustancialmente entre el momento en que se impartió la clase y el día de hoy. Lo que fue más interesante para mí fue el algoritmo de manejo de las pequeñas muestras que son tan comunes en ese 80% de pacientes que presentan con cáncer de pulmón metastásico donde el espécimen tumoral disponible es pequeño. Lo que recomienda el Dr. Wistuba es utilizar un corte para histología convencional, y tratar de dirimir si es un SCLC, Adeno-NSCLC o un SCC-NSCLC. Si en el corte no es claro, se recomienda practicar IHC con TTF1, P63 y p40 para diferenciar adeno (TTF1) de SCC. Todo lo anterior por las implicaciones obvias para nosotros del tratamiento de uno y otro. Para los adeno-NSCLC se debe realizar procesamiento en PARALELO para las mutaciones más importantes como EGFR, ALK/EML4 y ROS1. El EGFR se realiza por métodos moleculares, y el ALK se puede realizar por FISH o IHC. También con implicaciones obvias para terapia dirigida en pacientes con mutación del EGFR, ROS1, translocación ALK/EML4. Ahora con el advenimiento de NGS se pueden interrogar muchos genes en forma simultánea (no disponible para nosotros en Colombia). Una cosa interesante que mencionó el Dr. Wistuba es que la heterogeneidad intratumoral que se informó en publicaciones importantes NO es por formación de nuevos clones que aparecen durante el tratamiento. Se trata más bien del crecimiento selectivo de clones que eran identificables desde el INICIO de la enfermedad, pero que constituían una minoría de la población tumoral. Esto sólo se pudo establecer al incrementar la PROFUNDIDAD de la interrogación génica (si una misma base es interrogada 800 veces, es más fácil encontrar todos los subclones que conforman el tumor).
Dos perlas interesantes que nos mencionó el Dr. Wistuba, ya sobre los aspectos inmunológicos es que la expresión de PD-L1 no sólo se circunscribe a la célula tumoral, sino también a las células estromales (dendríticas), así como los linfocitos T. Que cuando no hay expresión de PD-L1 tiende a haber menor respuesta antitumoral con la terapia anti PD1. Sin embargo, no está claramente establecida la expresión de PD-L1 como un marcador confiable de respuesta.
Los tumores que tienen mutación del p53 tienden a tener mayor respuesta inflamatoria. Será que la mutación de p53 se convertirá en biomarcador para respuesta antitumoral de agentes inmunológicos?
Finalmente, se enfatiza la importancia de realizar biopsia
en cada momento de la enfermedad.
Terminó el curso de inmonología oncológica del CNIO
En mi opinión, una excelente oportunidad para aprender sobre
este tema. Los tres docentes son muy claros y conocedores
profundos de sus temas.
2015-09-08
IASLC - 16th World Conference on Lung Cancer - Denver (September 6-9, 2015)
Staging
TNM staging system (8th edition), to be enforced from 01/2016.
Rami-Porta, R J Thoraci Oncol, 2015: T descriptor in TNM 8th NSCLC.
New staging system based on 94708 cases.
Some participation from latin america.
For the first time: T3 and T4 have different prognosis.
Smoking cessation and lung-cancer mortality
In the NLST cohort
Lung Cancer incidence in Former-smoker (EX), patients that Quit at the beginning of LD-CT screening (QUIT) or current smoker after LD-CT (CURRENT) are:
--EX: 50
--QUIT: 59
--CURRENT: 150.
Decreased Lung cancer mortality of QUIT vs CURRENT (HR: 0.57)
Conclusion:
Smoking cessation during the initiation of LD-CT screening affords a 43% survival benefit due to lung-cancer.
Smoking cessation strategies should be added to LD-CT screening in HR individuals.
Smoking cessation before chemotherapy improves survival for patients with metastatic NSCLC
Lelievre MH, Retrospective analysis in 237 patients: mOS was 16 mo vs 10 mo in quitters vs current smokers (HR).
- mOS was 15 mo in heavy smokers (30 ppy, or more) who stopped before chemotherapy (compared to 8 mo).
- An 51% increase in mortality in current smokers after adjusting for other factors.
- A detailed smoking history must be a part of the clinical evaluation in NSCLC. Three smoking status must be ascertained: never smoker, former smoker and current smoker,
- Smoking cessation derives benefit even in those patients with metastastic NSCLC.
Pathology
STAS: Spread through aerogenous spaces is a new form of lung cancer disemination mechanism. Relatively frequent in micro-papillary and solid adenocarcinomas.
Main benefit from adjuvant chemotherapy observed in micro-papillary and solid adenocarcinomas (Tsao, J Clin Oncol, 2015).
Surgery
Subcarinal nodes need to be sampled even in mediastinoscopy negative patients.
SBRT is an option in primary tumors for patients that are medically inoperable, oligometastatic disease, symptomatic metastasis, and - possibly - as antigen priming for immunotherapy in advanced NSCLC. Main toxicities: acute (fibrosis) and chronic (radionecrosis).
MINI18.01 [][] SBRT improve OS compared to observation in older than 70.
SBRT improved QoL compared to observation.
Komiyana [019-05 Trial] SBRT exhibits comparable survival to surgery.
Progression after SBRT can be suspected with craneo-caudal growth.
Radiotherapy
ChemoRT for LA NSCLC
Meta-analysis for surgery after chemo-RT in stage IIIA/N2 NSCLC (n=29584).
- Surgery increases OS
- Surgical post-operative mortality not trivial.
PROCLAIM (Cis/Pem + RT vs EP + RT in LA NSCLC (stages 3A and 3B)). Both arms had adjuvant therapy (Pemetrexed in Cis/Pem arm, and Investigators choice in EP arm): No change in mOS (about 2 years). Cis/Pem exhibited less AEs (except por Pneumonitis).
3D Conformal RT vs IMRT in stage III NSCL (RTOG 0617): No difference in outcome (despite poor prognosis patients in the IMRT arm). IMRT exhibited lower pneumonitis and less toxicity.
RTOG 0617: HD RT not superior to conventional-dose RT, no benefit of adding Cetuximab.
RADITUX trial: Hypofractionated CT-RT (66 cGy/24 days) +/- Cetuximab.
- No difference with Cetuximab
- mOS with hypofractionation: 32 mo.
Chemo-RT (Carboplatin + Paclitaxel (PPacl)) vs Chemo-RT (Cisplatin + Etoposide (PE)): Systematic review (n PPacl= 2887 pts, n PE= 3789 pts): ORR 56-58%. No difference in PFS/Relapse.
Conclusion: both are standard of care. Increased toxicity with PE
ECOG1505 [][]: Adjuvant CT + Bevacizumab NOT superior to adjuvant CT in stage IB-IIIA NSCLC.
Adoptive Killer T-Cells with platinum doublets increase 5-yr OS after resection (74.6% vs 40.9%, HR: 0.43)
Small trial
Labor intensive technique.
Pharmacogenomic trial
ERCC1 + TS expression-guided adjuvant therapy.
Low ERCC1 + Low TS appear to benefit more from Cisplatin / Pemetrexed from less AEs (no OS difference).
SCaT Trial
High BRCA1 expression did not receive adjuvant Cisplatinum. NEGATIVE trial.
TREAT
Cis/Pem less toxic and easier to administer compared to Cis/Vin. No OS o DFS advantage.
Antiangiogenics
Bevacizumab suppresses myeloid-derived suppressor cells.
REVEL (Lancet Oncol, 2014)
Docetaxel + Ramucirumab superior to Docetaxel in 2nd-line NSCLC (10.5 mo vs 9.1 mo, HR: 0.86)
Lume-Lux1: Reck (Lancet Oncol, 2014)
Nintedanib + Docetaxel superior to Docetaxel in 2nd-line NSCLC (improves PFS and OS).
Particularly, in early progressors (less than 9 mo from diagnosis to 2nd-line).
BRAIN (Besse, Clinical Cancer Res, 2015)
Bevacizumab is active in brain metastasis to NSCLC.
PRONOUNCE
PRONOUNCE [Zinner RG, J Thoracic Oncol, 2015][P3T, n=381 pts] Carbo + Pem with Pem maintenance was NOT superior to Carbo + Pacl + Bev [ECOG 4599 platform]
Lagner (J Clin Oncol, 2015):
Fit patients up to age 75 are candidates to Bevacizumab.
- 75 is the new 70.
Anti EGFR in non-mutant EGFR patients
S0819 - Cetuximab +/- CT (PCB): no benefit of adding Cetuximab to the ECOG 4599 platform.
- Some trend of OS benefit in FISH+ EGFR expression.
- Bevacizumab may not confer benefit for FISH+ EGFR.
- Cetuximab improves OS in FISH+ EGFR with squamous-cell NSCLC
SQUIRE: Necitumumab positive in squamous-cell NSCLC.
Bevacizumab suppresses myeloid-derived suppressor cells.
REVEL (Lancet Oncol, 2014)
Docetaxel + Ramucirumab superior to Docetaxel in 2nd-line NSCLC (10.5 mo vs 9.1 mo, HR: 0.86)
Lume-Lux1: Reck (Lancet Oncol, 2014)
Nintedanib + Docetaxel superior to Docetaxel in 2nd-line NSCLC (improves PFS and OS).
Particularly, in early progressors (less than 9 mo from diagnosis to 2nd-line).
BRAIN (Besse, Clinical Cancer Res, 2015)
Bevacizumab is active in brain metastasis to NSCLC.
PRONOUNCE
PRONOUNCE [Zinner RG, J Thoracic Oncol, 2015][P3T, n=381 pts] Carbo + Pem with Pem maintenance was NOT superior to Carbo + Pacl + Bev [ECOG 4599 platform]
Lagner (J Clin Oncol, 2015):
Fit patients up to age 75 are candidates to Bevacizumab.
- 75 is the new 70.
Anti EGFR in non-mutant EGFR patients
S0819 - Cetuximab +/- CT (PCB): no benefit of adding Cetuximab to the ECOG 4599 platform.
- Some trend of OS benefit in FISH+ EGFR expression.
- Bevacizumab may not confer benefit for FISH+ EGFR.
- Cetuximab improves OS in FISH+ EGFR with squamous-cell NSCLC
SQUIRE: Necitumumab positive in squamous-cell NSCLC.
Nivolumab
Theme: Nivolumab (N) in NSCLC
CheckMate 017
18 mo OS: 28% vs 13% (HR: 0.62) in favor of N vs Docetaxel.
Independent of PD-L1 expression
Majority of ir-AEs developed during the first 3 months.
Hussein
- PD-L1 expression not correlated with response.
- N can be given to any histology
- There is some response to N even in some patients with mEGFR/mALK
- There is pseudoprogression (about 1/3).
Horn
- Checkmate 063 (N in 3rd-line for squamous-NSCLC, P2T)
- Update in safety and efficacy
- No new signals (ORR: 15%, mO2: 8.2 mo, 1-yr OS: 39%)
- At 18 mo follow-up: 27% are still alive.
Solange Peters (discussant)
- What N brings to the fore is the plateau of the PFS/OS KM curves with low toxicity (only 8% G3/4 toxicity)
- Fragile PS2 (and older) patients can be treated safely with N.
- Biomarkers are not yet a reality (High-mutation burden is unfeasible in the clinical setting, and PD-L1 expression needs further work).
Rivzi
- Checkmate 12 (N + Ipi in 1st line NSCLC, P1/2T)
- Different cohorts with different dosing schedules
- ORR: about 39%, G3/4 toxicities: 29-35%, G3/4 toxicities leading to discontinuation: 3-10%.
- PD-L1- also responded
- In PD-L1 greater than 1%: ORR 48%.
- P3T schedule: Nivo 3 mg/kg q2w + Ipi 1 mg/kg q12w.
- Ongoing P3T with the combination: Checkmate 227.
Anti PD-L1 immunotherapy
Atezolizumab (anti PD-L1) in PD-L1+ (Ventana) NSCLC
Untreated ORR: 29%
Previously treated ORR: 25%.
Apparently: interim PET-CT can predict response (not clear to me)
There is some correlation with PD-L1 expression in the primary tumor and in the metastatic site
FIR study (P2T) with Atezolizumab.
Baseline tumor burden by PET-CT is prognostic.
Atezolizumab + Chemotherapy (CT) in NSCLC (P1T)
CT was Carbo/Pem or Carbo/Pacl or Carbo/nab-Pacl
Toxicity: as expected with CT. No immune related AEs.
ORR: 50-73% (median: 63%).
Very exciting (Gos, discussant).
Mutated EGFR
Icotinib (a new reversible anti EGFR TKI) non-inferior to Getifinib in NS.
JMIT [Ying, C][P2T, 2:1 randomization, n=191] Gefitinib + Pemetrexed increased PFS vs Getinib (15.8 mo vs 10.9 mo, HR: 0.69) in 1st-line mEGFR+ NSCLC (East-Asian study)
J025567 [][] Erlotinib + Bevacizumab increases PFS vs Erlotinib (16 mo vs 9.7 mo, HR: 0.54) in 1st-line mEGFR+ NSCLC. No solid biomarker.
CALGB 30406[][] Erlotinib vs Carbo/Paclitaxel better PFS vs Erlotinib (17 mo vs 14 mo) in 1st-line mEGFR+ NSCLC .
IMPRESS [Soria JC, Lancet Oncol, 2015][P3T, n=265 pts] Continuation Gefitinib + Chemotherapy did not improve PFS vs Chemotherapy (Cisplatin + Pemetrexed) in mEGFR+ NSCLC after progression with Gefitinib (mPFS: 5.4 mo).
- 54% harbored T790M mutation
- Gefitinib was ineffective in T790M+
Inverse correlation with circulating mEGFR Free-Plasma DNA and PFS/OS.
Herbst, R
Erlotinib + Bev with HR: 0.54 for PFS in 1st-line mEGFR+ NSCLC
Seto (Lancet Oncol, 2014): essentially the same results in Asian patients.
Unusual EGFR mutations
Exon 18 mutation in EGFR (3% of EGFR)
Both Afatinib and Neratinib are highly active (ORR: 78%).
MET
cMET may be a driver in some NSCLC
- MET exon 14 splice occurs in 4%.
- MET amplification occurs in 11%
- Crizotinib and Cabozantinib are active.
Moro-Sibilot, D [AcSé trial][1550 pts screened, 113 + for MET amplification, 25 enrolled]: Crizotinib in MET amplification: ORR: 32%, DCR: 60%.
SCLC
Notch pathway may be an important target. DLL3 overexpression found in some SCLC.
Keynote 028
- Pembrolizumab active in SCLC
- No correlation with PD-L1 expression
Mesothelioma
Scherperel, A [IF-CT-GFPC-0701 - MAPS trial] [P2/3T, n=448 pts] Bevacizumab + Pemetrexed + Cisplatin increases mOS in advanced mesothelioma (18.8 mo vs 16 mo, HR: 0.76) and mPFS (9.59 mo vs 7.48 mo, HR: 0.62). Bevacizumab also improved fatighe in QoL analysis.
Anti-Mesothelin drug conjugate displays some activity in malignant mesothelioma.
Keynote 028
- Pembrolizumab some activity in mesothelioma (25 pts)
- No correlation with PD-L1 expression
Thymoma
Arrarubicin (a new anthracycline) with some activity in thymomas.
Afatinib Ad-Board
Lanzamiento en Colombia: 05/2016: "NSCLC con mutación activadora del EGFR".
Generalidades
Mutación del EGFR se observa en 78% de los NSCLC en asiáticos, y en un 15% en Europa/Colombia. Se encuentra más en no fumadores, pero un 33% de las mEGFR se detectan en fumadores. Las mutaciones activantes ocurren en los exones 19 y 21 (L858R, que es la más común). Existen mutaciones que confieren resistencia a los TKIs de primera generación (y al afatinib) como la T790M.
Rosel, R [EURTAC] Erlotinib increases PFS vs CT in mEGFR NSCLC (9.7 mo vs 5.2 mo, HR: 0.37). No diferencias en OS (por crossover). En población caucásica.
Lee, CK - J Clin Oncol, 2015 [Meta-análisis] Inhibidores de EGFR de primera generación incrementan la PFS, pero no impactan en la OS. Alta OS en mEGFR NSCLC.
Afatinib: inhibidor irreversible pan-HER (Her1, Her2, Her4), con mejor actividad contra T790M in-vitro que los inhibidores no reversibles. No activo in-vivo contra progresión por subclone T790M. Mayor toxicidad que los inhibidores de primera generación.
[Lux-Lung 3][n=354] Afatinib (40 mg QD) increases PFS vs Cisplatin / Pemetrexed with advanced (stage IV) mEGFR+ NSCLC in 1st-Line (HR: 0.47).
[Lux-Lung 6][n=354] Afatinib (40 mg QD) increases PFS vs Cisplatin / Gemcitabine with advanced (stage IV) mEGFR+ NSCLC in 1st-Line (HR: 0.58).
Afatinib increases OS in Del-19 mEGFR+ compared to CT (33 mo vs 21 mo, HR: 0.54).
Afatinib improves QoL and Cough. Dyspnea and Pain.
Toxicidades: Acné, diarrea, estomatitis, mucositis.
Manejo de efectos secundarios (Future Oncol, 2015)
Dosis inicial: 40 mg vía oral cada día. Si se tolera muy bien, se puede incrementar a 50 mg cada día. Si hay toxicidad, se reduce a 30 mg cada día. Se puede reducir a 20 mg cada día.
[Lux-Lung 8][n=354] Afatinib (40 mg QD) increases PFS vs Erlotinib with advanced (stage IV) squamous-cell NSCLC in 2nd-Line (2.6 mo vs 1.9 mo, p=0.007). (Off-label en Colombia)
Proposal: Afatinib + CT or Afatinib + anti VEGF may be superior to afatinib alone.
2015-08-12
Respuestas de los estudiantes a las preguntas web (CES 2015.02
Para ver las respuestas disponible, siga los enlaces
Generalidades Oncológicas
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
(Pregunta 9)
(Pregunta 10)
(Pregunta 11)
(Pregunta 12)
Quimioterapia y respuesta al tratamiento
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
Carcinoma de próstata
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
Generalidades Oncológicas
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
(Pregunta 9)
(Pregunta 10)
(Pregunta 11)
(Pregunta 12)
Quimioterapia y respuesta al tratamiento
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
Carcinoma de próstata
(Pregunta 1)
(Pregunta 2)
(Pregunta 3)
(Pregunta 4)
(Pregunta 5)
(Pregunta 6)
(Pregunta 7)
(Pregunta 8)
2015-08-09
Ponencia "Lo que un oncólogo espera de un radiólogo" en el Congreso de la Asociación Colombiana de Radiología, Cartagena, Agosto 7 de 2015
Lo que espera un oncólogo de un radiólogo
Parte 1 (21MB)
Parte 2 (12 MB)
Gracias a los organizadores por invitarme a esta charla “no científica” en este evento tan importante. Cuando hace algún tiempo el Dr. Castrillón me invitó pensé que poco puede aportar un oncólogo a los radiólogos sobre su quehacer habitual. La radiología se ha expandido en forma increíble en los últimas años, ampliando su ámbito de acción que ya no sólo incluye el diagnóstico, sino también intervenciones terapéuticas cada vez más sofisticadas.
Cuando me imaginé la charla, antes de prepararla, me visualizaba hablando del tipo de aparatos que quería que mi radiólogo tuviera: un PET-CT, un RM de 10 Teslas, un tomógrafo de 200 cortes, un ecógrafo perfecto. Sin embargo, cuando en realidad me pregunté qué necesito de un radiólogo, las máquinas perdieron su prominencia. No me malentiendan, un radiólogo sin equipos es como un pianista sin piano. Pero el piano sólo, no hace al pianista.
Confieso que me alegró darme cuenta que no eran los equipos lo que necesitaba de un radiólogo, y digo NECESITO, porque sin radiología NO hay posibilidad de enfrentar este animal que es el cáncer. Con la excepción de los cánceres basocelulares de piel, todo lo demás requiere de radiología – y mucha. El ojo clínico me sirve para saber que el señor con hepatomegalia masiva, caquéctico e ictérico está más muerto que vivo; pero en los demás pacientes, sólo el escrutinio juicioso de su interior por medio de las imágenes me puede suministrar la información que requiero para tomar conductas eficaces. Así que sin radiología no se puede ejercer la oncología, y punto.
Disposición
La disposición es una constelación de comportamientos que indican una actitud de servicio. En efecto, tanto los radiólogos como los oncólogos somos importantes en la medida que seamos útiles. En oncología la disposición es esencial, porque los pacientes dependen de la intención de servicio que llevemos cada día al consultorio. Lo mismo pasa con radiología. Cada impacto, cliente, o paciente, debe ser enfrentado desde la óptica de “en qué le puedo ayudar?”. Les voy a dar un ejemplo muy sencillo de mala disposición que puede generar problemas, involuntarios: el médico que está enfermo trabajando. Una gripa, un dolor lumbar, una indigestión puede destruir la disposición. Hay enfermedades del alma que también pueden dañar la disposición, que ustedes pueden imaginarse. A menos que sean Robinson Crusoe, no vayan a trabajar si no están en condiciones de hacerlo. El paciente, y yo, necesitamos que nuestro partner esté en modo AYUDA.
Paciencia
Todos cometemos errores, algunos de nosotros cometemos más que otros. Algunos son gigantes, otros triviales. Los radiólogos, como profesión de servicio se encuentran a diario con fallas: información insuficiente, pérdida de estudios previos, falta de claridad en las preguntas, desconocimiento por parte del oncólogo y del paciente de los alcances y limitaciones de muchas pruebas de imagen, etc. La paciencia es una cualidad que ayuda a sortear estas dificultades sin demasiado ruido, y permite construir para mejorar.
Empatía:
La empatía o “ponerse en los zapatos del otro” es una herramienta esencial para cualquier profesión de servicio. En muchas oportunidades, un radiólogo efectivo es aquel que es capaz de hacer “composición de lugar”, al preguntarse: “Qué querría yo si estuviera en la posición de este oncólogo?”
Confiabilidad
Confiable: incluye aptitudes y actitudes que tienen que ver con lo que los gringos llaman “dependability” – dependientabilidad – palabra que no existe en el castellano. Un oncólogo necesita estar seguro que su radiólogo siempre va a tener un estándar mínimo de excelencia en su profesión para poder confiarle su paciente. En ocasiones, ello exige que el radiólogo se excluya de ciertos procedimientos que él considera no van a ayudarle al clínico en su toma de decisiones. Es muy confiable un buen radiólogo que le indique a uno que la imagen que se ordenó no es la más apropiada para el trabajo.
Todas las anteriores: partnership, disposición, empatía y confiabilidad son la cuota inicial esencial para una venturosa relación profesional entre oncólogos y radiólogos, pues permiten el trabajo en equipo.
Conocimiento
Ya desde el punto de vista académico, un radiólogo está obligado a saber mucho y estudiar más. Con los avances tecnológicos, los altos costos de la medicina, ningún profesional de la salud puede marginarse de una educación médica continuada sólida.
Actualizado
El que no mejora, perece. La experiencia es una arma de doble filo, porque con ella se establecen patrones de comportamiento eficaces, pero se pueden también perpetuar patrones de comportamiento aberrantes, y eso lo hemos visto en cientos de oportunidades. Lo que yo creo que es correcto, lo es hasta que haya una mejor evidencia al respecto. A menudo la evidencia contradice mis predicciones. Debemos tener todos – radiólogos, oncólogos y demás médicos – la humildad que nos permita aceptar la evidencia para así refinar nuestro comportamiento profesional. Congresos como este contribuyen a esa formación continua que deberá continuar hasta que conquistemos las enfermedades.
Actualizado
El que no mejora, perece. La experiencia es una arma de doble filo, porque con ella se establecen patrones de comportamiento eficaces, pero se pueden también perpetuar patrones de comportamiento aberrantes, y eso lo hemos visto en cientos de oportunidades. Lo que yo creo que es correcto, lo es hasta que haya una mejor evidencia al respecto. A menudo la evidencia contradice mis predicciones. Debemos tener todos – radiólogos, oncólogos y demás médicos – la humildad que nos permita aceptar la evidencia para así refinar nuestro comportamiento profesional. Congresos como este contribuyen a esa formación continua que deberá continuar hasta que conquistemos las enfermedades.
Inquisitivo
Después de cierto punto de entrenamiento, no se puede ser bueno sin ser inquisitivo. Recuerdo cuando recién terminé mis especialidades y empecé a ejercer. No había nada que me arredrara. Lo sabía todo. Era capaz de explicarlo todo con claridad, hasta a quienes habían enfrentado los mismos problemas por muchos más años que yo. Todo resultado de un estudio sostenido durante mis años de formación profesional. Como es de esperar, estaba orgulloso de mis logros, pese a que era un tipito de 34 años que no había trabajado ni un minuto en su vida, pero había visto pacientes por 80-100 horas por semana durante los años de entrenamiento. Hoy, muchos años después, daría mi mano izquierda –soy zurdo – por sentir la misma seguridad que tenía entonces. Esa asertividad surgía no tanto de la magnitud del conocimiento, sino de su profundidad, que era ínfima. Todo el campo oncológico estaba tapizado con un delgado lino que cubría todas las enfermedades; no había matices porque era demasiado superficial; tampoco tolerancia. En medio de mi inmadurez, consideraba que la erudición era conocimiento. Apenas me empecé a enfrentar a situaciones reales, donde mis decisiones desencadenaban consecuencias con las que tenía que lidiar, empecé también a ver que ese tapete de erudición tenía muchos boquetes. Entré en pánico, cómo era posible que después de haber cumplido no todas las respuestas estaban allí? Qué había hecho mal? Si yo era un BUEN estudiante… Dos personas, Rodolfo Gómez y sobre todo mi papá, me ilustraron que la sabiduría requiere de conocimiento, pero que hay que ser inquisitivo, crítico, y escrutador. Muchas veces la verdad científica puede serlo para arquetipos pero deja de aplicar para otras situaciones concretas. Al trasladar las recomendaciones del "journal" a la vida diaria se pueden requerir pequeñas adaptaciones para tener los resultados deseados. No hay fórmula, o al menos no he podido descubrirla, para saber la dosis exacta de alteración que se requiere para cada paciente. Lo único que parece funcionar es siempre tratar de “no embarrarla”. A menudo la evidencia termina siendo una guía para una ejecución que es muy distinta, gracias a ese juicio que surge al interrogarla con cuidado, como un inquisidor. Un radiólogo es también, por definición un inquisidor: adjudica. Ante una serie de borrones en una terminal de trabajo, debe sopesar todas las opciones y concluir luego de un análisis inquisitivo. Es una cualidad irremplazable que debe ser cultivada con esmero.
Que compare
Que compare es otra forma de decir que "se tome el tiempo" de dar la respuesta a las verdaderas preguntas (que pueden ser implícitas) que se está haciendo el oncólogo. Nadie es capaz de mirar la evolución de las imágenes mejor que un radiólogo. Nadie va a poder adjudicar una respuesta por RECIST, WHO, PERCIST, Choi, Cheson, etc que un radiólogo. Ningún NO radiólogo debería estar abocado a hacer juicios sobre respuesta. Estos son técnicos, y bien complejos. Además, si ustedes nos convencen de irrelevancia de los radiólogos, pueden entrar en una espiral con consecuencias funestas. Se alcanzan a imaginar un “servicio” de radiología con un adquisidor de imágenes para llevarlas a “su médico”. Ese mundo ya lo vivimos con el laboratorio clínico, y yo no creo que haya información objetiva más pobremente analizada en medicina que los exámenes de laboratorio "de rutina". Las implicaciones de este triste hecho no las sabemos, porque no conocemos la alternativa. Pero, sí puedo anticipar catástrofes con RM leídas por oncólogos. Y eso es lo que pasa cuando no hay comparación con los estudios previos, nos fuerzan a ser radiólogos amateur. Cuando un oncólogo funge como radiólogo la medicina se convierte en un “reality” donde lo que está en juego no es más que la vida del paciente. No debería haber lugar allí para la impericia.
Proactivo, capacidad de anticipación y creatividad
Las tres características siguientes son de la “misma familia”: la proactividad, capacidad de anticipación y la creatividad. Ustedes son profesionales de un altísimo grado de sofisticación. Entraron a medicina, que no es fácil. Sobrevivieron medicina que ya en sí mismo es un logro. Compitieron contra sus compañeros para entrar a una especialidad muy apetecida, y lo lograron. Finalmente, ya pueden ejercerla (o lo hacen desde hace algún tiempo). Después de todos esos filtros, sólo queda una conclusión inescapable: ustedes están dotados de una capacidad excepcional de resolución de problemas. Pero, ya adultos, pueden sentir que la inercia es más fácil. Repetición, repetición, así sean errores, es más fácil. Y sí, es una actividad límbica que la corteza cerebral releva al mismo tipo de centros que hacen que comamos, durmamos o tengamos sexo. Pero, sucumbir a esa tentación es como vender la “primogenitura por un plato de lentejas”. Lo que los hace especiales no es sólo su capacidad de reproducir resultados, sino también – y especialmente – su capacidad de anticipar problemas y encontrarles soluciones que no son encontradas por otros profesionales. Gabriel Dib me enseñó que un TAC sin contraste podía ofrecerme los mismos resultados para el seguimiento de algunos de mis pacientes con cáncer. Años después, me contó que YA había evidencia de ello! Con su cerebro, él vio que si mi necesidad era evaluar un punto específico que no requería contraste, no había la obligación de administrarlo. Y lo hizo muchos años antes de que ello fuera práctica común. Casi un 30% de mis seguimientos de neoplasias son con TAC no contrastado, y les voy a hacer una confesión: prácticamente NUNCA me arrepiento de haberlo ordenado así (aclaro que no es para todas las situaciones).
Precisión
Ya más técnico, está la precisión: que lo que se diga corresponda con lo que la imagen mostró. Esto es esencial. No hay nada más descorazonador que una lectura de 3 páginas, llena de información, con medidas, análisis y conclusiones; y que otro radiólogo le diga a uno que nada de lo que allí está estipulado es correcto. Yo sé, es imposible decir lo correcto el 100% del tiempo, pero un radiólogo bueno tiene un muy buen bateo average. La consistencia es otro rasgo que ayuda. Si usted escribe informes largos, y luego escribe un informa de un párrafo, lo menos que genera es inquietud. Más bien escriba el informe de un párrafo – la conclusión relevante, por favor – desde el principio.
Conciso
Todos en medicina estamos teniendo que demostrar a terceros que hicimos lo que decimos que hicimos. Mucho consentimiento informado, mucha nota que no aporta al médico, mucha “pseudo-clarificación” como las tablas de interpretación del Bi-Rads. Me imagino que es un signo de los tiempos y del país santanderista en el que vivimos donde la letra escrita está más viva que la realidad. A lo mejor no se puede luchar contra esto. Pero yo los invito a que hagamos un esfuerzo con cada informe: escriban toda esa basura, seguida o antecedida del párrafo único que sí DEBE LEER el médico tratante, con toda la información relevante para la pregunta en cuestión. Si lo colocan como conclusiones, o en negrita, mejor. Nosotros no sabemos que es un Tesla, ni dos, ni tres. Error, sabemos que un Tesla es un carro eléctrico que algunas personas tenen en California.
Con la tecnología necesaria
En alguna parte debo mencionar la tecnología. La radiología es una disciplina tecnológica, eso es una realidad. No hay vuelta atrás. Pero recuerden, que la tecnología sóla NO es suficiente. La radiología es MEDICINA. Y la medicina es – y creo que lo será hasta que seamos remplazados por cajeros electrónicos – una disciplina donde la gente que sufre va a un semejante para que le ayude a mitigar su sufrimiento. El oncólogo lo hace con venenos, el radiólogo lo hace con imágenes. En ambos casos, es el JUICIO del profesional el que hace la diferencia. No puedo estresar suficientemente la importancia de que unas placas de rayos X no son radiología, son radiografías. Y estas sólo sirven para abrir puertas cerradas al deslizarlas enlas cerraduras.
Escrutinio
Del escrutinio ya he dicho algo.
Tolerancia
La tolerancia es esencial, pues no todos estamos filados de la misma manera. Existe la posibilidad de que haya divergencias de opinión entre nosotros. Eso no es motivo para ruptura. Podemos aprender a disentir sin demonizar. Lo ideal es lograr encontrar un punto común intermedio. Pero, si no es posible encontrarlo, aprendamos a aceptar al otro como es – aunque no lo entendamos. Me doy cuenta que este mensaje es muy “New Age” y yo soy demasiado gordo para serlo. Pero es una cualidad que permite la convivencia.
Lo mismo pasa con la Flexibilidad, eficacia y que se comprometa con el seguimiento.
Lo mismo pasa con la Flexibilidad, eficacia y que se comprometa con el seguimiento.
Comunicación
Dejo por último mis favoritos: comunicación. La telepatía no existe. Si algo no quedó claro, ya tenemos celulares todos… Llamémos. Hay veces que nos demoramos ubicando a alguien, pero casi siempre se logra. No estaría de más que nos conociéramos mejor, de pronto hasta disfrutaríamos de la presencia del otro.
Hacer lo mejor que se puede, dadas las circunstancias
El último es claramente el mejor: que haga lo mejor que pueda dada las circunstancias. En este planeta hostil es lo que todos debemos hacer. Con la intención correcta casi siempre obtenemos el resultado que necesitamos.
El último es claramente el mejor: que haga lo mejor que pueda dada las circunstancias. En este planeta hostil es lo que todos debemos hacer. Con la intención correcta casi siempre obtenemos el resultado que necesitamos.
Veo la lista que hice, y doy disculpas porque no hay referencias bibliográficas. Ello no significa que no haya exigido preparación. Pero fue una preparación de otra NATURALEZA. Me tocó sentarme a pensar y escribir. En este mundo de distracciones continuas, eso fue toda una epifanía.
Justo cuando terminé la lista, noté que coincidía con la lista que uno debería haber hecho antes de casarse…
Y me pareció apropiado terminar la analogía con todas sus implicaciones: hay un matrimonio indisoluble entre el oncólogo y el radiólogo que tiene como eje nuestra lucha – ya milenaria – contra el cáncer.
Gracias, queridos amigos.
Y me pareció apropiado terminar la analogía con todas sus implicaciones: hay un matrimonio indisoluble entre el oncólogo y el radiólogo que tiene como eje nuestra lucha – ya milenaria – contra el cáncer.
Gracias, queridos amigos.
Mauricio Lema Medina MD
Cartagena, Agosto 7, 2015
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