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| Gaucher.ppt |
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La presentación de .ppt, y el script abajo para cada diapositivo.
1. Es una mujer de 41 años a quien se le hizo revisión de una prótesis de cadera una semana antes de la hospitalización. La paciente tenía una historia de enfermedad de Gaucher tipo I, diagnosticada varias décadas antes (diagnóstico clínico, pues la determinación de enzimática no existía en ese entonces). La paciente no ha recibido terapia de reemplazo enzimático y está en seguimiento por hepatología por hipertensión portal. Se le han practicado varias cirugías de cadera, por severa enfermedad ósea. La paciente también ha recibido decenas de transfusiones de glóbulos rojos por anemia severa. La cirugía transcurrió sin eventualidades, y sólo requirió de transfusiones de glóbulos rojos en el postoperatorio inmediato. A la semana, ingresa con anemia sintomática severa con hematocrito de 11%. Se establece la hepatoesplenomegalia severa, y se inicia manejo de anemia, trombocitopenia, colección alrededor de la cirugía de naturaleza incierta. Se practican múltiples transfusiones sanguíneas, complicadas por severa aloinmunización a productos sanguíneos – fruto de las múltiples transfusiones previas. Se ordena la determinación de beta glucosidasa también conocida como glucocerebrosidasa en leucocitos y quitriosidasa. Se sospecha infección, y se le inicia terapia antibiótica parenteral. Se le inicia curso de gammaglobulina venosa para minimizar su componente de inmunohemólisis, y ácido fólico para minimizar el impacto de la hemólisis continua. Su cuadro eventualmente se estabiliza, cesan las transfusiones y se controla la infección. Inmediatamente antes del alta se obtienen los resultados de la quitotriosidasa – un marcador de depósito lisosomal – de unos 700 (varios cientos de veces el valor normal). La determinación de la glucocerebrosidasa finalmente muestra unos niveles aproximadamente 5% del límite inferior de lo normal. Se establece el diagnóstico de Enfermedad de Gaucher, tipo I,
2. Con hepatomegalia y esplenomegalia
3. Masiva, como se puede apreciar con el bazo que llega hasta la pelvis.
4. Durante los siguientes minutos vamos a hacer una revisión de la enfermedad de Gaucher tipo I, y su manejo. Mi nombre es Mauricio Lema, hematólogo, y trabajo en la Clínica SOMA de Medellín, Colombia. Esta charla estará dividida en varios segmentos, cada de menos de 10 minutos, para facilitar su distribución por la Internet. En la diapositiva se pueden apreciar las famosas células de Gaucher, características de la enfermedad. Como veremos, estas células son macrófagos llenos de lípidos, lo que les da esa apariencia especial identificada por Gaucher en el siglo XIX.
5. La enfermedad de Gaucher fue descrita Phillipe Charles Ernest Gaucher, entonces un estudiante de medicina, en 1882. Gaucher pensó que se trataba de un linfoma. Como ya lo mencioné, la infiltración de estas células fue observado en los especimenes patológicos del bazo de un paciente que falleció de lo que parecía ser un linfoma.
6. En poco más de 100 años, se pasó de la descripción inicial de la entidad hasta el manejo específico con la terapia de reemplazo enzimático. Pasaron 50 años después del diagnóstico para que se identificara la acumulación del lípido denominado glucoerebrósido por Aghion. En 1965 se estableció que la enfermedad de Gaucher era causada por la deficiencia de la enzima Glucocerebrosidasa. Luego se estableció que el gen está ubicado en el cromosoma 1. En 1991 se lanzó al mercado la alglucerasa, una Beta glucosidasa de origen placentario que demostró reversar los estagos de la enfermedad. En 1994 se lanzó la imiglucerasa, una enzima de origen recombinante ligada a un residuo de manosa para que sea incorporada en forma selectiva por los macrófagos, como veremos.
7. Otra microfotografía en la que se observa un macrófago de apariencia normal, al lado de otro aumentado de tamaño, con el contenido introcitoplasmático con estriaciones correspondientes a los lisosomas llenos de glucocerebrósido que desplazan el núcleo a un extremo de la célula. Ocasionalmente, se observan células de apariencia similar en mieloma múltiple y en mielodisplasia, denominadas células Pseudo-Gaucher.
8. La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedad de depósito lisosomal, con aproximadamente 10 mil personas afectadas en el mundo. Es un transtorno autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben ser enfermos o portadores del gen defectuoso para transmitirlo a sus hijos. Los judíos Ashkenazis tienen un riesgo varias veces más alto que otras etnias para la enfermedad de Gaucher tipo I – con uno de cada 500 nacidos con la condición. El riesgo es mucho menor en las otras etnias – de 1 en 50.000 a 1 en 100.000. La variedad tipo III, muy rara, ocurre también en todas las etnias, pero hay una preponderancia en un subgrupo étnico en Suecia.
9. La enfermedad de Gaucher es una condición multisistémica, progresiva, de expresión clínica variable. Los macrófagos del cuerpo son las células afectadas. Los macrófagos están ubicados en grandes cantidades en el bazo; en el hígado – como células de Kupffer; en el hueso – como osteoclastos, y monocitos en la cortical y médula ósea, respectivamente.
10. La acumulación de glucocerebrósido en los lisosomas de los macrófagos es considerada la causa de las manifestaciones clínicas. Por mecanismos que no se han elucidado completamente, se desencadena apoptosis y otras señales lesivas para los tejidos en la E. de Gaucher.
11. Para entender la bioquímica de la E. de Gaucher, debemos explicar un poco sobre el metabolismo de los esfingolípidos. La esfingosina es un aminoalcohol importante para un número de lípidos de membrana celular, entre otros. A la esfingosina tiene un ácido graso en la posición uno, como se ilustra en la imagen, con el rectángulo amarillo. Cuando la esfingosina se le une un ácido graso donde se ilustra, con el segundo rectángulo amarillo. Este compuesto se denomina CERAMIDA. La adición de carbohidratos en la posición 3 convierte la ceramida en un glucoesfingolípido o, más simplemente, glucolípido.
12. El glucolípido Glucosilceramida es convertido en ceramida al removerse la glucosa por la beta glucosidasa ácida (GBA), también conocida como glucocerebrosidasa. En la enfermedad de Gaucher esta enzima no funciona por alguna mutación. La acumulación de la glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos del cuerpo es la resultante directa de esta deficiencia enzimática.
13. La enfermedad de Gaucher tiene tres presentaciones diferentes: la tipo I, II y III. La que nos agrupa hoy es la tipo I, pues es la que atañe al manejo de un servicio de adultos como el mío. Los Tipo II y III tienen un componente neurodegenerativo de causa incierta y ocurren predominantemente en niños. El componente neurodegenerativo no es parte de la tipo I.
14. En la imagen se ilustran algunas de las mutaciones identificadas en el gen. La más frecuente, explicando aproximadamente el 60% de los casos, es la N370S.
15. Los pacientes homocigotos para la mutación N370S exhiben considerable variación en la severidad de la enfermedad. Por ello, el diagnóstico puede ser establecido a cualquier edad, incluso pueden llegar a ancianos antes de establecerse el diagnóstico. Otras mutaciones se asocian a formas más severas lo que explica el diagnóstico más precoz.
16. La edad mediana del diagnóstico de E. de Gaucher tipo I es 28 años para los homocigotos N370S, adultez temprana o niñez para otras mutaciones menos comunes, como se ilustra en la tabla.
17. Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Gaucher tipo I incluyen hepatoesplenomegalia, y lesiones óseas como se ilustran en las imágenes. La hipertensión portal, con síndrome hepatopulmonar y hepato-renal puede ser severo. La esplenectomía puede acelerar las complicaciones en la enfermedad de Gaucher, especialmente la hipertensión pulmonar secundaria. No está claro el mecanismo, pero la esplenectomía no se recomienda en forma rutinaria en el manejo de la enfermedad de Gaucher.
18. La anemia es muy frecuente, y es severa en 10-25% de los pacientes afectados. Los pacientes esplenectomizados sufren de menos anemia.
19. La trombocitopenia también es frecuente, y es severa – menor de 60.000 por milímetro cúbico – en un cuarto de los pacientes con bazo. Es menos severa en pacientes esplenectomizados.
20. La enfermedad ósea es prominente en la Enfermedad de Gaucher tipo I, con osteoporosis, lesiones líticas, fracturas patológicas, infartos óseos, osteonecrosis y crisis dolorosas.
21. La enfermedad pulmonar puede ser particularmente severa, con el desarrollo de hipertensión pulmonar. Esta complicación responde pobremente a la terapia de reemplazo enzimático, y uno de los objetivos del tratamiento enzimático es evitar la progresión hacia la pneumopatía por Gaucher.
22. El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher requiere de la medición de la actividad de la enzima en leucocitos u otros tejidos. Los pacientes con enfermedad de Gaucher tienen una actividad enzimática de sólo 10-30% de los valores normales. En el siguiente segmento de la charla – en la diapositiva número 23 – se presentarán algunos principios de enfoque y manejo.
23. Para un manejo adecuado de los pacientes con Enfermedad de Gaucher tipo I se debe iniciar con un enfoque ordenado. Me llamo Mauricio Lema y esta es la segunda parte de mi presentación sobre aspectos básicos de enfermedad de Gaucher tipo I.
24. Al diagnóstico se debe hacer un inventario exhaustivo de la extensión de la enfermedad para poder establecer unos objetivos terapéuticos específicos que nos guíen el manejo. En la diapositiva se ilustran las recomendaciones internacionales. Quiero resaltar la importancia del hemograma, la valoración cuantitativa de las organomegalias, así como de la enfermedad ósea. La medición de la quitotriosidasa también puede ayudar como “marcador” de la respuesta.
25. Las maniobras inespecíficas recomendadas incluyen: soporte transfusional cuando es requerido, suplemento de hierro, calcio y ácido fólico, el uso de bisfosfonatos y analgésicos por las complicaciones óseas, entre otras señaladas en la diapositiva. Quiero puntualizar que la esplenectomía y el trasplante de médula ósea no se recomienda en forma rutinaria pues incrementan los riesgos de complicaciones sistémicas, y la mortalidad, respectivamente.
26. No todos los pacientes con la enfermedad requieren tratamiento de reemplazo enzimático. Algunos pacientes con manifestaciones muy leves pueden no requerirla. En la diapositiva se ilustran las indicaciones para la terapia de reemplazo enzimático. Me permitiré listarlas: Anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia masiva son indicaciones claras para la TRE. También es indicación de tratamiento la esplenomegalia de cualquier magnitud con repercusiones clínicas como: hiperesplenismo, infartos esplénicos, saciedad temprana o distensión abdominal. La enfermedad ósea también es indicación de TRE, incluyendo fractura patolólgica, osteonecrosis, crisis dolorosas y osteopenia.
27. La imiglucerasa es glucocerebrosidasa humana recombinante con residuos de manosa. Se administra por vía intravenosa, y es manufacturada por Genzyme.
28. Para que la imiglucerasa pueda ser eficaz, debe llegar a los lisosomas de los macrófagos donde el glucocerebrósido está almacenado. Para lograrlo, fue diseñada para ser endocitada en forma específica por los macrófagos, formando fagosomas, que posteriormente se unen a los lisosomas, formando los lisosomas secundarios – poniendo en contacto la enzima con su sustrato. De esta forma el glucocerebrósido es metabolizado a sus componentes glucosa y ceramida, revirtiendo la anormalidad específica de la enfermedad.
29. Para dirigir la imiglucerasa a los macrófagos se le adicionó un residuo de manosa a la enzima recombinante. Los macrófagos exhiben un receptor de manosa en su membrana celular. Mediante este artilugio, la imiglucerasa se destina a las células apropiadas.
30. El proceso se resumen en la imagen.
31. Como todo medicamento, la imiglucerasa puede asociarse a efectos adversos. La inmensa mayoría son leves y transitorios. Se pueden clasificar como Asociados a la ruta de administración que incluyen: Incomodidad, Prurito, Quemazón, Edema, Abscesos estériles en el sitio de punción. Otros efectos son sugestivos de hipersensibilidad, e incluyen: Reacciones anafilácticas, Prurito,“Flushing”, Urticaria, Angioedema, Dolor precordial, Disnea, Tos, Cianosis, Hipotensión. Otros síntomas inclyen: Náuseas, Vómito, Dolor abdominal, Diarrea, Erupción cutánea, Fatiga, Cefalea, Fiebre, Mareo, Escalofríos, Dolor en la espalda, Taquicardia. El 13.8% de los pacientes reportan efectos adversos. Cada uno de los anteriores ocurre en menos del 1.5% del total de la población de pacientes.
32. El desarrollo de anticuerpos se observa entre el 10-15% de los pacientes. La inmensa mayoría son IgG no neutralizantes sin implicaciones clínicas para los pacientes. Tienden a desarrollarse a los 6 a 12 meses del inicio de la TRE.
33. Los objetivos de la TRE son:
34. La hepatomegalia y la esplenomegalia responden bastante bien a la TRE. En la imagen se ilustra la mejoría de la esplenomegalia en una cohorte de pacientes, con una reducción del volumen del 30-40% del volumen al cabo del primer año.
35. En general, se busca obtener hepatomegalia no mayor a 1.5 veces lo normal, y esplenomegalia no mayor de 8 veces el tamaño normal al cabo de 2 años de terapia de reemplazo enzimático.
36. La respuesta hematológica es una de las más rápidas, con mejoría sustancial de la anemia en el primer año de TRE, evidenciada por la mejoría en los parámetros ilustrada en la diapositiva.
37. Lo mismo puede decirse de la trombocitopenia. En general, hay respuesta significativa dentro del primer año de tratamiento.
38. La respuesta ósea es más lenta, y su valoración más difícil. En general, se alcanzan las metas en unos 2-5 años de TRE. La adición de bisfosfonatos es un coadyuvante importante, y son usados ampliamente.
39. Las series pediátricas muestran una espectacular curva de crecimiento una vez se inicia la TRE. De igual forma, la medición sistemática de la calidad de vida ha demostrado incrementos espectaculares en esta variable con la TRE, que frecuentemente anteceden otras mejorías por semanas y meses.
40. Una vez establecida una pneumopatía por Gaucher, el impacto de la TRE es prácticamente inexistente.
41. En general, se considera que la respuesta ha sido adecuada a los 9 meses de la TRE si se cumplen los siguientes parámetros: Incremento de la hemoglobina mayor de 2.5 gr/dL en pacientes anémicos; incremento de más del 50% del recuento de plaquetas en pacientes trombocitopénicos; disminución mayor del 20% de la hepatomegalia; y disminución mayor del 45% de la esplenomegalia.
42. Los puntos anteriores se ratifican en esta diapositiva. Sólo quiero resaltar que la respuesta a la TRE es muy pobre para la Enfermedad de Gaucher tipo III, e inexistente para la Enfermedad de Gaucher tipo II. La dosis de imiglucerasa es objeto de controversia, especialmente por el costo del medicamento – de aproximadamente 800 dolares por cada 200 mg. Algunos centros usan 15 mg/kg, 30 mg/kg o 60 mg/kg, cada 15 días en infusión intravenosa. Hay indicios de que las dosis más altas pueden ayudar a obtener en forma más rápida los objetivos terapéuticos.
43. Gracias a un esfuerzo concertado internacional, se han diseñado recomendaciones de seguimiento a los pacientes con enfermedad de Gaucher que se ilustran en la diapositiva. En general, se hacen valoraciones de los órganos blanco cada año cuando el paciente está estable. Esto incluye pacientes que no requieren TRE, pacientes en TRE en los que alcanzaron los objetivos terapéuticos. Los pacientes en TRE que no han alcanzado los objetivos terapéuticos pueden requerir evaluaciones más frecuentes. En especial, la estimación trimestral de la actividad lisosomal con la quitotriosidasa es recomendada. Su disminución progresiva puede indicar respuesta al tratamiento. Y más importante aún, su incremento puede indicar la necesidad del reajuste de la dosis de imiglucerasa. La dosis de imiglucerasa puede ser aumentada o disminuida según los resultados. Lo que parece claro es que una vez iniciada, debe continuarse por término indefinido, pues su suspensión implica una rápida reactivación de la enfermedad, como lo puntualizó Jorge Peña en la presentación inicial de esta conferencia.
44. Finalmente, el registro mundial de enfermedad de Gaucher - nos ha permitido aprender en forma rápida sobre una enfermedad rara con la contribución de más de 5000 pacientes de todo el mundo. De estos, casi 4000 están actualmente en TRE. En una enfermedad tan rara como esta, no existe la posibilidad de los estudios fase III. El esfuerzo colegiado mundial como el Gaucher Registry es una estrategia modelo para obtener y diseminar la experticia en el manejo de esta enfermedad.
45. Para leer una buena revisión sobre el tema, recomiendo la publicación del profesor Grabowski en Lancet este año: 2008. Esta presentación fue inspirada en la realizada el 4 de diciembre de 2008, en el restaurante Hato Viejo, Medellín, Colombia, con la asistencia de los doctores Mauricio Echavarría y René Ortiz del brazo administrativo de la aseguradora encargada de la paciente; El doctor Víctor Ramos, el doctor Andrés Ávila, la doctora Paula Mazo y el hematólogo pediatra Jorge Peña; las enfermeras del servicio de hematología y oncología de la Clínica SOMA Angélica Guzmán y Erika Zapata. También asistieron Consuelo Báez, Dra. Ángela Roso, y Orlando Vásquez por Genzyme, Colombia. Genzyme patrocinó la cena. Los conceptos emitidos corresponden a los del expositor. Muchas gracias por su atención.
