Curso de oncología para estudiantes de medicina, CES, 2021-01 - twitter feed

 

#CESONCO2101 - #MLMdocencia - #CESONCO2101_Ancla #MLMancla #MLMdocenciaAncla - Hilo del curso de oncología para estudiantes de medicina, Universidad CES 2021 01.

— Mauricio Lema-Medina (@OncoNerd) January 21, 2021

Ponencia simposio GAfPA de propiedad intelectual

Innovación y propiedad intelectual en la oncología: una visión personal.

Una visión macro del problema del cáncer
Gracias por la invitación. Mi quehacer se circunscribe al tratamiento de pacientes con cáncer, y el cáncer - especialmente el metastásico - es un problema no resuelto aún con casi 10 millones de fallecimientos por año. La cirugía y la radioterapia fueron las primeras armas usadas contra el cáncer localizado, pero son literalmente insuficientes para el control del cáncer avanzado. Además, por la naturaleza misma de la enfermedad, algunos pacientes que parecen tener enfermedad localizada al momento de su detección, realmente tienen enfermedad avanzada pues tienen micrometástasis. Ni la cirugía ni la radioterapia son eficaces para detener la progresión y eventual fallecimiento del paciente. La cirugía y la radioterapia solas son capaces de curar aproximadamente 40% de los pacientes con cáncer, y ello las hacen herramientas extraordinarias en esta lucha.

Otra estrategia es la medicina preventiva con tamizaje, cambios en los estilos de vida, vacunación que disminuyen el número de pacientes afectados por ciertos tipos de cáncer. Pero las solas presiones demográficas reponen con creces los pacientes que se logran prevenir en forma efectiva. Además, estas maniobras son inútiles en pacientes que ya sufren la enfermedad.

Queda la terapia sistémica. Es decir, drogas contra el cáncer. Drogas de muchos tipos: hormonas que se usan por ejemplo en cáncer de mama, próstata, tiroides, etc; quimioterapias citotóxicas que lograron curar muchos cánceres de testículo, ciertos tipos de leucemias y linfomas; terapia dirigida que busca apagar los "switches" que hacen que las células malas se dividan; y, la relativamente nueva, la inmunoterapia que busca destruir los tumores re- activando con eficacia los sistemas inmunológicos que son capaces de lograrlo.

La integración de todas estas estrategias ha logrado un incremento continuo en la supervivencia de pacientes con cáncer. Hace 50 años, 40% sobrevivían a los 5 años después del diagnóstico, y hoy son casi 70%. Y el grueso de estos avances se están dando gracias al desarrollo de nuevas drogas. Sin avances, ese casi 70%, no se incrementará y, en el contexto de una pirámide poblacional mundial que envejece, vamos a enfrentarnos a una epidemia de proporciones difíciles de imaginar.

Importancia de la innovación en el cáncer, y el papel de la industria farmacéutica
Por eso es que, para la lucha contra el cáncer, la innovación juega un papel fundamental. Hubiera sido ideal que la innovación hubiera sido el resultado de la investigación y desarrollo realizados en la diversas universidades públicas del mundo, financiadas con los dineros públicos, y que los productos de estos desarrollos sirvieran a la población a bajo costo.

Infortunadamente, la realidad es otra. La totalidad de los productos innovadores en oncología provienen de la “industria farmacéutica”. O sea, compañías con ánimo de lucro que invierten millones, y hasta billones, para llegar a una droga que funciona. Contratan los científicos, pagan los experimentos preclínicos, pagan muchos de los experimentos clínicos necesarios, y también pagan los experimentos adicionales - muchos innecesarios - que les exigen las autoridades regulatorias, y asumen todo el riesgo si la droga se cae en un proceso avanzado de desarrollo. El producto innovador entra el mercado con la protección de patente que le permite el monopolio a la compañía durante unos años. Durante esos años, la compañía debe recuperar su inversión, y obtener ganancias para los accionistas.

Como los riesgos económicos son altos, la industria farmacéutica enfoca sus recursos a áreas en los que los retornos son posibles: enfermedades no comunicables de alta prevalencia en países desarrollados, y enfermedades comunicables de alta prevalencia global como el SIDA. Enfermedades con pobres prospectos de retorno languidecen sin avances sustanciales por décadas como por ejemplo la tuberculosis que es una enfermedad que afecta 10 millones de personas por año, y mata a 1 millón, y no ha tenido ningún avance significativo en 40 años - tal vez con la excepción de la vacuna anunciada esta semana en el NEJM.

Expropiación como forma de apropiación de la innovación
Gracias a la innovación, pacientes con leucemia mieloide crónica pueden beneficiarse de una droga milagrosa que para efectos prácticos apaga la enfermedad por un término indefinido. Esta droga es el imatinib, y fue una droga difícil de inventar, pero relativamente fácil de copiar. Esa misma característica tienen varios de los antiretrovirales. Así que varios países en vías de desarrollo han empezado a utilizar una provisión dentro de los aspectos de la propiedad intelectual relacionados con el comercio de la Organización Mundial del Comercio denominadas licencias obligatorias, que permiten a los países suspender temporalmente y sin el consentimiento de dueño el monopolio del innovador para adjudicar la licencia a otra compañía (que pagaría algunas regalías por ello...)

Se supone que las licencias obligatorias son instrumentos para situaciones extraordinarias en las que se ponga en peligro la salud pública, no existan alternativas, y son de naturaleza temporal. De esta forma India, Tailandia y Brasil han utilizado estas estrategias para abaratar el tratamiento de pacientes con VIH/SIDA, a expensas de los intereses de los innovadores. El uso de licencias obligatorias permitió una cobertura global a pacientes con VIH/SIDA en Brasil. Todos contentos, excepto los innovadores, que arguyen que estas estrategias sólo deben utilizarse en casos de emergencias. De hecho, estrategias alternativas como la negociación de precios por organizaciones multinacionales ofrece mejores descuentos que las licencias obligatorias, si es que de dinero se trata.

Acciones y consecuencias de la interferencia estatal en el mercado de medicamentos oncológicos en Colombia.
En Colombia, durante el gobierno anterior, se acercó a la aplicación de una licencia obligatoria al imatinib, la droga contra la leucemia mieloide crónica para abaratar el tratamiento de unos 2500 pacientes con la enfermedad. Finalmente, el control de precio del imatinib se obtuvo con medidas coercitivas, pero sin adjudicar la licencia obligatoria. Pero el efecto fue el mismo. Esto sucedió en el marco de una estrategia de férrea control de precios que reguló los precios de los medicamentos utilizando la referenciación internacional de precios para decretar el precio al que quedarían en Colombia. Ello hizo que, en promedio, los medicamentos disponibles en ese entonces bajaran de precio en casi un 70%. Todos contentos, menos los innovadores.

Como toda acción tiene una reacción, la reacción es que los precios de las moléculas innovadoras actuales son esencialmente iguales en TODO el mundo, no como antes en que las compañías utilizaban análisis de sensibilidad para establecer los precios en los diferentes mercados haciéndolas más disponibles en mercados con menor poder adquisitivo. Ahora, el precio que pagan las naciones ubicadas en el cuartil bajo de un conjunto de países pobres es el mismo que el que pagan las naciones más ricas. Así cuando el ministerio quiera regular el precio, sólo va a encontrar el mismo precio transversalmente. Así que estas nuevas drogas - al menos - son más caras en Colombia que lo que hubieran sido si no se hubiera distorsionado el mercado.

Otro efecto de la regulación de precios es que en forma automática garantiza que el pagador NUNCA va a pagar un precio inferior por los medicamentos, así el costo de adquisición del medicamento sea INFERIOR al precio regulado, ya que el estado fijó el precio en forma taxativa. Otro efecto indeseado potencial de la interferencia en el mercado.

La compañía a la que le hicieron la “pata de perro”, tiene un par de drogas que sirven para melanoma metastásico que valen más o menos US $12.000 mensuales, en todas partes del mundo. El acceso a estos dos medicamentos es virtualmente imposible en los regímenes subsidiados y contributivos que cubren más del 90% del país. Me pregunto, hubiera tenido esa compañía que dejar el mismo precio en Colombia que en los Estados Unidos? En el pasado, esa misma compañía vendía varios de los medicamentos innovadores a un precio 30-40% más barato en Colombia que en los Estados Unidos.

En cáncer de mama existe una droga que es capaz de prolongar el control de la enfermedad metastásica tres veces más que la alternativa, está disponible en el resto del mundo desde el 2014, y no lo está en Colombia. Nadie lo va a admitir, pero la razón última para no admitirla tiene que ser que vale US $19.000 al mes. Y digo tiene que ser, porque esa misma entidad regulatoria ha dado aprobación reciente a medicamentos con MENOR impacto en sus respectivas enfermedades. Qué esperanzas hay de que esa compañía innovadora traiga esa droga con precio menor? Qué incentivos tendría? O la regulan, o le aplican la licencia obligatoria.

Peligrosos artilugios para abaratar la terapia biológica: decretando de sus "genéricos" 
Otra amenaza a la propiedad intelectual lo constituye la innovadora forma como se pretenden aprobar productos biosimilares. La llamada tercera vía, que consiste en la aprobación de un medicamento SIN haber sido demostrada su eficacia y seguridad basados en la expectativa de que “debe” funcionar bien si hace lo que dice que hace. En las pequeñas moléculas, es relativamente fácil establecer si una copia es lo suficientemente cercana al innovador como para aceptar su uso. En el caso de medicamentos biológicos cada uno de los componentes del proceso de producción es importante, y cualquier cambio en cualquiera de los aspectos de manufactura puede causar catástrofes como ha sucedido en varias oportunidades extraordinariamente bien documentadas. Los biosimilares son realidades indetenibles, y bienvenidas, pero requieren del mismo proceso de validación clínica que tuvieron los innovadores para poder ser aceptados, pues su perfil de seguridad y eficacia puede ser distinto, y no es seguro utilizarlos.

Para concluir
Con estos ejemplos doy una muestra de cómo los efectos indeseados de la interferencia en el mercado termina afectando el acceso a mis pacientes. Tu manipulas el mercado en el que me muevo y mis pacientes tienen menor acceso a tratamientos y fallecen por ello.

Finalmente, creo que debemos recordar que las reglas para que una sociedad funcione se basa en tres pilares: el imperio de la ley, el debido proceso, y el mercado libre. Las licencias obligatorias (y otras acciones directas como la fijación de precios) distorsionan éstos pilares, introduciendo elementos adicionales de incertidumbre que pueden estimular la desinversión en compañías potencialmente innovadoras y se retrasen los avances requeridos por mis pacientes. Los precios de estas intromisiones, a menudo ocultos, lo pagamos todos con menor acceso y mayor precio de los medicamentos actuales, así como para las tecnologías innovadoras de las siguientes generaciones. Mil gracias por su atención.

Mauricio Lema Medina

Conflictos de interés para ésta charla
Recibo honorarios médicos por conferencias y asesoría de Novartis, compañía involucrada en algunos de los ejemplos de la ponencia.

CESONCO1801 - Taller 1 de reconocimiento de patrones.

Estos son los últimos 10 casos de pacientes con una enfermedad X. Los presento exactamente como se presentaron al servicio. Qué tienen?

1. Varón, 63 años con 3 meses de dolor en región sacra y cadera derecha con irradiación a miembro inferior derecho asociado a disestesias, sin pérdida del control de esfínteres, sin fiebre, con dolor poliarticular y desde hace un mes con astenia, adinamia e hiporexia, pérdida objetiva de 6 kg en 20 días, se realiza estudio particular sospechando radiculopatía. RM que muestra extensa lesión ósea lítica con masa paravertebral asocial.

2. Varón de 70 años, con dolor cervical progresivo, con debilidad de extremidades. Entra a urgencias, y se le hace un RM que muestra lesión lítica con un compresión epidural.

3. Mujer de 68 años, con astenia, adinamia, pérdida de estado general, sin dolores óseos o de otro tipo, ni sangrado aparente que explique la causa de la anemia. Estudios endoscópicos normales incluyendo cápsula endoscópica. Al examen físico, a parte de la palidez mucocutánea generalizada es negativo. Se inició estudio para identificar la etiología de la anemia donde sobresalen los siguientes hallazgos: Hgb: 9.7, volumen corpuscular medio 96.3 (normocítico), recuento de blancos y plaquetas dentro de límites normales. Creatinina: 2.68. Pruebas hepáticas normales. Se realiza electroforesis de proteínas en suero que muestra un pico M de gammaglobulina.

4. Varón de 64 años, con cuadro clínico de dos meses de evolución de dolor lumbosacro irradiado a hipogastrio que aumenta en posiciones fijas y al incorporarse, no alteraciones en el hábito intestinal no urinario. No tos no tabaquismo. Se inició estudio ambulatorio y hemoglobina de 10, (anemia normocítica y normocrómica), recuento de leucocitos y plaquetas normales. Antígeno específico de próstata; 0.57, fosfatasa alcalina 49, glicemia 86, creatinina 0.99. La RM muestra múltiples lesiones líticas.

5. Mujer de 57 años, con 3 meses de evolución de dolor en la cadera derecha que se ha intensificado, asociado a limitación para la movilidad y para realizar sus actividades, ha consultado en varias ocasiones, con aumento progresivo del dolor importante por lo cual consulta en su primer nivel toman rayos X donde evidencian posible fractura por lo cual envían a un segundo donde es evaluada por ortopedia quien ordena TAC de columna lumbosacra: con presencia de patrón permeativo con múltiples lesiones líticas que compromete cuerpos vertebrales de la totalidad de la columna lumbar y de cuerpos vertebrales torácicos bajos visualizados, cuerpos vertebrales sacros y elementos de arcos posteriores, fractura conminuta de platillo terminal vertebral superior de L4, con acuñamiento anterior de L4 y desplazamiento discreto de fragmentos secundarios....

6. Varón de 74 años, que llega a urgencias por presentar cuadro de un mes de evolución de astenia, adinamia, debilidad, palidez generalizada, documentándose anemia de volúmenes normales y dolor en región lumbar de larga evolución, antecedente de hiperplasia prostática y PSA Extra institucional elevada, por lo que se sospecha posible adenocarcinoma prostático. Endoscopia: candidiasis esofágica. Gastritis eritematosa antral erosiva. Hierro medular: ligeramente disminuido. En  RM de columna torácica  Se observa en las secuencias T1 disminución difusa en la intensidad de señal de la médula ósea de todas la vértebras torácicas, con discreto aumento de señal evidente en la secuencia STIR y leve a moderado realce, insinuándose escasas lesiones focales, la mayor en el aspecto posterolateral...

7. Mujer de 80 años, con extensa enfermedad osteoarticular, canal cervical estrecho, osteoporosis, que presenta con empeoramiento del dolor a nivel cervical. Se le practica una RM cervical que muestra una lesión lítica en C3. Se le practica biopsia y se encuentra infiltrado plasmocitario. Se le practica aspirado y biopsia de médula ósea, y se encuentra infiltración plasmocitos que constituyen el 66% de la médula...

8. Varón de 66 años, ingresa a urgencias con 2 semanas con constipación y dolor lumbar, le administraron enemas. Se encontró hemoglobina de  10.6 (anemia normocítica, normocrómica), creatinina en 6, calcio 10.8, BUN 58, citoquímico de orina con cilindros granulosos 10 - 20 x CAP. Ecografía de vías urinarias: con cambios de nefropatía crónica, riñón derecho de 11.4 x 5.3 x 5.7 cm, riñón izquierdo 12.6 x 6 x 5 cm, TAC de abdomen con lesiones líticas en columna vertebral y pelvis, derrame pleural bilateral...

9. Varón de 54 años, que se presenta con 4 meses de dolor en brazo derecho de origen desconocido, concomitantemente aparición de masas múltiples en tórax, en región forntal y occipital. Consultó a otro centro donde le realizan biopsia por dermatología que no fue diagnóstica. Presentó fractura patológica de húmero derecho y consultó a otro centro donde lo remiten para valoración por ortopedia oncológica. Es evaluado por ortopedia oncológica y se le ordena un TAC toracoabdominal que muestra con múltiples masas líticas con compromiso del tejido celular subcutáneo a nivel costal, lesiones esternales,  y sacroilíaca izquierda, no hay compromiso visceral. TAC de cráneo con extensa lesión lítica que compromete la tabla externa y la tabla interna y se extiende a la región del lóbulo frontal izquierdo de 5 cm de diámetro. Se observan múltiples lesiones líticas adicionales en el calvario, otra en región frontoparietal derecha de 10cm, sin compromiso parenquimatoso focal. Además se encuentra fractura patológica en fémur izquierdo, se le realizó cirugía de salvamento de húmero derecho posterior a embolización arterial selectiva con clavo profiláctico intramedular del fémur izquierdo. Se ordena electroforesis de proteínas con pico M en la región gamma...

10. Mujer de 50 años que se resbaló en un lapicero en el piso y tuvo trauma al parecer con apertura forzada de ambas piernas, con dolor intenso en región inguinal izquierda e incapacidad para pararse. La dejan hospitalizada, es valorada por ortopedia y ordena una serie de rayos X. La radiografía de pelvis: muestra una disminución generalizada de la densidad ósea, con presencia de múltiples imágenes líticas que generan erosión de las corticales endósticas, por comprimidos infiltrativo de tipo neoplásico. Fractura patológica en la diáfisis femoral proximal izquierda, comprometiendo el trocánter menor y asociándose a ligera angulación lateral. No hay luxaciones. Conclusión: Lesiones líticas en las estructuras óseas visualizadas, compatibles con compromiso infiltrativo neoplásico. Fractura patológica del fémur izquierdo. Se realiza TAC de tórax extendido al abdomen superior hasta suprarrenales: se identifican múltiples lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo los cuerpos vertebrales visualizados algunos elementos posteriores, la de mayor tamaño se localiza en el cuerpo vertebral de T6, con importante destrucción de la cortical. Se aprecian lesiones de similares características en la escápula derecha y lo visualizado del alerón iliaco derecho.Los rayos X de cráneo:  Normal. Rayos X  de columna cervical: se observan lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo principalmente los cuerpos vertebrales T6 y T7. La gammagrafía ósea de tres fases es negativa...

Tópicos selectos en cáncer de cabeza y cuello

Beneficio de quimiorradioterapia en cáncer de cabeza y cuello - 1965 a 2000

En un meta-análisis que incluyó 16,485 pacientes incluidos en 86 estudios clínicos entre 1965 y 2000 se demostró que la adición de quimioterapia a la radioterapia definitiva en cáncer de cabeza y cuello ha demostrado un incremento absoluto en la supervivencia global a 5 años de 4.5% con un HR de 0.88. Al realizar el análisis de subtipos se encuentra que la magnitud del beneficio es similar para carcinomas orofaríngeos, hipofaríngeos, de cavidad oral, y laríngeos. El beneficio de la quimioterapia concomitante con la radioterapia es de aproximadamente 8% para carcinoma orofaríngeo y de cavidad oral; y de aproximadamente 5% en los cánceres laríngeos e hipofaríngeos. El nivel de significancia estadística se encontró en los cáncere orofaríngeos y laríngeos, posiblemente por razones de potencia muestral. Es de anotar que en este estudio no se incluyeron los resultados de la quimioterapia neoadyuvante, ni los estudios con cetuximab.

Blanchard, P., Baujat, B., Holostenco, V., Bourredjem, A., Baey, C., Bourhis, J., … MACH-CH Collaborative group. (2011). Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): A comprehensive analysis by tumour site. Radiotherapy and Oncology, 100(1), 33–40. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.05.036.

Beneficio de terapia junto con radioterapia en cáncer de cabeza y cuello, años 2000-2015

Otro meta-análisis que incluyó los estudios posteriores al año 2000, con quimioterapia, con cetuximab, con quimiorradioterapia postoperatoria, con quimioterapia de inducción con DCF, arribó a las siguientes conclusiones:

“1.In patients with unresected LASCCHNs, what are the chemotherapy regimens that, administered concurrently with conventional or intensified radiotherapy, are superior or equivalent to other regimens on important outcomes such as tumour response rate, survival rate, and organ preservation with fewer toxicity/adverse events (AEs)?

2.In postoperative patients with resected LASCCHN, what is the optimal chemotherapy regimen that can be administered concurrently with conventional radiotherapy?

ChemoRT with cisplatin at least 40 mg/m2 per week given as radical or postoperative adjuvant remains a standard treatment approach for LASCCHN that improves overall survival but increases toxicity. 5-FU plus platinum is supported by less data but may be a reasonable alternative for patients unsuitable for cisplatin.

3. Compared to chemoradiotherapy, can targeted agents or radiosensitizers improve or maintain outcomes, with reduced toxicity/AEs, when used alone or in addition to primary radiotherapy in the treatment of patients with LASCCHN?

No RCTs have yet demonstrated superiority or non-inferiority of cetuximab-RT to CRT. In view of this, cetuximab-RT is suggested only for patients not candidates for CRT

4. In patients with LASCCHN, what induction chemotherapy regimens that are superior or equivalent to others on important outcomes such as tumour response rate, survival rate, and organ preservation with fewer toxicity/AEs?

Taxane-based triplet induction chemotherapy is superior to doublets for rapid tumour downsizing and for larynx preservation, but does not improve overall survival and should be used with primary G-CSF prophylaxis”.

Winquist, E., Agbassi, C., Meyers, B. M., Yoo, J., & Chan, K. K. W. (2017). Systemic therapy in the curative treatment of head and neck squamous cell cancer: a systematic review. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 46(1), 29. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0199-x

Indicaciones de adyuvancia post-operatoria.

1. Márgenes de exéresis inciertos o positivos.
2. Primario voluminoso (T3-T4).
3. Infiltración perineural.
4. Inflitración linfática o vascular.
5. Ruptura de la cápsula ganglionar.
6. Ganglios numerosos (más de 2).
7. Ganglios ubicados fuera del área de dreanaje primario del tumor (primer escalón).

La modalidad principal es radioterapia que debe iniciarse dentro de las primeras 5 semanas después de la cirugía. Se recomienda 60 Gy (66 Gy cuando hay ruptura de la cápsula ganglionar o márgenes comprometidos), en fraccionamiento diario de 2 Gy, cinco días por semana.

La adición de cisplatino a la radioterapia post-operatoria se estudió en dos ensayos clínicos: RTOG 9501 y EORTC 22931. Ambos mostraron mejor control locorregional e incremento en la supervivencia libre de enfermedad. 

Criterios de inclusión RTOG 9501

1. Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe.
2. Resección completa.
3. Presencia de uno o más de los siguientes factores de riesgo:
1. Márgenes quirúrgicos comprometidos.
2. Dos o más ganglios linfáticos comprometidos.
3. Extensión extracapsular.
4. Elegibles para cisplatino.
1. Karnofsky de 60, o más.
2. Depuración de creatinina de 50 mL/min, o más.
3. Recuento de glóbulos blancos de 3500 por uL, o más.
4. Recuento de plaquetas de 100.000 por uL, o más.

RT: 60-66 Gy, CRT: 60-66 Gy + Cisplatin 100 mg/m2, d1, 22, 43.

Parámetros del estudio (n= 459, median F/U= 45.9 mo, HR LR control/p: 0.62/0.01, 2-yr LR control CRT/RT: 82%/72%.  HR DFS/p: 0.78/0.04, HR OS/p: 0.84/0.19, Grade3+ CRT/RT/p: 77%/34%/0.001).

Cooper, J. S., Pajak, T. F., Forastiere, A. A., Jacobs, J., Campbell, B. H., Saxman, S. B., … Fu, K. K. (2004). Postoperative Concurrent Radiotherapy and Chemotherapy for High-Risk Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine, 350(19), 1937–1944. https://doi.org/10.1056/NEJMoa032646

Criterios de inclusión del EORTC 22931

1. Edad de 18 a 70
2. Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe.
3. pT3 o pT4, cualquier N (excepto pT3 pN0 de laringe).
4. pT1 o pT2 con N2 o N3.
5. pT1 o pT2 con N0 o N1 con características patológicas desfavorables:
1. Extensión extranodal
2. Márgenes comprometidos
3. Compromiso perineural.
4. Embolismo tumoral vascular.
6. Pacientes con tumores de la cavidad oral u orofaríngea con compromiso de los niveles IV o V de los ganglios del cuello.
7. Elegibles para cisplatino.
1. Creatinina sérica menos de 1.36 mg/dL.
2. Recuento de leucocitos de 4000 por uL, o más.
3. Recuento de plaquetas de 100.000 por uL, o más.
4. Hemoglobina de 11 gr/dL, o más.
5. PS de 0, 1 o 2.
6. Aminotransferasas o bilirrubina que no superen el doble del límite superior de lo normal.

RT: 60-66 Gy, CRT: 60-66 Gy + Cisplatin 100 mg/m2, d1, 22, 43.

Parámetros del estudio (n= 333, median F/U= 60 mo, HR DFS/p: 0.75/0.04, HR OS/p: 0.7/0.02, 5-yr OS CRT/RT: 53%/40%, 5-yr LRR CRT/RT: 31%/18%, Grade3+ CRT/RT/p: 41%/21%/0.001).

Bernier, J., Domenge, C., Ozsahin, M., Matuszewska, K., Lefèbvre, J.-L., Greiner, R. H., … European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. (2004). Postoperative Irradiation with or without Concomitant Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 350(19), 1945–1952. https://doi.org/10.1056/NEJMoa032641

Al combinar estos dos estudios, se encontró que el beneficio de la adición de quimioterapia a la radioterapia postoperatoria se circunscribe a la extensión extracapsular y/o al compromiso microscópco de los márgenes. Se evidenció una tendencia al beneficio con la adición de la quimioterapia a la radioterapia en paceintes con estadíos III y IV, compromiso perineural, embolismo tumoral vascular y compromiso ganglionar en niveles IV/V en tumores de la cavidad oral u orofaríngeos. Los pacientes con compromiso de dos o más ganglios linfáticos regionales, sin otros factores de riesgo NO se beneficiaron de quimioradioterapia postoperatoria.

Cooper, J. S., Zhang, Q., Pajak, T. F., Forastiere, A. A., Jacobs, J., Saxman, S. B., … Ang, K. K. (2012). Long-term Follow-up of the RTOG 9501/Intergroup Phase III Trial: Postoperative Concurrent Radiation Therapy and Chemotherapy in High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 84(5), 1198–1205. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.05.008

La quimiorradioterapia postoperatoria con Cetuximab fue incorporado en el RTOG 0234. En este estudio se incluyeron pacientes con los mismos criterios de inclusión del RTOG 9501, y se aleatorizaron a dos grupos: Cetuximab + Cisplatino semanal (30 mg/m2) junto con radioterapia (60Gy), o Cetuximab + Docetaxel semanal (15 mg/m2) junto con radioterapia (60 Gy). Se hizo comparación con el control histórico basados en el RTOG 9501. En este estudio, los autores encontraron: “There was a 24% reduction (HR, 0.76; 95% CI, 0.54 to 1.06) in the DFS failure rate for the cisplatin arm compared with control (P = .05; Fig 2A) and a 31% reduction (HR, 0.69; 95% CI, 0.50 to 0.96) for the docetaxel arm (P = .01; Fig 2B). These corresponded to 2.5% and 11.1% improvements in 2-year DFS relative to control”. Recordemos que el control fue el brazo de radioterapia en el RTOG 9501, cuyo reclutamiento ocurrió más de una década antes del presente estudio. Esta conclusión no ha sido aceptada por la comunidad internacional porque la comparación con un brazo histórico no es confiable.

En este estudio se evidenció que los pacientes con cáncer orofaríngeo p16/HPV positivos tuvieron mejores desenlaces que los negativos (Disease-free survival (DFS) and (C-D) overall survival (OS) estimates for patients with oropharynx cancer in Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234 (Phase II Randomized Trial of Surgery Followed by Chemoradiotherapy Plus C225 [Cetuximab] for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck) by p16 status. On the cisplatin arm, 2-year DFS estimate was 86.4% (95% CI, 72.0% to 100.0%) for patients with p16-positive tumors and 40.0% (95% CI, 0.0% to 82.9%) for patients with p16-negative tumors. (A) Hazard ratio [HR], 0.14; 95% Cl, 0.03 to 0.58; P = .002. On the docetaxel arm, 2-year DFS estimate was 76.2% (95% CI, 58.0% to 94.4%) for patients with p16-positive tumors and 50.0% (95% CI, 10.0% to 90.0%) for patients with p16-negative tumors. (B) HR, 0.29; 95% CI, 0.08 to 1.02; P = .04. On the cisplatin arm, 2-year OS estimate was 90.9% (95% CI, 78.9% to 100.0%) for patients with p16-positive tumors and 40.0% (95% CI, 0.0% to 82.9%) for patients with p16-negative tumors. (C) HR, 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.59; P = .002. On the docetaxel arm, 2-year OS estimate was 100.0% for patients with p16-positive tumors and 66.7% (95% CI, 28.9% to 100.0%) for patients with pl6-negative tumors. (D) HR, 0.14; 95% CI, 0.03 to 0.65; P = .003. Tick marks indicate censored observations). El valor pronóstico del p16/HPV+ es claro. Lo que no queda claro es su valor predictivo.

Harari, P. M., Harris, J., Kies, M. S., Myers, J. N., Jordan, R. C., Gillison, M. L., … Ang, K. (2014). Postoperative Chemoradiotherapy and Cetuximab for High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234. Journal of Clinical Oncology, 32(23), 2486–2495. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.9163.

Elegibilidad para cisplatino.

En el Instituto Roffo de Buenos Aires, se consideran inelegibles para cisplatino:

1. Mayores de 70.
2. Depuración de creatinina menor de 60.
3. Recuento de granulocitos por debajo de 1500/uL.
4. Recuento de plaquetas por debajo de 100.000/uL.
5. Problemas cardíacos (se requiere clearance por cardiología) que impidan la hidratación.
6. Neuropatía periférica basal.
7. Hipoacusia (?).

Los pacientes en quimiorradioterapia concomitante se evalúan cada semana, con hemograma y creatinina. Se usa ondansetrón 0.15 mg 30 minutos antes del inicio de quimioterapia con cisplatino, se repite a las 4 y a las 8 horas (IV). No se usa fosaprepitant.

Al enfrentar la misma pregunta, encontré este artículo que me informó del asunto.

Ahn M-J, D’Cruz A, Vermorken JB, et al. Clinical recommendations for defining platinum unsuitable head and neck cancer patient populations on chemoradiotherapy: A literature review. Oral Oncol. 2016;53:10-16. doi:10.1016/j.oraloncology.2015.11.019.

Es importante tener presente que 36.1% de los adultos mayores en los Estados Unidos tienen disfunción renal grado 3, y que el 80% de estos tienen creatininas menores de 1.5 mg/dL, y 38.6% tienen creatininas menores de 1.2 mg/dL. Así que el punto de corte óptimo de creatinina en este grupo de edad para separar disfunción renal grado 3 es 1.3 mg/dL para hombres, y 1 mg/dL para mujeres.

Duru OK, Vargas RB, Kermah D, Nissenson AR, Norris KC. High prevalence of stage 3 chronic kidney disease in older adults despite normal serum creatinine. J Gen Intern Med. 2009;24(1):86-92. doi:10.1007/s11606-008-0850-3. 

Cuándo usar quimioterapia neoadyuvante en cáncer de cabeza y cuello?

En el Instituto Roffo, el DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1 + Cisplatino 75 mg/m2 d1 + Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-4) neoadyuvante seguido por quimiorradioterapia (con caboplatino AUC 1.5 por semana) se recomienda en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado cuando: 

1. Paciente con enfermedad sintomática.
2. Enfermedad ganglionar voluminosa con alto riesgo de metástasis a distancia.
3. Preservación de órgano.
4. Cuando la quimiorradioterapia definitiva se va a demorar.

Es de anotar que no se usa fosaprepitant, ni factores estimulantes de colonias. Se utiliza profilaxis con ciprofloxacina.

La quimiorradioterapia neoadyuvante fue informada por tres estudios importantes: el TAX 324 y TAX 323 (EORTC 24971) y el GORTEC 2000-01. Es de anotar que en estos estudios se comparó la estrategia de quimioterapia neoadyuvante seguido por radioterapia o quimiorradioterapia, y no con el estándar de comparación que hubiera sido quimiorradioterapia con cisplatino. En el Instuto Roffo no se considera el estudio de Hitt basado en Paclitaxel.

Criterios de inclusión del TAX 324.

1. Carcinoma escamocelular no metastásico de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe, estadíos III o IV.
2. No resecables, o con poca probabilidad de curación con cirugía, o que sea candidato a presevación de órgano:
1. Fijación tumoral.
2. Compromiso de la nasofaringe.
3. Ganglios linfáticos fijos.
4. T avanzado (T3 o T4).
5. N avanzado (N2 o N3), exceptuando T1N2
6. Paciente candidato a preservación de órgano.
3. Paciente mayor de 18.
4. Desempeño PS de 0 o 1.
5. Función renal, de médula ósea y hepática adecuadas.
6. Sin pérdida de peso de más del 20% en los últimos 3 meses.
7. Sin EPOC que haya requerido hospitalización en los últimos 12 meses.
8. Sin cirugía previa para cáncer de cabeza y cuello.
9. Sin historia previa de quimioterapia o radioterapia.
10. Sin ningún otro cáncer activo.

Criterios para cirugía luego de quimiorradioterapia en el TAX 324.

1. Pacientes con enfermedad N3.
2. Pacientes con enfermedad N2 y respuesta parcial a la quimioterapia.
3. Pacientes con enfermedad residual después de quimiorradioterapia.
4. Pacientes que no completaron quimiorradioterapia con tumor primario resecable.

DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 100 mg/m2, Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-4) x3 followed by CRT (Carboplatino AUC 1.5 cada semana junto con radioterapia), CF x3 followed by CRT. Si la respuesta era menos de 25% en el ciclo 2, se procedía con salvamento. Se administraban antibióticos profilácticos a partir del día 5, por 10 días. La radioterapia se iniciaba 3 a 8 semanas después de terminada la quimioterapia. La dosis de radioterapia es 70-74 Gy en fraccionamiento diario de 2Gy. La dosis a ganglios no comprometidos es 50 Gy, y la dosis a ganglios comprometidos es 60-74 Gy, dependiendo de si se indicaba la resección electiva de cuello. Se realiza cirugía 6 a 12 semanas después de terminada la quimiorradioterapia para estadío nodal N2 con respuesta parcial a la quimioterapia de inducción, enfermedad N3, o enfermedad residual después de quimiorradioterapia. También se permitía cirugía para pacientes que no completaron la quimiorradioterapia y tenían tumor primario resecable.

Parámetros del estudio (n= 501, minimum F/U= 2 yr, HR OS/p: 0.7/0.006, 3-yr OS DCF/CF: 62%/48%, median OS DCF/CF/p: 71mo/30mo/0.006). LR control was superior in the DCF arm. Distant metastasis-free survival was not. Rates of neutropenia and febril neutropenia were higher in the DCF arm.

Rate of febrile neutropenia with DCF: 12%.

Posner, M. R., Hershock, D. M., Blajman, C. R., Mickiewicz, E., Winquist, E., Gorbounova, V., … Haddad, R. I. (2007). Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 357(17), 1705–1715. https://doi.org/10.1056/NEJMoa070956.

En un análisis de subgrupo de los 166 pacientes con cáncer de laringe e hipofaring se logró demostrar el beneficio de DCF (TPF en la publicación):

“Median OS for TPF was 59 months [95% confidence interval (CI): 31-not reached] versus 24 months (95% CI: 13-42) for PF [hazard ratio (HR) for death: 0.62; 95% CI: 0.41-0.94; P = 0.024]. Median PFS for TPF was 21 months (95% CI: 12-59) versus 11 months (95% CI: 8-14) for PF (HR: 0.66; 95% CI: 0.45-0.97; P = 0.032). Among operable patients (TPF, n = 67; PF, n = 56), LFS was significantly greater with TPF (HR: 0.59; 95% CI: 0.37-0.95; P = 0.030). Three-year LFS with TPF was 52% versus 32% for PF. Fewer TPF patients had surgery (22% versus 42%; P = 0.030).”

Posner, M. R., Norris, C. M., Wirth, L. J., Shin, D. M., Cullen, K. J., Winquist, E. W., … TAX 324 Study Group. (2009). Sequential therapy for the locally advanced larynx and hypopharynx cancer subgroup in TAX 324: survival, surgery, and organ preservation. Annals of Oncology, 20(5), 921–927. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn752

Criterios de inclusión del TAX 323.

1. Carcinoma escamocelular no metastásico de cabeza y cuello (excluyendo carcinomas nasofaríngeos y de los senos paranasales).
2. Estadíos III o IV.
3. Irresecables en evaluación multidisciplinaria.
4. Enfermedad evaluable para respuesta.
5. Edad de 18 a 70.
6. Desempeño PS de 0 o 1.
7. Bilirrubinas dentro del rango normal
8. AST / ALT no mayores que 2.5 veces el valor superior de lo normal.
9. Fosfatasa alcalina no mayor de 5 veces el valor superior de lo normal.
10. No AST / ALT mayor de 1.5 veces el valor superior de lo normal MÁS fosfatasa alcalina mayor de 2.5 veces el valor superior de lo normal.
11. Creatinina sérica no mayor de 1.4 mg/dL o Depuración de creatinina de al menos 60 mL/min.
12. No infarto al miocardio en los últimos 6 meses.
13. No enfermedad cardíaca inestable o sin tratamiento.
14. Al menos un año sin hospitalización por EPOC.
15. No enfermedad neurológica o psiquiátrica (incluyendo demencia o convulsiones).
16. No neuropatía periférica mayor a grado 1.
17. No infección descontrolada.
18. No enfermedad ácido péptica activa.
19. No hipoacusia.
20. Ningún cáncer en los últimos 5 años, excepto los cánceres de piel escamocelulares y basocelulares tratados con intención curativa.
21. No embarazo o lactancia.
22. No paciente en edad fértil sin contracepción efectida.
23. Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera afectar el cumplimiento.

https://clinicaltrials.gov/show/NCT00003888

Criterios para iniciar radioterapia en el TAX 323 (EORTC 24971).

1. Pacientes sin enfermedad progresiva luego de ciclos 2 y 4.
2. Recuento de neutrófilos de 2000/uL, o más.
3. Recuento de plaquetas de 100.000/uL, o más.
4. Hemoglobina de 10 g/dL, o más.
5. Resolución de la mucositis por 1 semana, o más.
6. Cicatrización de cualquier proceso odontológico por 1 semana, o más.

Criterios para uso de G-CSF en el TAX 323.

1. Profilaxis secundaria de neutropenia febril.
2. Neutropenia grado 4 por 7 días, o más.
3. Retardo de más de 28 días para el ciclo siguiente por neutropenia.

Retardos y ajustes de dosis en el TAX 323.

1. Se permite retraso de hasta 2 semanas para toxicidad grado 3, o más, hasta que baje a toxicidad grado 1 (con excepción de alopecia, fatiga, maestar general y cambios en las uñas).
2. Retrasos de más de 2 semanas significan suspensión de la quimioterapia.
3. Se atenúa la dosis de docetaxel para neutropenia grado 4 y sus complicaciones, reacciones cutáneas, elevación de la bilirrubina, disfunción hepática.
4. Se modificaba la dosis de cisplatino para neuropatía sensorial o motora, otoxicidad o nefrotoxicidadad.
5. Ototoxicidad o neurotoxicidad grado 3, o más se retiraban del estudio.
6. La dosis de fluoruracilo se modificaban por mucositis o diarrea.
7. Pacientes con mucositis o diarrea grado 4 se retiraban del estudio.

DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 75 mg/m2, Fluoruracilo 750 mg/m2 CI d1-5) x4, cada 21 días, x4, seguido  a las 4-7 semanas por radioterapia (66-70 Gy, fraccionamiento convencional, o hasta 74 Gy en hiperfraccionamiento); CF (Cisplatino 100 mg/m2, Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-5) x4, cada 21 días, seguido a las 4-7 semanas por radioterapia (66-70 Gy en fraccionamiento convencional, o 74 Gy en hiperfraccionamiento). Ciprofloxacina profiláctica 500 mg cada 12 horas, entre los días 5 y 15. G-CSF se permitía como profilaxis secundaria, retardo en la recuperación de la neutropenia, y neutropenia grado 4 que persistía más de 7 días.

La tasa de respuesta luego de quimiorradioterapia fue: 33.3% vs 19.9%, p=0.004

Vermorken, J. B., Remenar, E., van Herpen, C., Gorlia, T., Mesia, R., Degardin, M., … Lefebvre, J.-L. (2007). Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 357(17), 1695–1704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa071028

La calidad de vida también fue superior con el DCF. 

van Herpen, C. M. L., Mauer, M. E., Mesia, R., Degardin, M., Jelic, S., Coens, C., … EORTC Head and Neck Group. (2010). Short-term health-related quality of life and symptom control with docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil and cisplatin (TPF), 5-fluorouracil (PF) for induction in unresectable locoregionally advanced head and neck cancer patients (EORTC 24971/TAX 323). British Journal of Cancer, 103(8), 1173–81. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605860.

GORTEC 2000-01

Se estudiaron 213 pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe estadíos III o IV, resecables con laringectomía. Se aleatorizaron a tres ciclos de DCF o CF, seguidos por radioterapia. El desenlace principal fue la preservación de laringe a 3 años. En la actualización a 10 años se encontró que el grupo con DCF tuvo un control del 70% vs 46% (p=0.01), constituyéndose en un estándar de tratamiento para esta situación clínica.

Criterios de inclusión del GORTEC 2000-01

1. Carcinoma escamocelular invasor, operable, estadío III o IV, no tratado, de laringe o hipofaringe.
2. Karnofsky performance status de 70, o más.
3. Edad de 18 a 75. 
4. Recuento de neutrófilos mayor de 2000/uL.
5. Recuento de plaquetas mayor de 100.000/uL.
6. Hemoglobina mayor de 10 gr/dL.
7. Creatinina menor de 120 uMol/L (o depuración de creatinina mayor de 60 mL/min).
8. Niveles de transaminasas menos de 2.5 veces el límite superior de lo normal. transaminase
9. Fosfatasa alcalina menos de 5 veces el límite superior de lo normal.
10. Bilirrubina dentre de parámatros normales.
11. Sin historia previa de cáncer de cabeza y cuello.
12. Sin histora de otros cánceres.
13. Sin disfunción de órgano.
14. Sin neuropatía grado 2, o más.

Protocolo para administrar DCF

Hidratación intravenosa adecuada 1L antes y 1L después del cisplatino, con o sin maitol, cloruro de potasio o sulfato de magnesio, según protocolo institucional, dexametasona oral 8 mg días -1, 0 y +1, Ciprofloxacina 100 mg días 5-15.

Ajustes por toxicidad

1. Se indicaba G-CSF en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos de menos de 500/uL por más de 7 días o historia de neutropenia febril.
2. En caso de neutropenia recurrente a pesar de G-CSF, se practicaba reducción de dosis. La dosis de docetaxel se reducía a 60 mg/m2, en DCF. En CF se atenuaba a Cisplatino 80 mg/m2 d1, Fluoruracilo 800 mg/m2 CI d1-5.
3. En caso de trombocitopenia grado 4 se aplicaba la regla anterior.
4. En caso de toxicidad gastrointestinal grado 3, la dosis de Fluoruracilo en DCF se reducía a 600 mg/m2/d y la de CF a 800 mg/m2/d.
5. En caso de neurotoxicidad grado 3, la dosis se reducía a 50 mg/m2 en DCF, y a 70 mg/m2 en CF.

El tratamiento se administró sin retrasos, ni reducción de dosis en 62.7% del DCF y en 32% en CF.

3 ciclos cada 21 días, de quimioterapia de inducción con DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 75 mg/m2 d1, Fluoruracilo 750 mg/m2 CI d1-5) o CF (Cisplatino 100 mg/m2 d1, Fluoruracilo 100 mg/m2 CI d1-5), seguido a las 3 o 5 semanas después de terminado el curso se evalúa respuesta con laringoscopia directa y CT. Se medía la motilidad laríngea durante la laringoscopia directa. Los pacientes con buena respuesta (respuesta completa por laringoscopia y TAC, o pacientes con respuesta parcial con recuperación de la movilidad laríngea) se trataron con radioterapia (70 Gy) con o sin quimioterapia adicional. Se practicó cirugía en pacientes con tumor residual en los ganglios linfáticos. Los pacientes que no respondieron, se llevaron a laringectomía total con disección ganglionar de cuello, seguido por radioterapia (60-64 Gy) con o sin quimioterapia adicional.

Pointreau, Y., Garaud, P., Chapet, S., Sire, C., Tuchais, C., Tortochaux, J., … Calais, G. (2009). Randomized Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin and 5-Fluorouracil With or Without Docetaxel for Larynx Preservation. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 101(7), 498–506. https://doi.org/10.1093/jnci/djp007

Parámetros del estudio (actualizado) (n= 213, median F/U= 105 mo, 5-yr Larynx Preservation DCF/CF/p: 74/58.1/0.01, 10-yr Larynx Preservation DCF/CF/p: 70/46.5/0.01. Grade 3-4 late toxicity DCF/CF/p: 17.1%/9.3%/0.038. OS, DFS and LCR were not ststistically improved in the TPF. 

Janoray, G., Pointreau, Y., Garaud, P., Chapet, S., Alfonsi, M., Sire, C., … Calais, G. (2016). Long-Term Results of a Multicenter Randomized Phase III Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin, 5-fluorouracil, ± Docetaxel for Larynx Preservation. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 108(4). https://doi.org/10.1093/jnci/djv368

Paclitaxel + Cisplatino + Fluoruracilo de inducción.

En este estudio fase III español se comparó quimioterapia antes de radioterapia con el estándard de entonces CF con Paclitaxel + CF en pacientes con cáncer de laringe, orofaringe, cavidad oral e hipofaringe estadíos III y IV, no metastásicos. El desenlace principal fue la tasa de respuesta completa después de la inducción. Las dosis de Cisplatino y Fluoruracilo fueron las convencionales en CF. Las dosis de PCF fueron: Paclitaxel 175 mg/m2 d1. Cisplatin 100 mg/m2 en día 2, y FU en CI de 24 horas 500 mg/m2/d d2-6. Los ciclos se repetían cada 21 días. Los pacientes con respuesta completa o parcial buena (reducción de 80%, o más, por criterios de la WHO) y sin progresión en cuello procedían a quimiorradioterapia (70 Gy en el primario, con irradiación de cuello de áreas no comprometidas de 50 Gy) con Cisplatino 100 mg/m2 d1, d22 y d43. Los pacientes con respuesta insatisfactoria, procedían a cirugía. Los pacientes sin respuesta en el tumor primario salían del estudio.

Criterios para continuar quimioterapia en día 22.

1. Recuento absoluto de neutrófilos mayor de 1500/uL.
2. Recuento de plaquetas mayor de 100.000/uL.
3. Depuración de creatinina mayor de 50 mL/min.
4. Resolución de todas las toxicidades no hematológicas a grado 0 o 1 (excepto alopecia y fatiga).
5. Se suspende quimioterapia si al día 35 no satisface los criterios anteriores.

Reducción de dosis.

1. Cualquier episodio de neutropenia febril (todas las drogas).
2. Neutropenia grado 4 de más de 5 días (todas las drogas).
3. Trombocitopenia grado 4 (todas las drogas).
4. Mucositis grado 3-4 (Fluoruracilo, 25%).
5. Anemia grado 4 (Fluoruracilo, 25%).
6. Diarrea grado 4 (Fluoruracilo, 25%).
7. Toxicidad neurosensorial persistente, grado 2, o más (Paclitaxel, 15%; y Cisplatino, 25%).

PCF requirió menos de retrasos, y tuvo mejor intensidad de dosis (más de 90% para las tres drogas). Hubo 4 muertes tóxicas por este esquema (12 en el grupo CF). Además, hubo 5 muertes tóxicas en la fase de quimiorradioterapia.

Parámetros del estudio (n= 387, CR por imágenes CF/PCF/p: 14%/33%/0.001, TTF CF/PCF/p: 12 mo/20 mo/0.006, OS in uresectable (post-hoc) CF/PCF/p: 26 mo/36 mo/0.03), Grade 2-4 mucositis CF/PCF/p: 53%/16%/0.001. Toxic deaths during induction CF/PCF: 12/4, Toxic deaths during Chemoradiation CF/PCF arms: 5/1.

Mi conclusión:

Este estudio es positivo, pero considero que la toxicidad letal es excesiva. Sólo consideraría el uso de paclitaxel cuando no tenga alternativa. De hecho, el mismo grupo que publicó estos resultados continuó usando docetaxel para sus estudios subsecuentes (ver más adelante). 

Hitt, R., López-Pousa, A., Martínez-Trufero, J., Escrig, V., Carles, J., Rizo, A., … Cortés-Funes, H. (2005). Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. Journal of Clinical Oncology, 23(34), 8636–8645. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.00.1990.

Mejora la quimioterapia de inducción la supervivencia global al compararla con quimioradioterapia basada en cisplatino?

Como ya expresamos previamente, la quimioterapia neoadyuvante mostró beneficio al comparar con radioterapia en el TAX 323, TAX 324, GORTEC 2000-01, y el del grupo español (Hitt). La crítica más importante a estos estudios es que no incluyeron en el brazo control el estándar eficaz que es quimiorradioterapia con cisplatino. Se han presentado 3 estudios que buscan comparar quimioterapia de inducción seguido por quimiorradioterapia contra quimiorradioterapia. Son estos el DeCiDE y el PARADIGM y otro estudio del grupo español (Hitt).

En DeCIDE se aleatorizaron 285 pacientes a quimioterapia de inducción con DCF, seguido por quimiorradioterapia con un esquema no convencional. El brazo control fue el esquema de quimiorradioterapia no convencional. El estudio fue negativo. A mi juicio, podemos olvidarnos de este estudiio porque el brazo control es idiosincrático.

Cohen, E. E. W., Karrison, T. G., Kocherginsky, M., Mueller, J., Egan, R., Huang, C. H., … Vokes, E. E. (2014). Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. Journal of Clinical Oncology, 32(25), 2735–2743. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.54.6309.

En el PARADIGM se aleatorizaron 145 pacientes entre DCF seguido por quimiorradioterapia con Cisplatino. El grupo control fue quimiorradioterapia con Cisplatino. El estudio se diseñó para mostrar diferencias en la supervivencia. El reclutamiento fue lento, y se suspendió. El reporte final no muestra diferencias entre los dos grupos, excepto un aumento en el riesgo de neutropenia febril en el grupo de quimioterapia de inducción (16 pacientes). Creo que es otro estudio que nos agrega poco a nuestro conocimiento, exceptuando que si vamos a usar DCF, mejor consideremos el uso de G-CSF.

Haddad, R., O’Neill, A., Rabinowits, G., Tishler, R., Khuri, F., Adkins, D., … Posner, M. (2013). Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 14(3), 257–264. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70011-1

En el estudio del grupo español se aleatorizaron 439 pacientes en tres brazos: dos experimentales con quimioterapia de inducción con DCF, y CF. Todos los brazos recibieron quimiorradioterapia con cisplatino (el brazo control no recibió quimioterapia de inducción). Este estudio también fue negativo con unas PFS esencialmente idénticas. La crítica a este estudio es que aproximadamente 30% de los pacientes asignados a DCF no recibieron la radioterapia pre-especificada por razones distintas a progresión de la enfermedad (ie, toxicidad). En el análisis de subgrupo (post-hoc) de los pacientes que recibieron el tratamiento completo como fue especificado se mostró un incremento en el PFS a favor del DCF. En el subgrupo (también post-hoc) de pacientes con PS 0 se observó también beneficio en la OS al compararlo con el grupo con PS 1. Estos resultados sirven para generar hipótesis.

Hitt, R., Grau, J. J., López-Pousa, A., Berrocal, A., García-Girón, C., Irigoyen, A., … García, J. J. (2014). A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Annals of Oncology, 25(1), 216–225. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt461

Mi conclusión.

Definitivamente, la quimioterapia de inducción no ha demostrado mejores desenlaces supervivencia o suprevivencia libre de progresión al comparar con quimiorradioterapia convencional basada en cisplatino. Ya en la práctica diaria, se usa quimioterapia de inducción cuando se busca preservación de órgano (laringe e hipofaringe estadíos III y IV). Pero el estudio que mejor informa esta práctica (GORTEC 2000-01) tampoco tuvo como control un brazo de quimiorradioterapia. Tengo la creencia (no basada en la evidencia) de que la quimioterapia de inducción correctamente identifica tempranamente ese subgrupo de pacientes que posiblemente no se van a curar con estrategias no quirúrgicas, para derivarlos a cirugía curativa en forma oportuna. También es razonable considerarla cuando se anticipa que la radioterapia se va a demorar. No creo que haya evidencia de que la quimioterapia de inducción sea beneficiosa en el grupo de pacientes con enfermedad sintomática o con enfermedad ganglionar voluminosa como se recomienda en el Instituto Roffo.

Cetuximab concomitante con radioterapia en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado.

En este estudio se comparó Cetuximab + Radioterapia definitiva (CRT) con Radioterapia definitiva (RT) en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzados.

Criterios de inclusión para el Bonner trial - (Cetuximab plus RT vs RT in LAHNC).

1. Carcinoma escamocelular localmente avanzado de la orofaringe, hipofaringe o laringe.
2. Estadíos III o estadío IV sin metástasis a distancia.
3. Edad mayor de 18.
4. Desempeño del Karnofsky de 60-100
5. Expectativa de vida de al menos 1 año.
6. Recuento de neutrófilos de 1500/uL, o más.
7. Recuento de plaquetas de 100.000/uL, o más.
8. Bilirrubina total no mayor de 1.5 mg/dL.
9. AST/ALT no mayores de 2 veces el límite superior de lo normal.
10. Creatinina menor de 1.5 mg/dL o Depuración de creatinina de al menos 50 mL/min.
11. Calcio normal.
12. No embarazo o lactancia.
13. Contracepción efectiva si fértil.
14. Capacidad para tolerar radioterapia definitiva.
15. No condiciones médicas o psicológicas que impidan el consentimiento o el cumplimiento.
16. No malignidades en los últimos 3 años, excepto cáncer bacocelular o cáncer preinvasor de cérvix uterino.
17. No uso previo de Cetuximab.
18. Al menos 3 años de intervalo entre el uso de quimioterapia sistémica anterior.
19. No radioterapia a cabeza y cuello previa.
20. No radioterapia concomitante adicional.
21. No cirugía previa para la lesión índice, excepto biopsia.
22. La radioterapia del estudio no debe ser parte de una estrategia de radiación posterior a cirugía.

https://clinicaltrials.gov/show/NCT00004227

Cetuximab

400 mg/m2 día -7, seguido por radioterapia + Cetuximab 250 mg/m2 cada semana.

Premedicación: 50 mg de difenhidramina intravenosa antes del cetuximab. Se permitían 3 fraccionamientos distintos para la administración de la radioterapia, con dosis total de 70 Gy, o más al primario; con irradiación de 50 Gy a los ganglios no comprometidos, y de 60 Gy a los ganglios comprometidos. Se realizaba evaluación semanal con laboratorios básicos durante la radioterapia.

Parámetros del estudio (n= 424, median F/U: 54 mo, median duration of loco-regional control CRT/RT/HR/p: 24.4mo/14.9mo/0.68/0.005, median OS CRT/RT/HR/p: 49mo/29.3mo/0.74/0.03, PFS CRT/RT/HR/p: -/-/0.7/0.006, 3-yr PFS CRT/RT/p: 42%/31%/0.04. Achneiform-rash CRT all grades: 87%, Grade 3-5: 17%. Delayed of 4, or more days: 14% (cetuximab-induced rash), Death within 60 days after the last radiotherapy CRT/RT: 11/12 patients. No muertes tóxicas por cetuximab.

Bonner, J., Giralt, J., Harari, P., Spencer, S., Schulten, J., Hossain, A., … Baselga, J. (2016). Cetuximab and Radiotherapy in Laryngeal Preservation for Cancers of the Larynx and Hypopharynx. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 142(9), 842. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2016.1228

La actualización de la supervivencia a 5 años se encontró 5-yr OS CRT/RT: 45.6%/36.4%. Los pacientes con rash aceniforme grado 1, o más tuvieron mejor supervivencia: HR 0.49, p=0.0002.

Bonner, J. A., Harari, P. M., Giralt, J., Cohen, R. B., Jones, C. U., Sur, R. K., … Ang, K. K. (2010). Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. The Lancet Oncology, 11(1), 21–28. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70311-0

En un análisis de subgrupo post-hoc, la preservacion de laringe a los 2 años en el subgrupo de 168 pacientes con carcinoma laríngeo o hipofaríngeo fue de  87.9 vs 85.7 para CRT y RT, respectivamente.

Bonner, J., Giralt, J., Harari, P., Spencer, S., Schulten, J., Hossain, A., … Baselga, J. (2016). Cetuximab and Radiotherapy in Laryngeal Preservation for Cancers of the Larynx and Hypopharynx. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 142(9), 842. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2016.1228

Mi apreciación del Bonner

El comparador ideal hubiera sido con quimiorradioterapia con cisplatino. En vista de que ello no sucedió, sólo podemos concluir que el cetuximab más radioterapia es, también, superior a la radioterapia en pacientes con cáncer de faringe y laringe localmente avanzados. En este estudio no se incluyeron pacientes con cáncer de la cavidad oral. La tasa de preservación de laringe en los pacientes con cáncer de laringe e hipofaríngeo fue similar a la de la radioterapia. Como existe evidencia de la superioridad de la quimioterapia antes de la radioterapia para la preservación de laringe en este subgrupo de pacientes, considero que ésta última debe ser el estándar. En conslusión: el cetuximab más radioterapia es una opción para pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no son elegibles a cisplatino. Sin embargo, los criterios de selección del Bonner son idénticos a los que se requerirían para incluir pacientes con cisplatino. 

Cetuximab más radioterapia vs Cisplatino más radioterapia.

Sólo un estudio reporta la comparación aleatorizada de Cisplatino (40 mg/m2 cada semana) + Radioterapia vs Cetuximab + Radioterapia. Infortunadamente, el estudio se cerró por pobre reclutamiento cuando sólo llevaban 70 pacientes. Los autores reportaron: “Drug dosage reduction occurred in 34% given CTX and 53% given CDDP (difference not significant). Toxicity profiles differed between the two arms, with hematologic, renal, and GI toxicities more frequent in the CDDP arm, and cutaneous toxicity and the need for nutritional support more frequent in the CTX arm. Serious adverse events related to treatment, including four versus one toxic deaths, were higher in the CTX arm (19% v 3%, P = .044). Locoregional control, patterns of failure, and survivals were similar between the treatment arms.”

Magrini, S. M., Buglione, M., Corvò, R., Pirtoli, L., Paiar, F., Ponticelli, P., … Grisanti, S. (2016). Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology, 34(5), 427–435. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.1671.

Mi apreciación.

Este estudio nos muestra que el cetuximab no es tan benigno como lo hacen parecer. Sin embargo, sus conclusiones riñen con mi experiencia. No sé por qué.

En 2014 se publica una revisión sistemática que incluye 15 estudios, 12 de ellos retrospectivos, con un total 1808 pacientes comparando quimiorradioterapia con cisplatino contra bioradioterapia con cetuximab en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. El resultado favorece a la quimiorradioterapia con un HR de 0.66 para la supervivencia global, y de 0.86 para la supervivencia libre de progresión. Lo que sucede es que hay un sesgo elemental de selección en al menos 12 de esos estudios: los pacientes que se asignan a cisplatino pueden ser distintos a los pacientes que se les administra cetuximab.

Petrelli F, Coinu A, Riboldi V, et al. Concomitant platinum-based chemotherapy or cetuximab with radiotherapy for locally advanced head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis of published studies. Oral Oncol. 2014;50(11):1041-1048. doi:10.1016/j.oraloncology.2014.08.005. 

Mi apreciación.

Creo que este estudio no es muy confiable sin la contribución de evidencia prospectiva y aleatorizada sustancial, que no la hay, con excepción del pequeño estudio de Magrini, también insuficiente..

Quimioterapia de inducción seguida por bioradioterapia con cetuximab.

En estudio fase II, el TREMPLIN, se enrolaron 153 pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe estadío III o IV que recibieron 3 ciclos de DCF de inducción. Los que respondieron pobremente (menos del 50% de reducción), se derivaron a cirugía. Los 116 restantes fueron aleatorizados a quimiorradioterapia con cisplatino o bioradioterapia con cetuximab. El desenlace principal fue la preservación de laringe a los 3 meses que fue de 92% y 89% en el grupo de cisplatino y cetuximab, respectivamente.

Lefebvre, J. L., Pointreau, Y., Rolland, F., Alfonsi, M., Baudoux, A., Sire, C., … Bardet, E. (2013). Induction Chemotherapy Followed by Either Chemoradiotherapy or Bioradiotherapy for Larynx Preservation: The TREMPLIN Randomized Phase II Study. Journal of Clinical Oncology, 31(7), 853–859. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.3988

Mi apreciación.

Poco se puede concluir de este estudio. Sin embargo, hay un uso práctico en ese grupo de pacientes que, por alguna razón, inician quimioterapia preoperatoria con DCF, y en el transcurso de este tratamiento se evidencia que no hay tolerancia adicional a platino (especialmente si el número de ciclos con cisplatino fue incompleto). En este subgrupo se puede continuar con radioterapia más cetuximab.

Impacto del HPV en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.

El HPV es un factor de riesgo cada vez más importante para el carcinoma de cabeza y cuello orofaríngeo y del piso de la boca. El cáncer orofaríngeo asociado a HPV tiene una apariencia patológica más agresiva, pero un comportamiento clínico más benigno. Las supervivencias con las diversas modalidades de tratamiento muestran unas curvas de supervivencia que son excelentes. Sin embargo, ello no se ha podido traducir en una modificación de los esquemas de tratamiento convencionales, para este subgrupo. En el Instituto Roffo se atenúa el tratamiento de este grupo de pacientes, definidos como presencia de p16 en 75% o más de las células tumorales. Positividad con menos de 75% requiere confirmación con FISH.

El E1308 es un estudio fase II en donde a los pacientes HPV+ se les atenuaba la dosis de radioterapia. Se incluyeron 90 pacientes con carcinoma orofaríngeo, localmente avanzado, HPV+ o p16+. Se les realizaba bioquimioterapia de inducción con Paclitaxel + Cisplatino + Cetuximab. Si se obtenía respuesta clínica completa, recibían bioradioterapia con cetuximab. La dosis de bioradioterapia era 54 Gy. Si la respuesta no era completa, se administraba la dosis convencional de bioradioterapia con 69.3 Gy. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión a los 2 años. Los pacientes tratados con 54 Gy tuvieron menos problemas con la deglución (40% vs 80%), y menor problemas de nutrición (10% vs 44%).

Los resultados muestran que la supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 80%, con una supervivencia global del 94%. En un análisis post-hoc, se logró establecer una cohorte de riesgo favorable que se configuraba con las siguientes características:

1. No T4
2. No N2c
3. Fumador de 10 paquetes año, o menos.
4. Respuesta clínica completa luego de la inducción.

Los pacientes con riesgo favorable tuvieron una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión a los dos años del 96%.

Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al. E1308: Phase II Trial of Induction Chemotherapy Followed by Reduced-Dose Radiation and Weekly Cetuximab in Patients With HPV-Associated Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx— ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol. 2017;35(5):490-497. doi:10.1200/JCO.2016.68.3300.

Para pacientes no candidatos a cisplatino

Quimiorradioterapia

La combinación de Carboplatino (AUC 2 cada semana durante la radioterapia) + Cetuximab se reportó en un estudio fase II que incluyó 60 pacientes que no eran candidatos a Cisplatino por hipoacusia neurosensorial, tinnitus severo, depuración de creatinina menor de 60 mL/min, neuropatía periférica grado 3, o más, incapacidad para tolerar hidratación (ie, enfermedad cardíaca), comorbilidades asociados a un PS de 2 que a juicio del investigador constituían contraindicación para el cisplatino). Los autores reportan: “Compliance with treatment was very high: feasibility was 55/60 (91.7%, 90% CI: 83.3%-96.7%), which satisfied the predefined criteria. The 4-year LRC was 82% (95% CI: 71-94), the FFS was 72% (95% CI: 60-85), and the OS was 77% (95% CI: 66-90)”

(Corry, J., Bressel, M., Fua, T., Herschtal, A., Solomon, B., Porceddu, S. V., … Rischin, D. (2017). Prospective Study of Cetuximab, Carboplatin, and Radiation Therapy for Patients With Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer Unfit for Cisplatin. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 98(4), 948–954. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.088).

Carboplatino más radioterapia se ha presentado en algunos reportes de cohortes de pacientes no candidatos a cisplatino. Las dosis varían. Una de estos reportó resultados en 54 pacientes que recibieron carboplatino AUC 5 junto con radioterapia los días 1, 22 y 43. La supervivencia global a 1, 3 y 5 años es de 81%, 59% y 42%, respectivamente. Los autores consideran que estos resultados son similares a los obtenidos con el cisplatino. Creo que están equivocados.

Nagasaka, M., Zaki, M., Issa, M., Kim, H., Abrams, J., & Sukari, A. (2017). Definitive chemoradiotherapy with carboplatin for squamous cell carcinoma of the head and neck. The Laryngoscope, 127(10), 2260–2264. https://doi.org/10.1002/lary.26554.

Un meta-análisis de 12 estudios que incluyeron 1165 pacientes mostró que superviencia global con Cisplatino fue superior a la de Carboplatino, sin diferencias en el control locorregional. El perfil de toxicidad fue distinto con mayor toxicidad hematológica con carboplatino.

Guan, J., Li, Q., Zhang, Y., Xiao, N., Chen, M., Zhang, Y., … Chen, L. (2016). A meta-analysis comparing cisplatin-based to carboplatin-based chemotherapy in moderate to advanced squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Oncotarget, 7(6), 7110–7119. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6858.

En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con carcinoma orofaríngeo localmente avanzado tratados con quimiorradioterapia con carboplatino semanal (no especifican la dosis, presumiblemente AUC 1.5 a 2) + paclitaxel semanal (35-40 mg/m2). En esta cohorte se observó una supervivencia a 3 y 5 años de 81.7% y 70.7%. Los autores concluyen que éstos son equiparables a lo que se observa con cisplatino. De nuevo, conclusión no sustentable.

Roskies, M., Kay-Rivest, E., Mascarella, M. A., Sultanem, K., Mlynarek, A., & Hier, M. (2016). Survival outcomes in patients with oropharyngeal cancer treated with carboplatin/paclitaxel and concurrent radiotherapy. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 45(1), 50. https://doi.org/10.1186/s40463-016-0163-1.

Mi comentario.

En mi práctica uso el Bonner cuando el cisplatino no es una opción (entendiendo que los pacientes incluidos en este estudio hubieran sido candidatos a cisplatino). En un entorno de bajos recursos con pobre acceso al cetuximab, se puede usar carboplatino, con o sin paclitaxel, concomitante con radioterapia.

Seguimiento con PET-CT luego de quimiorradioterapia definitiva.

Criterios de inclusión del PET-NECK

1. Mayores de 18.
2. Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, laringe, cavidad oral, o de primario desconocido en cabeza y cuello.
3. N2 o N3 clínico, o por imágenes.
4. Candidatos a quimiorradioterapia definitiva.
5. Sin contraindicaciones para disección de cuello.

Los pacientes aleatorizados a PET-CT se les realizó PET-CT a las 12 semanas después de terminada la quimiorradioterapia. La cirugía se realizó antes de 8 semana después de terminada la quimiorradioterapia.

Criterios de respuesta con PET-CT

1. Respuesta incompleta: Captación intensa del FDG a las 12 semanas, con o sin ganglios aumentados de tamaño.
2. Respuesta equívoca: Captación leve del FDG con ganglios de tamaño normal.
3. Respuesta equívoca: Persistencia de ganglios aumentados de tamaño, con o sin captación leve del FDG.
4. Respuesta completa: todas las demás permutaciones (ie, FDG negativo + Ganglio linfáticos de tamaño normal).

Los pacientes con respuesta incompleta o equívoca fueron intervenidos con disección ganglionar cervical.

Parámetros del estudio (Phase 3, randomized, open-label, non-inferiority, n= 564, median F/U: 36 mo, PET-CT CR con respuesta completa en el primario: 69% (Disección cervical en 2 pacientes). CR en el sitio primario con respuesta incompleta o equívoca en el cuello: 17%. CR en cuello, pero persistencia en el sitio primario: 6% (no disección cervical). Persistencia en el sitio primario y respuesta incompleta o equívoca en PET-CT: 7% (disección cervical en 63% de éstos). 2-yr OS PET/Surgery/HR/upper CI limit/p: 84.9%/81.5%/0.92/1.32 (prespecified boundary was to be less than 1.5)/0.05. Disección de cuello en el grupo asignado a PET-CT: 54/282 vs 221/282 en el grupo de cirugía.

Este estudio también mostró que el PET-CT era costo-efectivo “Cost-Effectiveness

Over the 2-year minimum follow-up period, PET-CT–guided surveillance was more cost-effective than planned neck dissection. The per-person cost saving was £1,492 (approximately $2,190 in U.S. dollars), with an additional 0.08 QALYs per person.”.

Mi apreciación.

Normalmente pido el PET-CT a la semana 6-8 después de terminada la quimiorradioterapia. Con este estudio voy a espaciar la evaluación para la semana 12 (para evitar falsos positivos por inflamación residual del tratamiento).

Mehanna, H., Wong, W.-L., McConkey, C. C., Rahman, J. K., Robinson, M., Hartley, A. G. J., … Dunn, J. (2016). PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 374(15), 1444–1454. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1514493.

Gastrostomía profiláctica en quimiorradioterapia.

En el Instituto Roffo no se recomienda sonda de gastrostomía profiláctica. Se hacen evaluaciónes semanales durante el tratamiento, y se reacciona según el caso.

Factores de riesgo nutricional en cabeza y cuello de Brisbane (cualquiera de las siguientes):

1. Quimiorradioterapia bilateral oral u orofaríngea.
2. Quimiorradioterapia para carcinoma nasofaríngeo, hipofaríngeo y de primario desconocido.
3. Pérdida de 10% del peso en 6 meses, o menos (no intencional).
4. BMI menor de 20 con pérdida no intencional de peso de 5-10% en 6 meses, o menos.
5. Evaluación por nutricionista SGA (subjective global assessment) C.

Brown, T. E., Getliffe, V., Banks, M. D., Hughes, B. G. M., Lin, C. Y., Kenny, L. M., & Bauer, J. D. (2016). Validation of an updated evidence-based protocol for proactive gastrostomy tube insertion in patients with head and neck cancer. European Journal of Clinical Nutrition, 70(5), 574–581. https://doi.org/10.1038/ejcn.2015.230.

En un estudio del mismo grupo australiano se evaluó el impacto de intervención nutricional profiláctica en pacientes con gastrostomía.

Criterios de inclusión para el estudio de gastrostomía profiláctica

1. Mayor de 18.
2. No embarazo.
3. No deficiencia cognitiva, intelectual o enfermedad mental.
4. Tratamiento con intención curativa.
5. No malnutrición moderada a severa en presencia de disfagia sustancial que requiere una dieta modificada a líquida o en puré.

l

Se indicaba manejo nutricional reactivo cuando:

1. Menos del 60% de la ingesta energética requerida (basado en 125-145 kJ/kg) por unperídoo de más de 10 días.
2. Incapacidad de mantener el peso.
3. Cambio significativa en la textura de la dieta.
4. Síntomas de impacto de origen nutricional.

El grupo de intervención profiláctico adicionó 2 x 200 mL bolus feeds (1.5 kCal/mL de fórmula polimérica con fibra) por día, además de su ingesta normal. La dosis se modificaba según necesidad. El estudio fue negativo. 

Brown, T. E., Banks, M. D., Hughes, B. G. M., Lin, C. Y., Kenny, L. M., & Bauer, J. D. (2017). Randomised controlled trial of early prophylactic feeding vs standard care in patients with head and neck cancer. British Journal of Cancer, 117(1), 15–24. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.138.

Mi apreciación.

Este estudio no me responde la verdadera pregunta: qué paciente se beneficia de la inserción de una gastrostomía profiláctica en cáncer de cabeza y cuello. Como ya lo mencioné, en el Instituto Roffo no se le recomienda a ninguno de entrada porque tienen el concepto de que las personas se les puede olvidar tragar, y eso es un problema.

Cáncer de cabeza y cuello metastásico.

El estándar de tratamiento para cáncer de cabeza y cuello metastásico es la combinación de platino más fluoruracilo más cetuximab, basado en el estudio EXTREME.

Criterios de inclusión para el estudio EXTREME.

1. Mayor de 18.
2. Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular metastásico o recurrente, documentado histológicamente.
3. Inelegible para terapia local curativa.
4. Al menos una lesión medible por TAC o MRI.
5. Desempeño del Karnofsky de 70, o más.
6. Función hematológica, renal, y hepática adecuada.
7. Disponibilidad de tejido para análisis del EGFR (innecesario, pues es positivo en 98%).
8. No cirugía o irradiación en las últimas 4 semanas.
9. No quimioterapia previa, a menos que haya sido en el contexto de tratamiento multimodal de cabeza y cuello, terminado 6 meses antes, o más.
10. Cáncer nasofaríngeo.
11. Otros tratamientos concomitantes.

Esquema de EXTREME.

A criterio del investigador se elegía Cisplatino 100 mg/m2 d1, o Carboplatino AUC 5 d1. Se adicionó Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI de 24 horas, d1-4. Tanto el platino como el fluoruracilo se repetía cada 3 semanas, hasta por 6 ciclos. En el grupo asignado con Cetuximab se le administró una dosis de carga de 400 mg/m2, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Los pacientes que recibieron Cetuximab y no progresaron a los 6 ciclos, se les continuó este agente como monoterapia hasta progresión.

Parámetros del estudio (n= 477 (442 aleatorizados), minimun F/U: 12.9 mo, Cisplatino fue elegido en 67% y 61% de los pacientes tratados con CCF y CF, respectivamente. Durante el estudio 10% y 15% de los pacientes que iniciaron cisplatino tuvieron que cambiar a carboplatino por no tolerancia en los grupos CCF y CF, respectivamente. Median OS CCF/CF/HR/p: 10.1mo/7.4mo/0.8/0.04. Median PFS CCF/CF/HR/p: 5.6mo/3.3mo/0.54/0.001. ORR CCF/CF/OR/p: 36%/20%/2.31/0.001. DCR CCF/CF/OR/p: 81%/60%/2.8/0.001. Grade 3 skin reaction: 9% in CCF.

Vermorken, J. B., Mesia, R., Rivera, F., Remenar, E., Kawecki, A., Rottey, S., … Hitt, R. (2008). Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 359(11), 1116–1127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802656.

Paclitaxel más Cetuximab en primera línea.

Criterios de inclusión para el estudio Fase II - Paclitaxel más Cetuximab

1. Mayor de 18.
2. Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular  de laringe, faringe o cavidad oral, metastásico
3. Inelegible para terapia local curativa.
4. En quienes se considera que tienen poco probabilidad de beneficio de terapia estándar basada en platino.
5. Al menos una lesión medible por TAC o MRI.
6. Desempeño del Karnofsky de 70, o más.
7. Función hematológica, renal, y hepática adecuada.
8. No cirugía o irradiación en las últimas 4 semanas.
9. No quimioterapia previa, a menos que haya sido en el contexto de tratamiento multimodal de cabeza y cuello, terminado 6 meses antes, o más.
10. Cáncer nasofaríngeo.
11. Otros tratamientos concomitantes.

PROTOCOLO CETUXIMAB MÁS PACLITAXEL

Cetuximab 400 mg/m2 en 2 h seguido por  250 mg/m2 en 1 h cada semana. Paclitaxel (80 mg/m2) administrado cada semana en 1 h, una hora después de la infusión de Cetuximab. Todos los pacientes recibieron Dexametasona 10 mg Intravenosa, Difenhidramina 50 mg intravenosa, antes de cetuximab, y ranitidina 50 mg intravenosa antes de paclitaxel. El tratamiento continuó hasta progresión, o intolerancia

ATENUACIÓN DE DOSIS.

1. En caso de toxicidad grado 3 cutánea asociada a cetuximab, se permitió un retraso en la siguiente dosis de hasta 2 semanas, seguido por una reducción a 200 mg/m2, y luego a 150 mg/m2, en caso de que la toxicidad ocurra una segunda o tercera vez sin resolución durante el intervalo libre de droga. El paciente sale del estudio en caso de toxicidad cutánea grado 3 que no se resuelva luego de 2 semanas, o toxicidad grado 4.
2. En caso de reacciones infusionales al cetuximab, se permite reducción de la velocidad de infusión, siempre y cuando las reacciones sean grado 1 o 2. En caso de reacciones grado 3 o 4, se suspende el cetuximab.
3. El paclitaxel se reduce en 25% en caso de neurotoxicidad grado 3, o mayor, otras toxicidad no hematológicas grado 3/4 y en caso de toxicidades hematológicas grado 4. Se permite retraso en la dosis de paclitaxel en caso de neutropenia o trombocitopenia, o en presencia de mucositis grado 2, o más, el día de tratamiento. 
4. Cuando el paclitaxel o el cetuximab era suspendido, se continúa con la otra droga hasta progresión o intolerancia.

Parámetros del estudio (n= 46, median F/U: 8.1mo, ORR/CR/PR: 54%/22%/33%, DCR: 80%, median PFS: 4.2mo).

Hitt, R., Irigoyen, A., Cortes-Funes, H., Grau, J. J., García-Sáenz, J. A., Cruz-Hernandez, J. J., & Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC). (2012). Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck. Annals of Oncology, 23(4), 1016–1022. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr367.

Anti-PD1 en cáncer de cabeza y cuello.

Criterios de inclusión para el CHECKMATE 141.

1. Mayor de 18.
2. Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular, confirmado con histología,  de laringe, faringe o cavidad oral, metastásico.
3. Disponibilidad de tejido para estudios.
4. Inelegible para terapia local curativa.
5. Progresión o recurrencia dentro de 6 meses de terminado terapia basada en platino para control de enfermedad localmente avanzada, o en el contexto de tratamiento de enfermedad metastásica primaria o recurrente.
6. Al menos una lesión medible por TAC o MRI.
7. Desempeño PS 0 o 1.
8. Documentación de p16 para carcinomas de orofaringe.
9. Al menos 2 semanas después de terminada la radioterapia
10. Función hematológica, renal, y hepática adecuada.
11. Sin metástasis cerebrales.
12. Sin enfermedad autoinmune (se permitió inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, hipotiroidismo autoinmune que sólo requiere suplemento hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento, y condiciones autoinmunes en remisión con baja probabilidad de reactivación).
13. No terapia inmunosupresora (se toleraba prednisona diaria de 10 mg, o menos).
14. No infección conocida por VIH, hepatitis B, hepatitos C.
15. No terapia previa con inmunoterapia (anti CTLA, anti PD(L)1), anti PD-L2.
16. No cáncer activo en los últimos 3 años, excepto tumores locales curados (cáncer basocelular de piel, carcinoma escamocelular de piel, carcinoma in-situ de cérvix, carcinoma in-situ de mama, carcinoma in-situ de próstata, cáncer in situ de vejiga).
17. No embarazo o lactancia.
18. Con contracepción eficaz si fértil.

CRITERIOS DE RETRASO DE DOSIS PARA NIVOLUMAB

1. Cualquier toxicidad grado 2 no cutánea, o más, con las siguientes excepciones: fatiga o toxicidad de laboratorio que no requiere retraso en el tratamiento.
2. Cualquier toxicidad cutánea grado 3.
3. Si el AST/ALT/Bilirrubina basal fueron normales, se retarda la dosis de Nivolumab si toxicidad grado 2, o más.
4. Si el AST/ALT/Bilirrubina basal con anormalidad grado 1, se retarda la dosis de Nivolumab si toxicidad grado 3, o más.
5. Cualquier otra anormalidad de laboratorio grado 3, con las siguientes excepciones: Amilasa o lipasa grado 3, sin pancreatitis.
6. Cualqueir evento adverso, anormalidad de laboartorio, o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, requiere el retraso de la dosis del medicamento estudiado.

CRITERIOS DE RETRASO PARA LAS DOSIS DE CETUXIMAB, METOTREXATE Y DOCETAXEL.

1. Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF.
2. Cualquier toxicidad no cutánea grado 2, o más, excepto fatiga o anormalidad de laboratorio.
3. Cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina).
4. No administrar si recuento de granulocitos menor de 1000/uL.
5. No administrar si la bilirrubina total es mayor que el límite superior de lo normal, o si AST y/o ALT por encima de 1.5 veces el límite superior de lo normal, concomitante con Fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el límite superior de lo normal.
6. Cualquier toxicidad cutánea grado 3.
7. Cualqueier evento adverso, anormalidad de laboartorio, o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, requiere el retraso de la dosis del medicamento estudiado.

ATENUACIÓN DE DOSIS DE CETUXIMAB.

1. En caso de toxicidad grado 3 cutánea asociada a cetuximab, se permitió un retraso en la siguiente dosis de hasta 2 semanas, seguido por una reducción a 200 mg/m2, y luego a 150 mg/m2, en caso de que la toxicidad ocurra una segunda o tercera vez sin resolución durante el intervalo libre de droga. El paciente sale del estudio en caso de toxicidad cutánea grado 3 que no se resuelva luego de 2 semanas, o toxicidad grado 4.
2. En caso de una cuarta ocurrencia, se suspende el cetuximba.
3. En caso de reacciones infusionales al cetuximab, se permite reducción de la velocidad de infusión, siempre y cuando las reacciones sean grado 1 o 2. En caso de reacciones grado 3 o 4, se suspende el cetuximab.

DOSIS DE DOCETAXEL.

1. En caso de toxicidad Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF, o cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina), o toxicidad cutánea severa o acumulativa se debe esperar hasta que se resuelva la toxicidad, y reiniciar con un nivel inferior de reducción de dosis. 
2. En caso de repetir después de la primera reducción de dosis, se pasa a segunda reducción de dosis.
3. Suspender Docetaxel en caso de repetir una tercera vez
4. Se suspende Docetaxel en caso de neurotoxicidad grado 3, o más. 
5. Para las demás toxicidades no mencionadas arriba, se puede cambiar el docetaxel a 3 semanas On/ 1 semana Off, con la misma dosis.

Esquema de dosis de docetaxel.

1. Dosis de inicio: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana.
2. Dosing break: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana x3, una semana libre.
3. Primera reducción de dosis: 25-30 mg/m2.
4. Segunda reducción de dosis: 20-25 mg/m2.
5. Tercera reducción: suspender docetaxel.

DOSIS DE METOTREXATE

1. En caso de toxicidad Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF, o cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina), o toxicidad cutánea severa o acumulativa se debe esperar hasta que se resuelva la toxicidad, y reiniciar con un nivel inferior de reducción de dosis (reducción del 25%). 
2. En caso de repetir después de la primera reducción de dosis, se pasa a segunda reducción de dosis (50%). 
3. Suspender Metotrexate en caso de reptir un tercera vez.
4. Para las demás toxicidades no mencionadas arriba, se puede cambiar el docetaxel a 6 semanas On/ 2 semana Off, con la misma dosis.
5. En caso de mucositis grado 2, suspender hasta recuperar, y reducir al primer nivel de reducción de dosis.
6. En caso de mucositis grado 3/4, suspender hasta recuperar, y reducir al segundo nivel de reducción de dosis.
7. En caso de sospechar pneumonitis, retrasar, investigar, y terminar metotrexate si se confirma.
8. Suspender metotrexate si leucoencefalopatía, fibrosis hepática o reactivación viral.

Esquema de dosis de  metotrexate

1. Dosis de inicio: 40-60 mg/m2 a 60 mg/m2 intravenoso cada semana.
2. Dosing break: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana x6, 2 semanas libre.
3. Primera reducción de dosis: 30-45 mg/m2.
4. Segunda reducción de dosis: 20-30 mg/m2.
5. Tercera reducción: suspender metotrexate.

PROTOCOLOS DEL CHECKMATE 141.

Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, intravenoso. Los esquemas control incluyen: Metotrexate 40-60 mg/m2 cada semana, Docetaxel 30-40 mg/m2 cada semana, o Cetuximab 400 mg/m2 d1, seguido por 250 mg/m2 cada semana.

Parámetros del estudio (n= 361, aleatorización 2:1 Nivolumab/Control, median F/U: 5.1mo, median OS Nivolumab/Control/HR/p: 7.5mo/5.1mo/0.7/0.01. Estimated 1-yr OS Nivolumab/Control: 36%/16%. ORR Nivolumab/Control/HR/p: 13.3%/5.8%. PD-L1+: 57.3%. HR for OS in PD-L1+/PD-L1-: 0.55/0.89. Median OS in Nivolumab/Control for p16+ (post-hoc, 178 patients): 9.1mo/4.4mo, Median OS in Nivolumab/Control for p16- (post-hoc, 178 patients): 7.5mo/5.8mo.

Ferris, R. L., Blumenschein, G., Fayette, J., Guigay, J., Colevas, A. D., Licitra, L., … Gillison, M. L. (2016). Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine, 375(19), 1856–1867. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1602252.

Criterios para reiniciar tratamiento

Criterios para reiniciar tratamiento

1. Se puede reiniciar tratamiento cuando los eventos adversos se resuelvan a grado 1, o nivel basal o en los siguientes casos:
2. Se puede reiniciar con fatiga grado 2.
3. Se puede reiniciar tratamiento con toxicidad cutánea grado 2 en pacientes que no han experimentado toxicidad cutánea grado 3.
4. Pacientes con anormalidad basal grado 1 de AST/ALT o bilirrubina total que requirieron retardo por otro motivo distinto a cambio de grado de AST/ALT o bilirrubina total con anormalidad grado 2. 
5. Casos de anormalidad combinada grado 2 AST/ALT y bilirrubina total que satisfagan los parámetros de descontinuación, deben suspeder permanentemente el tratamiento.
6. En casos de toxicidad pulmonar, diarrea o colitis asociadas a nivolumab sólo se puede reiniciar el tratamiento cuando se regrese al nivel basal.
7. Endocrinopatías relacionadas con nivolumab adecuadamente tratadas con sólo remplazo farmacológico pueden reiniciar el tratamiento con nivolumab.
8. El tratamiento puede ser retrasado por máximo 6 semanas después de la última dosis.
9. En casos de reacción cutánea grado 3 relacionada con cetuximab se debe interrumpir su administración hasta por 2 infusiones consecutivas, y al reiniciarlo se debe pasar al nivel de dosis que sigue. Se permite el tratamiento concomitante con con antibióticos orales o tópicos; no se recomiendan corticoesteroides tópicos. Si la toxicidad se resuelve a grado 2 o menos dentro de las 2 semanas, el tratamiento puede reiniciarse.

CRITERIOS PARA SUSPENDER EL TRATAMIENTO

Criterios para descontinuar tratamiento (son esencialmente los mismos para todos los brazos, excepto los relacionados con toxicidad ocular que es privativa del nivolumab).

1. Cualquier uveitis, dolor ocular o visión borrosa relacionada con medicamento que sea grado 2 que no responda a tratamiento tópico, y que no mejore a grado 1 dentro del tiempo de re-tratamiento o que requiera tratamiento sistémico.
2. Cualquier toxicidad grado 3 no cutánea relacionada con el medicamento que dure más de 7 días, con las siguientes excepciones: anormalidades de laboratorio, uveitis, pneumonitis, broncospasmo, toxicidad neurológica, reacciones de hipersensibillidad, y reacciones infusionales.
3. Cualquier uveitis, pneumonitis, broncospasmo, toxicidad neurológica, reacción de hipersensiblidad, o reacción infusional grado 3.
4. Las siguientes anormalidades de laboratorio grado 3: trombocitopenia por más de 7 días o complicada por sangrado; AST o ALT más de 8 veces por encima del límite superior de lo normal; Bilirrubina más de 5 veces el límite superior de lo normal; La concurrencia de incremento de AST o AST más de 3 veces el límite superior de lo normal con Bilirrubina más de 2 veces el límite superior de lo normal.
5. Cualquier reacción grado 4, excepto: Incremento grado 4 de amilasa o lipasa sin síntomas y que disminuyen a menos de grado 4 dentro de la siguiente semana. Cualquier anormalidad grado 4 de un electrolito aislado que se corrige con manejo apropiado en menos de 72 horas depués de su ocrurrencia.
6. Cualquier retraso en la siguiente dosis de más de 6 semanas, excepto: cuando hay que esperar a que se atenúe la dosis de esteroides como manejo de reacciones secundarias. También se puede considerar reiniciar el tratamiento después de 6 semanas si el retraso fue por razones no relacionadas con la droga.
7. Cualquier situación que el investigador considere pone en riesgo al paciente si se continúa con el tratamiento.

CRITERIOS PARA CONTINUACIÓN DE NIVOLUMAB MÁS ALLÁ DE LA PROGRESIÓN.

Se puede considerar la continuación de Nivolumab después de progresión si se cumplen los siguientes criterios, en pacientes que NO tienen progresión rápida:

1. Tolerando el nivolumab.
2. Desempeño estable.
3. Continuación de la terapia no interfiere con intervenciones potencialmente importantes para la salud del paciente (ie, tratamiento de metástasis cerebrales).
4. Se obtiene consentimiento informado del sujeto.

Keynote 040 - Pembrolizumab en cáncer escamocelular de cabeza y cuello recurrente o refractario a platino.

Criterios de inclusión.

1. Carcinoma escamocelular recurrente de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe no curable con terapias locales o sistémicas, o metastásico.
2. Falla a terapia con platino.
3. Enfermedad medible por RECIST 1.1.
4. Tejido tumoral disponible para análisis de PD-L1.
5. Desempeño ECOG PS 0 o 1.
6. Función de órganos adecuado.
7. Contracepción masculina y femenina.

Criterios de exclusión.

1. Enfermedad tratable con terapia local con intención curativa.
2. Participación en otro estudio clínico con medicamento o dispositivo dentro de las últimas 4 semanas.
3. Tres o más líneas de tratamiento sistémico para enfermedad recurrente o metastásica.
4. Diagnóstico de inmunodeficiencia, recepción de esteroides o cualquier medicamento inmunosupresivo dentro de los 7 días anteriores el inicio del estudi.
5. Menos de 4 semanas de recuperación de los efectos adversos relacionados con el tratamiento previo.
6. Terapia monoclonal contra el cáncer dentro de las últimas 4 semanas, antes de iniciar el tratamiento.
7. Quimioterapia, terapia con moléculas pequeñas, o radioterapia dentro de las 2 últimas semanas antes de iniciar el tratamiento asignado.
8. Cualquier otro cáncer dentro de los últimos 5 años, con excepción de cáncer de piel no melanoma curado; y cánceres in-situ de cérvix o mama, también curados.
9. Enfermedad autoinmuno que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con agentes modificadores como esteroides o agentes inmunosupresores.
10. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
11. Pneumonitis activa.
12. Infección activa que requiera de tratamiento.
13. Embarazo, lactancia, o con posibilidad de concebir o engendral niños durante la duración del estudio y hasta 120 días después de la última dosis relacionada con el estudio.
14. Terapia previa con anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti PD-L2, o participación previa en un estudio de pembrolizumab (MK-3475).
15. Infección de por VIH, Hepatitis B, Hepatitis C.
16. Vacuna viva menos de 30 días del inicio del tratamiento.

Cohen EE, Harrington KJ, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab (MK-3475) Versus Standard Treatment for Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer (MK-3475-040/KEYNOTE-040), ESMO, 2017(Madrid), LBA45_PR.

Median OS was 8.4 vs 7.1 months in favor of pembrolizumab (NS). In patients with PD-L1 expression in more than 1% median OS was 8.7 vs 7.1, favoring pembrolizumab. Among patients with PD-L1 expression more than 50% median OS was 11.6 vs 7.9, also favoring pembrolizumab. Pembrolizumab arm had a better side effect profile vs standard therapy, exception is hypotiroidismo, which occurred in 13% of those treated with pembrolizumab vs only 1% of thos given other treatments.