Hematología y Oncología

ECCO 2011 - 02: Resensibilización a hormonoterapia con inhibición mTOR en cáncer de mama - BOLERO-2

2011-10-04T06:20:00.000-07:00

Figura 1. El receptor de estrógeno estimula la vía proliferación celular por varias vías, incluyendo la activación del mTOR.

Aproximadamente el 75% de las pacientes con cáncer de mama exhiben receptores hormonales para estrógeno o progesterona convirtiéndose en la diana molecular a antagonizar para el manejo de la inmensa mayoría de ellas. Estudios preclínicos han establecido que la activación de los receptores de estrógeno causa proliferación celular por la activación de otras vías de transducción de señales (1). Una de ellas es la vía del PI3K (fosfoinositol 3 kinasa), AKT que tienen como intermediario importante el mTOR (mammalian target of rapamycin). La activación del mTOR causa proliferación celular. Los estudios iniciales con Temsirolimus + Letrozol fueron negativos (2, 3), quizás porque la reducción de dosis era muy común (pobre tolerancia). El TAMRAD es un estudio fase II aleatorizado que exploró la combinación Tamoxifén + Everolimus en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente expuestas a inhibidores de aromatasa (4). Los investigadores encontraron un incremento en el beneficio clínico del 42% a 61% (p=0.045), y un incremento en el tiempo a la progresión (TTP) de 4.5 meses a 8.6 meses (HR=0.54, p=0.002). El beneficio se circunscribió a los pacientes con RESISTENCIA SECUNDARIA* con un TTP de 5.5 meses comparado con 14.8 meses en los grupos que recibieron tamoxifén o tamoxifén + everolimus, respectivamente (HR=0.46, p=0.008). La supervivencia global de este estudio no ha alcanzado la madurez suficiente para considerarse definitiva, pero los resultados preliminares son altamente positivos a favor de la combinación.

BOLERO-2(5)
El BOLERO-2 es un estudio fase III que incluyó a 724 mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado, con receptores de estrógeno positivos, HER2 negativo, refractarios a terapia previa con letrozol o anastrozol. Las pacientes fueron asignadas a tratamiento control con exemestano (EXE) 25 mg vía oral cada día + Placebo (n=239), o el brazo experimental con exemestano 25 mg vía oral cada día + everolimus 10 mg vía oral cada día (EXE+EVE)(n=485). Las pacientes fueron estratificadas por compromiso visceral o sensibilidad a terapia hormonal previa*. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión PFS (Figura 2).

Figura 2. Diseño del Bolero-2.

El Bolero-2 fue un estudio positivo, con un incremento en la PFS de 2.8 meses a 6.9 meses a favor de la combinación Exemestano + Everolimus (HR=0.43, p=0.0000000000000014) - en la evaluación local (Figura 3). La evaluación central mostró una PFS de 4.1 meses comparada con 10.6 meses a favor de Exemestano + Everolimus (HR=0.36, p= 3.3 por 10 a la -15). La tasa de respuesta (ORR) y el beneficio clínico (CB) también fueron superiores en el grupo que recibió exemestano + everolimus (ORR: 9.5%, CB: 33.4%, respectivamente) al compararlo con exemestano + placebo (ORR: 0.4$, CB: 18%), p<0.001 para ambas comparaciones. Los resultados de supervivencia global no se han reportado. La calidad de vida en ambos grupos fue similar.

Figura 3. Supervivencia libre de progresión que muestra beneficio de la combinación Everolimus + Exemestano.

Los efectos adversos con Everolimus + Exemestano fueron estomatitis/mucositis (Cualquier grado: 56%, Grado 3: 8%), fatiga (Cualquier grado: 33%, Grado 3: 3%), disnea (Cualquier grado: 18%, Grado 3: 4%), anemia (Cualquier grado: 16%, Grado 3: 5%), hiperglicemia (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 4%), incremento de la AST (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 3%), pneumonitis (Cualquier grado: 12%, Grado 3: 3%). Como es de esperarse, la frecuencia de eventos adversos fue un poco mayor con la combinación que con el exemestano. No hubo muertes asociadas al tratamiento.

Comentario
La presentación del BOLERO-2 fue sin lugar a dudas el más importante avance de la oncología en este ECCO 2011 en Estocolmo. Considero que su aplicabilidad es inmediata, y abre una nueva terapia molecular dirigida para el manejo de pacientes con carcinoma de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Existe la posibilidad de que hallazgos similares se documenten también con otros tipos de carcinoma de mama - específicamente los HER2+ - que también estimulan la vía mTOR.

*Definiciones

Relevantes para el TAMRAD (4)
Resistencia primaria a terapia hormonal: recaída durante la terapia adyuvante, progresión antes de 6 meses de iniciada la terapia hormonal en enfermedad metastásica.
Resistencia secundaria a terapia hormonal: Recaída que ocurre después de terapia hormonal por 6 meses, o más, en enfermedad metastásica, o respuesta previa y progresión subsecuente a terapia hormonal metastásica.

Relevantes para el BOLERO-2 (5)
Sensibilidad a terapia hormonal previa: ≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.

Referencias
1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res 2005;11(14):5319-5328.
2. Baselga J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1): Abstract 1068.
3. Chow LWC, et al. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(Suppl 1): Abstract 6091.
4. Bourgier C, et al. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2):Abstract 5005.
5. Baselga J, Campone M, Sahmoud T, et al. Everolimus in Combination with Exemestane for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Who Are Refractory to Letrozole or Anastrozole: Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2): Abstract: 9LBA.

ECCO 2011 - 01: Vismodegib en carcinoma basocelular avanzado

2011-10-02T05:18:00.000-07:00

La vía de transducción de señales Hedgehog (Hh) consta de varios componentes: el receptor de membrana Ptch1 ("parchado") y el adaptor - también en la membrana celular - SMO (smothered homologue), así como los efectores Gli que son factores de transcripción. En ausencia de ligando el Ptch1 impide que el SMO libere los Gli. La resultante final es silencio transcripcional. Cuando Shh (sonic hedgehog) se liga al Ptch1 se libera el SMO que a su vez activa los Gli. La resultante final es incremento en la transcripción, con proliferación celular (ver figura). La vía Hh es importante durante la embriogénesis.

La vía del Hh es importante en el carcinoma basocelular (BCC), con mutaciones activantes descritas en el Ptch1 y SMO. De hecho, en el sindrome de Gorlin (Sindrome de carcinoma basocelular nevoide, autosómico dominante, caracterizado por la formación de carcinomas basocelulares durante la pubertad) la mutación está en el gen Ptch1. Antagonistas del la vía Hh como el Vismodegib (antes conocido como GDC-0449) han demostrado actividad en estudios fase I con una respuesta del 55% en 33 pacientes con BCC avanzado (1).

El pasado 24 de septiembre se presentó en el ECCO en Estocolmo los resultados de un estudio fase II en pacientes con carcinoma basocelular avanzado tratados con Vismodegib, un inhibidor de la vía HedgeHog (Hh)(2). En este estudio fase II se incluyeron 104 pacientes con BCC localmente avanzado (LaBCC, n=71) o metastásico (mBCC, n=33) con enfermedad evaluable por RECIST. Se definía como LaBCC aquellas lesiones que no eran susceptibles de resección quirúrgica o que la cirugía causaría gran deformidad. Los pacientes recibieron Vismodegib por vía oral 150 miligramos cada día. El desenlace principal era la tasa de respuesta (ORR) evaluada en forma independiente (IRF). Se encontró una ORR en LaBCC del 43% (intervalo de confianza del 95% de 31-56%) y del 30% en mBCC (intervalo de confianza del 95% de 16-48%). El Vismodegib fue bien tolerado con efectos adversos comunes (mayor de 30%) que consistieron en espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y fatiga. No hubo fallecimientos causados por el medicamento. Estos resultados corroboran la utilidad del vismodegib en el manejo de BCC avanzado.

Comentario
Lo tendré en cuenta cuando tenga el próximo paciente con BCC avanzado, que también será el primero.

Referencias
1. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2009; 361:1164-1172.
2. Dirix L, Migden MR, Oro AE, et al. A Pivotal Multicenter Trial Evaluating Efficacy and Safety of the Hedghog Pathway Inhibitor (HPI) Vismodegib in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma (BCC). ECCO 2011, Abstract 1BA.

Respuestas a El Colombiano sobre decretos de emergencia social

2010-01-31T10:40:00.000-08:00

Estas fueron las preguntas que me hicieron en El Colombiano (el periódico local más importante de Medellín):

1. Explique brevemente cuáles son los principales lunares que encuentra usted en el paquete de decretos que reforman el sistema de salud.

Es difícil saber por donde empezar, porque todas las provisiones que se hicieron sobre el ejercicio profesional de la medicina son absurdas: El principal lunar es que el decreto fuerza al médico a ejercer medicina de pésima calidad, dictada por unas "guías de práctica" que serán creadas buscando otras cosas distintas al bienestar del paciente. Si el médico se resiste a recomendarlas, se le multa hasta 26 millones de pesos. Si el médico las acepta, el paciente sufrirá las consecuencias que en cáncer son fáciles de predecir: una muerte segura, y rápida para muchos de ellos. Los decretos son tan pobremente estructurados como para recomendar que los médicos nos abstengamos de tener conflictos de interés. Por ejemplo, si yo sé de cáncer me debería sustraer de todo nexo con los aspectos económicos del cáncer para poder hacer una recomendación sobre lo que sé. Si he dado una conferencia sobre el tema patrocinada por alguna compañía, ello sería un conflicto de interés - y no un reconocimiento de las capacidades profesionales como es la interpretación normal (sería perfectamente aceptable que recomiende cosas de pediatría, que no es mi especialidad, y en donde no tengo experticia - ni conflictos de interés). De manera similar, si un profesional es dueño a accionista en una Clínica que presta servicios a los pacientes de su especialidad es visto como un conflicto de interés a la luz de estos decretos. Es como si el dueño de un periódico no pudiera ejercer el periodismo. Viola, entonces, la autonomía profesional de los médicos en el tema de su experticia y en su libertad para el ejercicio de su profesión. Para los pacientes asegurados la pregunta que se hace uno después del decreto es exactamente qué se obtiene con el seguro? La respuesta es para obtener una medicina de pésima calidad (*). Si usted es pobre y requiere de algo más al POS, le estudian su patrimonio (y el de su familia), le hacen préstamos poniendo en peligro su viabilidad económica (y la de su familia). Finalmente, si demuestra insolvencia, puede acceder al FONPRES que es un fondo FINITO (ni siquiere pretende en el decreto cubrir las necesidades de todos los medicamentos no POS). Todo esto requiere de tiempo, y los pacientes con cáncer no dan espera; la mejor opción hay que usarla de PRIMERO en ellos, o los resultados son inaceptables. Si usted es rico, paga al régimen contributivo (que no le sirve para nada), paga a medicina prepagada (que le cubre algunas cosas), y paga por aquellas que no cubra ni la una, ni la otra (y son muchas las cosas que no cubre la medicina prepagada a pacientes con cáncer amparados en tecnicismos, y en una figura que aparece en los contratos de medicina prepagada en la que se FUERZA a aceptar el POS para aquellas cosas que no están cubiertas por la póliza): paga tres veces por un mismo servicio, lo que es un adefesio. Se supone que uno obtiene un seguro - cualquier seguro - para proteger su patrimonio. Finalmente, busca desestimular las tutelas pues el paciente debe pagar el medicamento "excepcional" si lo puede pagar; si no, seguramente se puede multar al profesional por haber hecho una recomendación costosa.

(*) para que tenga una idea de lo insuficiente que es el POS le adjunto esta gráfica en la que se estipula qué porcentaje de los pacientes con los cánceres usuales requieren de droga fuera del POS para obtener un estándar mínimo ACEPTABLE de calidad, hoy (la adjunto en pdf). Como puede observar, entre un 90 y un 100% de los pacientes con cáncer (como agregado) requieren de droga no POS para recibir un tratamiento con un estándar MÍNIMO aceptable.

2. Cuáles serían las tres razones de pesos para defender de la reforma, si las hay.
El tema es económico - y el reto debería ser obtener los fondos - y punto. El Fondo de Solidaridad y Garantías - FOSYGA - que se supone cubre los medicamentos fuera del POS no paga. Y no paga porque el mismo gobierno que inventó estos decretos amarró sus dineros en otras cosas distintas y lo descapitalizó. Lo que busca el gobierno es reemplazar su propia incapacidad con esta otra, y de paso, castigar a los médicos que ejercemos bien la profesión. La ecuación económica es así: un paciente enfermo costoso es mejor muerto, para todos. No hay sino un problema, ese paciente tiene derechos amparados por la Constitución Política de 1991. Y ese paciente tiene médicos que elegimos como profesión tratar de que su muerte ocurra cuando tenga que ocurrir, y no antes.

3. Cree que el ejercicio médico se va a ver afectado en su autonomía por estas medidas.
Sí. Los decretos estipulan que las enfermedades deben ser tratadas con guías - ello limita la independencia profesional - aún cuando están bien hechas (entre otras cosas porque la medicina es extraordinariamente dinámica y un instante después de su elaboración, esas mismas guías pueden quedar sin vigencia científica, situación que sucede en forma CONTINUA, no excepcional). Invita a que los que saben de un tema se excluyan de tratar pacientes con dicha enfermedad cuando hay conflictos de interés (que suelen ocurrir cuando hay experticia manifiesta en el tema), es como pedirle a un sacerdote que no oficie misa porque está ligado económicamente a la Religión Católica. Y lo peor, intimidan al médico para que no prescriba lo que necesita el paciente con las sanciones económicas.

4. El Fonpres se convierte en un mecanismo para limitar la cantidad de tutelas en el país.
Sí. Los pacientes que requieren medicamentos o procedimientos excepcionales (lo que antes llamábamos no POS) van a tener que pagarlos ellos con sus recursos personales, familiares, cesantías, y pensiones. Si demuestran insolvencia los pagará el FONPRES, mientras dure el fondo - pues no se compromete a cubrir todas las necesidades - sino lo que alcance. No sin antes intimidar al profesional para que prescriba medicamentos y procedimientos baratos con una multa. Al menos teóricamente, en ese modelo no debería haber tutelas. Finalmente, el paciente o "lo vicios" pagarán las prestaciones excepcionales (también el médico pagará al fisco su multica. Mientras más actualizado y mejor, con mayor probabilidad va a ser sancionado).

Atentamente,

Mauricio Lema Medina MD
Médico Oncólogo y Hematólogo de la Clínica SOMA, Clínica de Oncología Astorga y Medicáncer, Medellín.

El Colombiano publica en su versión de internet: Una reforma de poca acogida

En su versión impresa no colocó absolutamente nada de la entrevista.

A la periodista que me contactó le escribí este e-mail:

"Ayer leí la versión en la Internet en la que usted optó por publicar los fragmentos menos relevantes de nuestro intercambio. Hoy leo la versión impresa y encuentro, CON HORROR, que ni siquiera esos fragmentos fueron publicados. Y sólo mereció su publicación mi comentario personal de total irrelevancia informativa como que consideraría irme del país.

Sé que Usted puede decir y publicar lo que quiera - pues la libertad de prensa sí existe - lo que no hay es la libertad de expresión de los lectores (como lo dijo Solzhenitsyn): su impunidad es total. Creo que perdió Usted una oportunidad de exponer una posición coherente sobre las ominosas consecuencias de estos decretos. Yo perdí un par de horas tratando de exponer éstas. Ni la suya, ni la mía, son pérdidas importantes.

La recordaré muy bien en el futuro como la persona que se burló de una ingenuidad que no sabía que tenía (a mi edad, pensé que ya había alcanzado todo el cinismo que generan las decepciones, usted me demostró una nueva que no conocía).

Espero, para su bien, que no tenga que sufrir las consecuencias de aquello que optó por cubrir superficialmente... Si lo sufre, recuerde bien que tuvo una oportunidad de exponer la posición de un experto de verdad, y la desperdició."

Me responde la periodista:
"Estaba a punto de escribirle para contarle que por cuestiones de espacio no se pudo publicar su análisis y que iba a usar sus reflexiones en las siguientes ediciones que se publiquen sobre este amplio, complejo y, por lo visto, inagotable tema.

De hecho, mi interés por darle espacio a sus comentarios era tal, que hace un rato le pedí a la editora de Tips (periodismo ciudadano de ...) que nos gestionara la publicación completa de su opinión. Lo pensé así porque valoro el tiempo que se tomó en escribir sobre el tema.

En el cuestionario que le envié le pedía respuestas concretas, lamentablemente las suyas ocupaban casi la totalidad del artículo que yo debía escribir con la opinión de varios expertos. Su opinión estaba inicialmente en el informe, pero la decisión de prescindir de uno de los testimonios la tomó mi editor ..., a quien copio este mensaje. Estoy segura de que él desconoce del inmenso interés que usted tiene de que se conozcan sus declaraciones sobre el tema.

Tuve todo el interés en contactarme con usted porque valoro el oficio profesional, cualquiera que sea, y la participación de los lectores expertos en nuestras páginas.
Solo quiero aclararle enfáticamente que en ningún momento me burlé de usted, no lo considero una persona ingenua, no he actuado con cinismo y no quise hacerle perder tiempo. Soy una periodista respetuosa y trato de hacer mi trabajo con toda la objetividad posible.

Lamento que considere superficial el cubrimiento que hago. Mi trabajo no es escribir en un blog, no estoy a cargo de una columna de opinión. Mi deber es dar a conocer las distintas miradas sobre todos los hechos. Así lo seguiré haciendo porque es una directriz de esta casa periodística.

Cordialmente"*

* No publico los nombres involucrados porque no tengo permiso para ello.

Me disculpo así (sin tildes, pues es desde un BlackBerry):
"Disculpe mis palabras, senora .... Fueron el fruto de la frustracion grande de no ver reflejadas en su publicacion los puntos mas relevantes de mis planteamientos.

Eso tambien ilumino mi concepto sobre la superficialidad del analisis que lei en el articulo. Tambien valoro su profesion: la considero el ultimo recurso de defensa contra las injusticias y otros exabruptos en el mundo civilizado.

Pense que mi analisis habia caido en oidos sordos... Y ello me genero gran decepcion porque signe mis esperanzas de difusion en Usted.

En la medida en que la considero importante, toma fuerza mi decepcion.

Veo que fui apresurado en mis percepciones, y le solicito que acepte mis mas sentidas disculpas..."

ASH 2009 - Practice changing results - 09: Leucemia mielomonocítica crónica con sideroblastos en anillo tiene mejor pronóstico que la clásica

2010-01-10T08:40:00.000-08:00

Entramos ahora al enrarecido mundo de la Leucemia Mielomonocítica Crónica (CMML) y el de la Anemia Refractaria con Exceso de Sideroblastos en Anillo (RARS). Ambas han sido clasificadas como sindromes mielodisplásicos, aunque la CMML se comporta como un sindrome mieloproliferativo en muchos aspectos.

Desde el punto de vista operacional, se define como RARS la presencia de más de 15% de Sideroblastos en anillo (RS por Ringed Sideroblasts en inglés), con menos de 5% de blastos, ambos en la médula ósea; y menos de 1% de blastos en sangre periférica. CMML se define como la presencia de más de 1000 monocitos / mm3 en sangre periférica (en forma constante). La supervivencia mediana de los pacientes con RARS es de 66 meses. La supervivencia mediana en CMML es de 29 meses. Cuando los criterios diagnósticos para RARS y para CMML coexisten en un mismo paciente se rotulan como CMML. Los hallazgos de este estudio refutan de una manera definitiva esta práctica.

En este estudio español que analiza un registro de más de 4000 pacientes bien caracterizados, se analiza la supervivencia global (OS), y la tasa de progresión a leucemia aguda (AL) de una cohorte de 77 pacientes con más de 1000 monocitos /mm3 en sangre periférica y más de 15% de RS en médula ósea que llamaremos CMML-RS. Comparó a este grupo de pacientes con la cohorte de 417 pacientes con CMML Clásica (con menos de 15% de RS en la médula ósea), y con otra cohorte de 178 pacientes con RARS.

Los resultados muestran que los pacientes con CMML-RS tuvieron una supervivencia mediana de 79 meses, y una tasa de progresión a leucemia aguda a 5 años del 7% (muy similar a la de los pacientes con RARS con 66 meses y 9% para la OS mediana y progresión a AL, respectivamente). Los pacientes con CMML clásica (con menos de 15% de RS) tuvieron una supervivencia mediana de 29 meses, con una tasa de progresión a leucemia aguda a 5 años del 20%.

Las diferencias en la OS entre el CMML-RS y el CMML clásico fue estadísticamente significativo (p menor de 0.001).

Comentario
Considero que estamos ante la presencia de una nueva entidad, CMML-RS (podríamos llamarla "mielomonocitosis crónica con exceso de sideroblastos en anillo"), con un comportamiento biológico similar a la RARS. Mientras esta entidad es incorporada oficialmente a las diferentes clasificaciones internacionales, yo asimilaré el manejo de mis pacientes con CMML-RS al que establezco para mis pacientes con RARS.

Referencia
Such E, Senent L, Nomdedeu B, et al. Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) with More Than 15% of Ring Sideroblasts in Bone Marrow: An Overlapping Disorder Between CMML and Refractory Anemia with Ring Sideroblast. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 290.

ASH 2009 - Practice changing results - 08: Alemtuzumab + Fludarabina en leucemia linfoide crónica refractaria o en recaída - CAM314

2009-12-27T08:22:00.000-08:00

Tanto el Alemtuzumab como la fludarabina son activos como agentes únicos en leucemia linfoide crónica (CLL) en recaída. En el estudio CAM314 (1) se investiga la posibilidad de que la combinación Alemtuzumab + Fludarabina (AF) sea superior a la Fludarabina (F) en este grupo de pacientes. El CAM314 es un estudio Fase III en el que se aleatorizaron 335 pacientes con CLL refractaria o en recaída a recibir uno de dos tratamientos: F: Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1-5, cada 28 días, por máximo 6 ciclos o AF: Alemtuzumab 30 mg IV/día, días 1-3 + Fludarabina 30 mg/m2/día, días 1-3, cada 28 días, por máximo 6 ciclos (Antes de iniciar la dosis total de Alemtuzumab se hizo una fase de hasta 14 días, antes del primer ciclo, en la que se hacía el escalamiento de dosis, en tres días, con el protocolo estándar de 3 mg, 10 mg y 30 mg). En total, 167 pacientes fueron aleatorizados a F, y 168 al brazo AF. Todos los pacientes recibieron profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol y famciclovir hasta que los recuentos de CD4 fueran mayores de 200/mm3.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con las siguientes características: Diagnóstico de CLL que requirieran tratamiento de acuerdo con los criterios de la NCI-WG; recaída o refractariedad a un tratamiento previo; en caso de haber recibido fludarabina o alemtuzumab, la respuesta a este tratamiento debía ser superior a 12 meses antes de ser incluido en el estudio. Se hizo estratificación por el sitio de tratamiento, enfermedad refractaria o recaída, terapia previa, estadío Rai, sexo, tamaño de los ganglios linfáticos. Los criterios de exclusión incluyen: hemólisis, trombocitopenia autoinmune, infección activa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización,y tratamiento previo de la combinación de alemtuzumab + fludarabina. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por un panel de revisión de respuesta independiente (IRRP). Otros desenlaces evaluados incluyeron: tasa de respuesta global por IRRP (ORR-IRRP), respuesta completa (CR), supervivencia global (OS). Evaluación de enfermedad mínima residual (MRD), calidad de vida (QOL), seguridad (establecida después de obtener 25 pacientes tratados por 4 ciclos, en cada brazo).

Resultados
La PFS mediana fue superior en el grupo que recibió Alemtuzumab + Fludarabina -29.6 meses - al compararla con Fludarabina - 20.7 meses - (p=0.005, HR: 1.63). El beneficio en PFS mediana se obtuvo en pacientes con Rai III y IV así: AF:26.1 meses comparado con F: 12.1 meses (p=0.003). En pacientes con Rai I y II, el beneficio fue menor (26 vs 20 meses, para AF y F, respectivamente), con un p=0.21 (no significativo).

La tasa de respuesta también fue superior con la combinación así: ORR del 84.8% con AF, comparado con 68% con F (p=<0.001); CR de 30.4% y 16% para AF y F, respectivamente (p<0.002).

Toxicidad y eventos adversos
Aproximadamente 60% de los pacientes en ambos brazos recibieron los 6 ciclos de tratamiento programados. La toxicidad fue la principal razón para descontinuar el tratamiento en ambos grupos: AF: 10%, F: 8%. La mielosupresión e infecciones fueron los principales efectos adversos. 6 pacientes fallecieron como resultado de toxicidad en el grupo AF y 7 en el grupo F. Las infecciones ocurrieron en 47% de los pacientes con AF, y 35% en el grupo con F. Las infecciones grado 3/4 ocurrieron en 10% en el grupo AF, y 9% en el grupo F. La neutropenia febril ocurrió en 3.6% en el grupo AF, y 4.2 en el grupo F. En el grupo que recibió AF hubo 1.2% que tuvo infección sintomática por CMV, y 1.8% que tuvo infección asintomática por CMV. La infección por CMV no fue encontrada en el grupo que recibió F.

Comentario
Considero que las toxicidades importantes de la combinación de AF no son distintas a las observadas con F. Por lo anterior, y por su mayor eficacia, considero que la combinación AF (Alemtuzumab + Fludarabina) se establece como el estándar de manejo para pacientes con CLL en recaída. Sin embargo, como prácticamente todos los pacientes reciben fludarabina en primera línea en virtud de los otros estudios discutidos (CALGB 9011, CLL8), aquellos que sean refractarios a este esquema no se benefician de los resultados de este estudio. También puede ser una opción para aquellos pacientes que no reciben fludarabina en primera línea y que hayan progresado, aunque posiblemente yo me inclinaría a ofrecerles R-FC - entendiendo que no hay evidencia que me apoye.

La combinación Alemtuzumab + Fludarabina parece ser más benéfica para pacientes que tienen un estado más avanzado: Rai III/IV. En este subgrupo no hay discusión pues el beneficio es claro. Sin embargo, no considero que el análisis de subgrupo prospectivamente establecido por la estratificación permita concluir que los otros pacientes (Estadíos Rai I y II) no derivaron beneficios sustanciales de la combinación así no se haya alcanzado la significancia estadística. En este último grupo, hubo un beneficio cuantitativo en la PFS, y muy posiblemente no se alcanzó la significancia estadística por la baja potencia (error tipo II). Considero que mis pacientes con estadíos Rai I y II también se benefician de la combinación AF, si cumplen los criterios de inclusión.

Finalmente, creo que es importante monitorizar para infección con CMV a los pacientes que reciben alemtuzumab por el riesgo de infección sintomática o asintomática, pues el riesgo es real.

Referencia
1. Engert A, Gercheva L, Robak T, et al. Improved progression-free survival (PFS) of alemtuzumab (Campath, MabCampath) plus fludarabine (Fludara) versus fludarabine alone as second-line treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: preliminary results from a phase III randomized trial. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 537.

ASH 2009 - Practice changing results - 07: Fludarabina incrementa supervivencia global en leucemia linfoide crónica - C9011

2009-12-26T04:31:00.001-08:00

En esta histórica sesión del ASH 2009, se refutó el mito de que ninguna quimioterapia incrementaba la supervivencia global en pacientes con leucemia linfoide crónica. Ya tuvimos la oportunidad de ver los resultados del CLL8(1) con quimioinmunoterapia con rituximab. Más interesante aún, es que se presentaron los resultados a muy largo plazo del CALGB 9011 (2). Este estudio fue publicado en el año 2000 en el New England Journal of Medicine (3). En esta publicación se reportó la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo en leucemia linfoide crónica (CLL) en primera línea basados en el incremento en la supervivencia libre de progresión de 20 meses con fludarabina, contra 14 con clorambucilo (p<0.001); así como un incremento en la tasa de respuestas de 63% contra 37%, también a favor del clorambucilo (p<0.001) (3). El seguimiento mediano fue de 5 años. La supervivencia global (OS) mediana fue de 66 meses en el grupo que recibió fludarabina, y 56 meses en el grupo que recibió clorambucilo (p=0.21). En este ASH, el Dr. Kanti Rai presenta una actualización luego de un seguimiento adicional de 10 años.

El CALGB 9011 es un estudio fase III que aleatorizó pacientes con leucemia linfoide crónica, no previamente tratados, que requerían tratamiento, a uno de 3 brazos: F: Fludarabina 25 mg/m2, día 1-5, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. C: Clorambucilo 40 mg/m2, día 1, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. CF: Clorambucilo + Fludarabina. En total, se incluyeron 509 pacientes, 179 fueron asignados a Fludarabina, 193 fueron asignados a clorambucilo, y 137 fueron asignados a la combinación.

En el estudio incluyeron pacientes con leucemia linfoide crónica, sintomáticos con alto riesgo (Estadío Rai III o IV), o con riesgo intermedio (Estadíos Rai I o II) que tuvieran alguno de los siguientes: Pérdida de peso, fatiga extrema, sudoración nocturna, fiebre (en ausencia de infección), esplenomegalia progresiva o masiva, linfadenopatía progresiva o masiva, incremento >50% en el recuento de linfocitos circulantes en 2 meses, o un doblaje estimado del recuento de linfocitos circulantes < 12 meses, con desempeño ECOG 0-2, funciones hepáticas y renales adecuadas, Coombs negativo, y que no hubieran recibido terapia citotóxica previa.

Resultados
Los tres grupos estuvieron bien balanceados en sus aspectos demográficos, con una edad mediana 66-71 en los 3 grupos. Aproximadamente 40% tenían estadíos Rai III o IV, y casi 95% de los pacientes tenían ECOG de 0-1. EL brazo FC (combinación) fue terminado en forma temprana por incremento inaceptable en la toxicidad.

Después de 10 años adicionales de seguimiento al reportado previamente, se estableció que la supervivencia mediana de los pacientes asignados a fludarabina fue de 63 meses, la supervivencia mediana de los pacientes asignados a clorabucilo fue de 59 meses, y la supervivencia mediana de los pacientes asignados a la combinación fue de 54 meses (p=0.04). Las curvas de Kaplan-Meier empezaron a separarse a los 6 años de seguimiento mediano, y permanecen separadas hasta la fecha.

La supervivencia libre de progresión también fue mejor en el grupo que recibió fludarabina al compararlo con los asignados a clorambucilo (20 meses vs 13 meses, p<0.001). La supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 21% en los pacientes que recibieron fludarabina, contra 6% en aquellos tratados con clorambucilo.

Cánceres secundarios se observaron en 17% de los pacientes así: Transformación de Richter, linfoma de Hodgkin, mieloma, tricoleucemia, o leucemia prolinfocítica ocurrieron con frecuencias similares en los 3 brazos (F: 18 casos, C: 18 casos, FC: 17 casos). Los carcinomas también ocurrieron con igual frecuencia en los 3 grupos (F:9 casos, C: 11 casos y FC: 7 casos). Las neoplasias mieloides asociadas a terapia ocurrieron en 1 caso con F, y 6 casos con la combinación FC.

En Enero de 2009, 18% de los pacientes asignados a Fludarabina (F o FC) continuaban con vida, comparado con 11% de los pacientes asignados sólo a clorambucilo.

Comentario
Aunque este estudio fue "practice-changing" en el 2000 al demostrar la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo, siempre quedaba la duda de si las pérdidas en la supervivencia libre de progresión que se obtenían con clorambucilo podían ser "recuperadas" con una segunda línea más eficaz. Estos resultados nos demuestran que si la línea inicial utilizada es inferior, inferiores también serán los resultados a largo plazo. Se establece el concepto de que en leucemia linfoide crónica que requiera tratamiento, se debe iniciar con el esquema más activo.

Se ratifica la supervivencia libre de progresión como un marcador subrogado de supervivencia global en leucemia linfoide crónica, que permite el reporte más rápido de resultados positivos. Qué hubiera pasado si el Mundo hubiera tenido que esperar a este reporte del 2009 para adoptar la fludarabina como estándar de tratamiento? Hubiéramos podido siquiera conducir el estudio CLL8, que es el actual estándar de tratamiento? Cuántos pacientes hubieran recibido terapia subóptima, sólo porque el estudio publicado en el 2000 sólo tenía 5 años de seguimiento mediano? Si una estratgeia es mejor, debemos buscar razones poderosas para NO adoptarla. Si no las hay, estamos forzados a hacerlo.

Referencias
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

2. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 536.

3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757

ASH 2009 - Practice changing results - 06: VMPT seguido por VT superior a VMP en pacientes con mieloma múltiple

2009-12-20T18:28:00.001-08:00

Definitivamente, este año fue interesante para los pacientes ancianos con mieloma múltiple. En el ASH 2009 se presentó también este estudio que explora la inducción con VMPT (Bortezomib + Melfalán + Prednisona + Talidomida), seguida por mantenimiento con VT (Bortezomib + Talidomida) comparada con el estándar establecido por el estudio VISTA, VMP (Bortezomib + Melfalán + Prednisona), sin mantenimiento.

En este estudio fase III se incluyeron 511 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMPT (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Talidomida 50 mg diario en forma continua. Seguido por mantenimiento con Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1 y 15 + Talidomida 50 mg/día, en forma continua, hasta progresión (n=254). El otro grupo fue asignado a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=257).

El protocolo de administración de fue modificado para que los 4 ciclos de 6 semanas iniciales, fueron cambiados a cinco ciclos de cinco semanas con bortezomib semanal fue modificado para ambos grupos a: 9 ciclos de bortezomib 1.3 mg/m2/día, días 1, 8, 15, 22, cada 5 semanas. Sesenta y seis pacientes asignados a VMP recibieron bortezomib 2 veces por semana, y 73 pacientes asignados a VMPT-VT lo recibieron. Los demás recibieron borteomib semanal.

El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS).

Resultados
La PFS a 3 años fue del 60% en el grupo VMPT-VT y 42% en el grupo VMP (p=0.007). La tasa de respuestas fue mayor en el grupo con VMPT con 89% con respuesta mayor a respuesta parcial, 21% con respuesta parcial muy buena, y 38% con respuesta completa. Los mismos desenlaces se observaron en el 81%, 26% y 24%, respectivamente en el grupo asignado a VMP (diferencias estadísticamente significativas para la respuesta completa, y para la tasa de respuesta mayor a parcial).

Los pacientes asignados a VMPT tuvieron más toxicidad hematológica con neutropenia (37% vs 28%, p=0.02). Las complicaciones cardíacas también fueron mayores en el grupo que recibió VMPT (10% vs 5%, p=0.04).

La PFS a 2 años en el grupo de pacientes que recibió bortezomib semanal fue similar a los que recibieron bortezomib dos veces por semana: aproximadamente 61%. Se observó que los pacientes que recibieron VMP recibieron una dosis total de bortezomib de aproximadamente 40 mg/m2 tanto en el grupo que fue asignado a recibir bortezomib dos veces por semana o una vez por semana. La neuropatía periférica ocurrió en el 43% de los pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana, y 21% en el grupo que lo recibieron cada semana. Sólo 2% de los pacientes que recibieron bortezomib semanal tuvieron neuropatía periférica severa (grado 3/4), comparado con 14% en pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana.

Comentario
Tanto este estudio como el PCR-05 de esta serie nos enseñan que el bortezomib semanal es eficaz, y sustancialmente menos tóxico. Claramente, es la mejor forma de administración para este medicamento.

No estoy preparado para iniciar la inducción con VMPT pues considero que las toxicidades son sustanciales. Requiero más estudios.

Referencia
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) followed by maintenance with bortezomib and thalidomide for initial treatment of elderly multiple myeloma patients. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 128.

ASH 2009 - Practice changing results - 05: El mantenimiento con bortezomib es seguro e incrementa la respuesta en pacientes con mieloma múltiple

2009-12-20T16:29:00.001-08:00

La combinación VMP se convirtió en estándar de tratamiento para ancianos (>65 años) con mieloma múltiple recién diagnósticados con el estudio VISTA (1). En vista de que talidomida es también un agente muy activo en mieloma múltiple, surge naturalmente la pregunta de si la sustitución del melfalán por la talidomida podría ser una opción eficaz y segura en este grupo de pacientes. También surge la pregunta de si el mantenimiento con bortezomib puede mejorar los desenlaces relevantes en pacientes con ésta enfermedad.

En este estudio fase III se incluyeron 260 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130) o VTP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Talidomida 100 mg/día - 50 mg los primeros 15 días del tratamiento; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130). En la semana 31 se hizo una segunda aleatorización a VT (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Talidomida 50 mg/día (n=91) o VP (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Prednisona 50 mg vía oral cada 48 horas (n=87). El mantenimiento se continúa por un máximo de 3 años.

El desenlace principal en la fase de inducción fue un incremento en la tasa de respuesta global (ORR) de 15% (de 70 a 85%) y/o incremento en la respuesta completa (CR) de 20% a 35%.

El desenlace principal en la fase de mantenimiento es un incremento del CR del 15% (del rango 20%-35% a 35%-40%).

Resultados
La tasa de respuestas fue igual en ambos grupos con un ORR del 80% para VMP y 81% para VTP. Ambos grupos obtuvieron un tiempo mediano para la respuesta de 1.6 meses, y el tiempo mediano para obtener respuesta completa fue <5 meses en ambos grupos.

Se incrementó la tasa de CR de 23% en la fase de inducción a aproximadamente 42% en la fase de mantenimiento. Las respuestas con VT y VP fueron similares. La supervivencia libre de progresión de VMP seguida por VT fue superior a VTP seguida por VP (HR: 1.6; p=0.008). El grupo que recibió VMP seguido por VT no había alcanzado la supervivencia mediana, en tanto que el grupo que VMP seguido por VP fue de 32 meses. La secuencia VTP-VT también fue superior a la secuencia VTP-VP.

El 17% de los pacientes asignados a VTP suspendieron el tratamiento por toxicidad, comparado con 11% del grupo VMP (p=0.03). La mielosupresión e infecciones fueron mayores en el grupo VMP comparado con VTP. Los eventos cardíacos fueron mayores en el grupo VTP comparado con VMP (8% vs 0%, p=0.001). Entre 5-7% de los pacientes suspendieron la terapia de mantenimiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de suspensión en VT vs VP. El 5% de los pacientes asignados a VT tuvieron neuropatía periférica grado 3/4, y 4% tuvieron diarrea grado 3/4. Aproximadamente 5% fallecieron durante la fase de inducción en ambos grupos, y 1% fallecieron en la fase de mantenimiento en ambos grupos.

Comentario
Considero que este estudio muestra que la inducción con VMP continúa siendo un estándar para los pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años. La atenuación de la dosis de bortezomib a una vez cada semana no comprometió la eficacia del esquema. La fase de mantenimiento con bortezomib + talidomida es más eficaz, pero parece ser un poco más tóxica que la combinación bortezomib + prednisona. Adoptaré el esquema VMP seguido por VT como un estándar de manejo en este grupo de pacientes.

Referencias
1. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Updated follow-up and results of subsequent therapy in the phase III VISTA trial: bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 50th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2008; San Francisco, California. Abstract 650.

2. Mateos, MV, Oriol, A, Martinez, J, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) versus bortezomib/thalidomide/prednisone (VTP) as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib/thalidomide (VT) versus bortezomib/prednisone (VP) in elderly untreated patients with multiple myeloma older than 65 years. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 3.

ASH 2009 - Practice changing results - 04: Melfalán + Prednisona + Lenalidomida superior a Melfalán + Prednisona en mieloma múltiple

2009-12-20T15:34:00.001-08:00

Hasta hace poco, melfalán + prednisona (MP) era el estándar de manejo en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante. La adición de Bortezomib a MP (VMP) demostró su superioridad en el estudio VISTA, constituyéndose en estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.

La lenalidomida es el otro gran avance en el tratamiento de mieloma, con respuestas en enfermedad refractaria, y con resultados alentadores en estudios preliminares cuando se utiliza en combinación con esteroides, y melfalán. La combinación Melfalán + Prednisolona + Lenalidomida (MPR) fue seleccionada para este estudio fase III, que incluyó pacientes ancianos con mieloma múltiple recién diagnósticados.

Se incluyeron 459 pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años de edad, estratificados por edad (mayores de 75 años de edad, menores de 75 años de edad) y estadío (ISS 1, 2 vs 3). Los pacientes fueron aleatorizados a uno de 3 brazos: 1. MPR-R (recibían Melfalán 0.18 mg/kg/día, días 1-4 + Prednisolona 2 mg/kg vía oral/día, días 1-4 + Lenalidomida 10 mg cada día, por 21 días. Se repiten los ciclos cada 28 días, por 9. Posteriormente, se continúa con lenalidomida 10 mg cada día por 21 días de cada 28, hasta progresión de la enfermedad (n=152). 2. MPR: Exactamente igual que el brazo MPR-R, sin la lenalidomida de mantenimiento (después de los 9 ciclos iniciales) (n=153). 3. MP: Igual al brazo MPR, pero se usó placebo en vez de la lenalidomida (n=154). Todos los pacientes recibieron lenalidomida 25 mg QD + Dexametasona - en las dosis estándar.

El estudio fue diseñado para demostrar un incremento del 50% en la supervivencia libre de progresión (PFS) entre los grupos MPR-R y MP (22.5 meses vs 15 meses, respectivamente).

Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 9.4 meses, se logra establecer que MPR-R obtiene una tasa de respuestas global (ORR) de 77%, comparado con 67% con MPR, y 49% con MP (p<0.001); con tasa de respuesta completa del 18%, 13% y 5%, respectivamente (p<0.001); con tasa de muy buena respuesta parcial de 32%, 33%, y 11%, respectivamente (<0.001). Los pacientes que recibieron Lenalidomida obtuvieron respuesta más precoz que los pacientes en el grupo MP. De hecho, se obtuvo respuesta parcial (PR) a los 3 meses en el 60% de los pacientes en el grupo MPR-R.

La PFS mediana no ha sido obtenida en el grupo MPR-R y fue de 13.2 meses en el grupo MPR (HR: 0.530 - con intervalo de confianza de 0.350-0.802).

La probabilidad de requerir terapia de rescate fue 63% menor en el grupo MPR-R (HR: 0.369 - intervalo de confianza 0.243-0.559).

El esquema MPR fue bien tolerado, con neutropenia en 36% de los pacientes. Neutropenia febril ocurrió en <7%, no hubo casos de neuropatía periférica severa (grado 3 o 4), y sólo el 16% de los pacientes descontinuaron el tratamiento por toxicidad.

Continúan en el estudio 180 pacientes así: 73 en el grupo MPR-R, 54 en el grupo MPR, y 43 en el grupo MP.

El Dr. Palumbo concluye que MPR-R se constituye en un posible estándar para el tratamiento de pacientes ancianos con mieloma múltiple.

Comentario
Considero que este estudio claramente muestra eficacia y seguridad del esquema MPR-R. Demuestra que esta combinación es mucho más activa que MP. Sin embargo, los resultados son preliminares y sólo admitirían adopción universal una vez que se haya completado un seguimiento mediano lo suficientemente largo para ser definitivo. Mientras tanto, MPR-R es una opción atractiva para pacientes ancianos con diagnóstico de mieloma múltiple y con contraindicación para el uso de bortezomib (ie, neuropatía periférica, diabetes mellitus).

Los beneficios de MPR-R comparados con VMP o la combinación de 4 agentes son interrogantes que van a requerir otros estudios.

Referencia
Palumbo A, Dimopoulos MA, Delforge M, et al. A phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma . Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 613

ASH 2009 - Practice changing results - 03: Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida incrementa la supervivencia en leucemia linfoide crónica - CLL8

2009-12-10T06:53:00.000-08:00

Tal vez lo más memorable de este ASH en New Orleans, es que se presentaron dos estudios que revolucionan el concepto de que ninguna terapia oncológica incrementa la supervivencia en pacientes con Leucemia Linfoide Crónica (CLL). No creo que haya habido una sesión de mayor y fundamental trascendencia en la historia de esta enfermedad que esta en la que se presentaron los resultados definitivos del CLL8, y el análisis de supervivencia - 10 años después de su publicación original - del estudio del CALGB 9011 por K. Rai que será objeto de otra de estas viñetas.

Ya desde el ASH del año pasado se habían presentado los resultados de este estudio demostrando el beneficio de la adición de rituximab al esquema de fludarabina + ciclofosfamida en cuanto a tasa de respuesta, y supervivencia libre de progresión.

En el CLL8 se incluyeron 817 pacientes con leucemia linfoide crónica, CD20 positivo, que no habían recibido quimioterapia previa, y que sus médicos tratantes consideraban que eran tributarios a tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de dos grupos: A. Quimioinmunoterapia con Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida (RFC) o B. Quimioterapia con Fludarabina + Ciclofosfamida (FC). Se estipuló que los pacientes recibirían hasta 6 ciclos de tratamiento. Los pacientes fueron re-estadificados luego del ciclo 3, y se suspendió el tratamiento a aquellos en los que se documentó enfermedad estable o progresiva.

Los pacientes asignados a FCR se les administró en el ciclo número 1: Rituximab 375 mg/m2, día 1; Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. En los ciclos siguientes, se administró rituximab 500 mg/m2, día 1; y la fludarabina y ciclofosfamida a las mismas dosis que en el ciclo 1. Los ciclos se repetían cada 4 semanas. Los pacientes del grupo FC se les administró Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. Los ciclos se repetían cada 4 semanas.

Ambos grupos fueron bien balanceados con una edad mediana de 61 años, 25% fueron mujeres en ambos grupos, 64.1% con Binet B (3 o más grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral), 31% con Binet C (anemia o trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral) y 4.9% con Binet A (menos de 3 grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenias secundarias a infiltración tumoral). Todas las otras variables relevantes se distribuyeron sin imbalances entre los distintos grupos. Las frecuencias de las alteraciones cromosomales detectadas por FISH en el grupo estudiado fueron: trisomía 12: 12%, anormalidades del 13q: 57%, anormalidad del 11q23: 25%, y anormalidad del 17p: 8%.

Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 37.7 meses se observó superioridad en todas los desenlaces de importancia en leucemia linfoide crónica a favor del FCR: Con una tasa de respuesta del 95.1% (comparado con 88.4% del FR), Respuesta completa en 44.1% (comparado con 21.8% en el grupo FC), supervivencia libre de progresión - PFS - de 51.8 meses (comparado con 32.8 meses en el grupo FC). Todas las anteriore diferencias fueron estadísticamente significativas con p<0.001. La supervivencia global (OS) a 37.7 meses fue del 84.1% en el grupo que recibió FCR, comparado con 79% en el grupo asignado a FC (p<0.01).

Las respuestas completas se encontraron en el 57.1%, 43.2% y 29.3% en los pacientes con Binet A, B y C, respectivamente. La supervivencia mediana de los pacientes con Binet C que recibieron sólo tres ciclos (aquellos con enfermedad estable o progresión durante la re-estadificación pre-establecida) tuvieron una supervivencia mediana de 14 meses (muy similar a la del grupo total de los que sólo recibieron 3 ciclos que fue de 12.5 meses). La supervivencia global mediana en pacientes con Binet C que recibieron más de 3 ciclos, fue de 44 meses.

La toxicidad fue mayor con el FCR, especialmente la neutropenia, pero el riesgo de infecciones fue similar en ambos grupos. Las muertes asociadas al tratamiento fueron similares en ambos grupos - de 2%.

Me llamó mucho la atención que los pacientes con anormalidades cromosómicas tuvieron mejores desenlaces con FCR que con FC, con la excepcion de los pacientes que tuvieron deleción del 17p. Éste subgrupo tuvo resultados insatisfactorios con ambos esquemas de tratamiento, con una supervivencia mediana muy corta.

El Dr. Hallek hace extensos análisis de subgrupos, mostrando que el impacto en la supervivencia observada fue mayor en los pacientes con Binet A y Binet B. No logró establecer mejoría estadísticamente significativa en el subgrupo con Binet C. Al parecer, este grupo de pacientes recibió menos intensidad de dosis.

Conclusión
Este es el primer estudio que demuestra en forma estadísticamente significativa, y clínicamente importante, que una terapia sistémica específica incrementa la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoide crónica que requieren de tratamiento por vez primera. Por lo anterior, el esquema Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida se convierte en un nuevo estándar de tratamiento para esta enfermedad.

Comentario
Confieso que no estoy en capacidad de hacer una interpretación coherente de los análisis de subgrupos que presentó el investigador. Lo que sí me parece claro es que los pacientes con anomalías del cromosoma 17p posiblemente necesiten alternativas distintas a las dos estudiadas en el CLL8. Para todos los demás, FCR es mi nuevo estándar en CLL en primera línea.

Referencia
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Bendamustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado

2009-12-08T17:09:00.000-08:00

La bendamustina es un agente alkilante disponible en otros países (no en Colombia al momento en que se elabora este documento) con actividad en una amplia gama de neoplasias hematológicas linfoides. En este ASH el doctor MJ Rummel presentó los resultados del StiL, un estudio alemán prospectivo, aletaorizado, controlado, fase III, en el que aleatorizaron 549 pacientes con linfomas de bajo grado de céluas B (56% foliculares, 18% linfomas de células del manto, y el resto de otros tipo) en uno de dos grupos: A. Bendamustina 90 mg/m2 día 1 y 2, intravenoso más Rituximab 375 mg/m2 día 1, intravenoso. El ciclo se repetía cada 28 días, hasta por 6 ciclos (n=260). El otro brazo: B. R-CHOP cada 21 días, con las dosis usuales, hasta por 6 ciclos (n=253).

Resultados
El grupo que recibió bendamustina + rituximab tuvo menor toxicidad hematológica, no causó alopecia, y requirió de menos factores estimulantes de colonias granulocíticas. De igual forma, los pacientes que recibieron Bendamustina tuvieron menos riesgo de reacciones en el sitio de la infusión, mucositis, infecciones, reacciones cutáneas o sepsis.

La tasa de respuesta fue de 92.7% para el grupo que recibió Bendamustina+Rituximab, y 91% para el grupo que recibió R-CHOP. La tasa de respuestas completas fue del 39.6% con la Bendamustina + Rituximab y 30% con R-CHOP. Lo anterior se tradujo en una supervivencia libre de progresión (PFS) mediana a favor de la bendamustina + rituximab de 54.9 meses, comparado con 38.4 meses con R-CHOP (p<0.00012, Hazard Ratio (HR) 0.5765 - intervalo de confianza del 95% (CI) 0.4292 a 0.768). El seguimiento mediano del estudio es relativamente corto, de 34 meses. No hay diferencias en la supervivencia entre ambos grupos hasta el momento de la presentación de los resultados.

Conclusiones
Concluye el Dr. Rummel que la bendamustina + rituximab es superior al R-CHOP en supervivencia libre de progresión y en tasa de respuesta, sin incrementar la toxicidad. Estos resultados sugieren que la bendamustina + Rituximab pueden convertirse en estándar de primera línea para linfoma folicular, linfoma de células del manto, y otros linfomas indolentes de células B.

Referencia
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (Proceedings ASH), 2009, Abstract 405.

ASH 2009 - Practice changing results - 01: Nilotinib es superior al imatinib en leucemia mieloide crónica, fase crónica, en primera línea

2009-12-08T13:07:00.000-08:00

En el Congreso de la American Society of Hematology de este año (New Orleans, Diciembre 4-8) se presentaron trabajos que cambian la práctica diaria mía. A mi juicio, el más importante tiene que ver con la incuestionable superioridad del Nilotinib sobre el Imatinib en primera línea de la fase crónica de la leucemia mieloide crónica que fue demostrada con los resultados del estudio ENESTnd presentado por G. Saglio.

El imatinib es la droga milagrosa que convirtió la Leucemia Mieloide Crónica (CML) en una enfermedad con posibilidad de supervivencia de décadas (Microrevisión en este blog). Desde sus estudios iniciales, hace aproximadamente 10 años, el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad ha cambiado dramáticamente. En su fase crónica, la CML es una enfermedad que se explica por la actividad continuada de una tirosina kinasa anormal, bcr/abl, que resulta de la fusión de 2 genes durante la translocación característica entre los cromosomas 9 y 22 - creando lo que se llama Cromosoma Philadelphia. La activación continua de la bcr/abl causa proliferación celular e inestabilidad genética. Esta última favorece la adquisición de mutaciones adicionales que hacen que la enfermedad evolucione hacia la crisis blástica que culmina con la muerte del paciente. El imatinib es una pequeña molécula que se puede tomar por vía oral que inhibe la actividad tirosina kinasa del bcr/abl. El estudio IRIS demostró que aproximadamente 90% de los pacientes tratados con imatinib en fase crónica sobrevivían 7 años. Durante ese mismo estudio se encontró que la probabilidad de control a largo plazo de la CML dependía de la obliteración de la evidencia de actividad de bcr/abl como: respuesta citogenética completa (desaparición del cromosoma Philadelphia en estudios de cariotipo), y respuesta molecular mayor (MMR) que es la disminución de los transcriptos de bcr/abl a menos del 0.01% de la escala internacional (reducción de más de 3 logs, que es lo mismo). La MMR disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad.

El Nilotinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de la bcr/abl que es mucho más potente que el imatinib, así como mucho más selectivo. El Nilotinib está aprobado como segunda línea cuando hay intolerancia o progresión con el imatinib.

En el estudio ENESTnd se aleatorizaron 846 pacientes con leucemia mieloide crónica a uno de 3 brazos: A. Nilotinib 300 mg vía oral, dos veces por día (N300b), B. Nilotinib 400 mg vía oral, dos veces por día (N400b), C. El grupo control con Imatinib a la dosis estándar inicial de 400 mg vía oral cada día (I400q). Se le permitía al investigador en el brazo C, incrementar la dosis de imatinib a su criterio. A los brazos A y B no se les permitió el escalamiento de dosis.

El desenlace principal fue la MMR a los 12 meses de tratamiento definida como una reducción de los transcriptos de bcr/abl a menos o igual a 0.01% del patrón internacional, en ausencia de evidencia citogenética de cromosoma Philadelphia u otras anormalidades cromosómicas (para la valoración citogenética se necesitaba la presencia de al menos 20 metafases evaluables).

Se incluyeron pacientes con leucemia mieloide crónica, en fase crónica, no previamente tratados (se permitía hidroxiúrea, anagrelido, o un curso corto con imatinib), con menos de 6 meses de diagnóstico.

Resultados y Conclusión
Los grupos estuvieron bien balanceados en todas las variables relevantes. De importancia, el 28% de los pacientes ingresaron con índices de Sokal altos. El 16% de los pacientes en el brazo C recibieron imatinib en dosis escaladas. Los pacientes asignados a los grupos A, B y C descontinuaron el medicamento asignado en 16, 18 y 21%, respectivamente. La toxicidad hematológica y el edema fueron menores con nilotinib. El incremento asintomático de lipasa, glucosa, aminotransferasas fue mayor con nilotinib (todos menors de 10%). El incremento en el QTc se observó en algunos pacientes con nilotinib, pero menos del 1% tuvieron un incremento mayor de 60 ms, y ninguno tuvo eventos secundarios de importancia explicables por este incremento del QTc.

El desenlace principal fue obtenido. La MMR fue obtenida en 44% del grupo N300b, 43% del grupo N400b, y 22% en el grupo I400q (p<0.0001). El beneficio de los grupos con nilotinib se observó en todos los subgrupos de Sokal (estratificación generada en forma prospectiva). La respuesta Citogenética Completa (CCyR) se observó en 80%, 75% y 65%, respectivamente, también a favor de los grupos que contenían nilotinib (p<0.0001).

Hasta allí, no hay nada particularmente sorprendente. Lo que sigue es lo que hace a este estudio un avance sustancial en el manejo de la CML: La progresión a fases aceleradas / crisis blástica fue sustancialmente menor en los grupos tratados con nilotinib así: 0.7% para el N300b, y 0.4% para el N400b; comparado con 3.9% en el grupo de imatinib (p<0.05).

En forma tentativa, Giuseppe Saglio considera que el nilotinib se puede convertir en un nuevo estándar de tratamiento en fase crónica de la leucemia mieloide crónica, en primera línea. Yo estoy de acuerdo.

Referencia
Saglio G, Kim DW, Issanrangrisil S, et al. Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial. Blood (ASH Proceedings) 2009, LBA-1.

Caso 2009-23: Mujer de 20 años con Leucemia linfoide aguda refractaria

2009-12-07T06:35:00.000-08:00

Mujer de 20 años, con leucemia linfoide aguda de precursores B de alto riesgo tratada con BFM 96, iniciando en 01/2009, obteniéndose remisión completa. Se le practicó radioterapia craneoespinal en 06/2009. Recidiva en 07/2009 tratada con HiperCVAD x2, sin obtener remisión. Recibe curso de Ida-FLAG sin obtener remisión (18/09/2009), con persistencia de leucemia. Ha tenido trombosis de senos cavernosos después de la radioterapia holoencefálica, toxicodermia posiblemente por medicamentos, neutropenia febril posiblemente con sepsis por Klebsiella multiresistente, y fiebre persistente posiblemente relacionada con su enfermedad de base. Su médico tratante solicita clofarabina para inducir remisión y proceder a trasplante no relacionado.

Pregunta: Pertinencia de la recomendación.

Quién hace la pregunta: El asegurador.

Comentarios
La clofarabina está aprobada en algunos paises para el rescate de pacientes pediátricos en leucemias agudas con miras a llevarlos a trasplante de médula ósea. La edad de corte para su utilización es 21 años, a la fecha. Se obtiene respuesta en 20-30%, que usualmente dura unas semanas. El tiempo de respuesta debe ser utilizado para proceder con trasplante alogénico, de lo contrario mo se obtuvo beneficio con el uso de la clofarabina. Esta paciente no tiene donante intrafamiliar histocompatible, y el centro que está ofreciendo la terapia con clofarabina no tiene experiencia con trasplantes de donante no relacionado, hasta dónde nosotros sabemos.

El consenso después de una animada discusión es que la clofarabina está indicada como parte de un proceso que culmina con alotrasplante. Para que su utilización sea sustentable, se debe tener claro - antes de administrarla - cómo va a ser la logística para el trasplante, para que no se termine administrando un tratamiento sin que se pueda administrar el más importante, que es el trasplante.

Ninguno de los hematólogos que participaron en la discusión se consideraron en condiciones de ofrecer el tratamiento propuesto a la paciente en sus respectivos centros. Y manifestaron que la situación clínica de la paciente no auguraba una probabilidad razonable de respuesta y curación con la terapia propuesta.

Participaron
Juan Guillermo Restrepo Molina - Fundación Clínica Valle de Lili, Cali.
José Lobatón - Bogotá
Manuel González Fernández - Clínica de Oncología Astorga, Medellín
Rubén Darío Salazar Corcho - Clínica de Oncología Astorga, Medellín
Javier Segovia - Hospital Militar, Bogotá

Addendum
Se discute al interior de nuestro centro de trasplante, y conceptuamos que la propuesta ofrecida por el grupo tratante no es compatible con la que nosotros ofreceríamos por considerarla esencialmente futil. Somos conscientes que cada grupo tiene sus umbrales de futilidad diferentes, y que el hecho de que nosotros consideremos el tratamiento propuesto como futil no significa que lo sea siempre. Lo que si es claro, es que no procederíamos con ningún tratamiento distinto a paliativo con esta paciente.

Sala de Urgencias

2009-11-30T04:32:00.000-08:00

En Semana el 28 de Noviembre de 2009 se publicó:

"El gobierno nacional está a punto de decretar una emergencia social para enfrentar los graves problemas que afectan al sector salud. El diagnóstico es realmente preocupante y por eso las medidas no dan espera.

Como casi siempre, los males tienen que ver con plata. El sistema se está desfinanciando, pues los gastos están aumentando velozmente y los ingresos vienen cayendo de manera acelerada, entre otras razones, porque cada vez más personas entran a la informalidad laboral. Pero también hay líos por ineficiencia y abusos por parte de algunos actores del sistema que quieren sacar el mayor provecho con la salud de los colombianos.
¿Por qué se han disparado los gastos? En primer lugar hay que recordar que los recursos del sector salud que provienen de aportes de los empleados, las empresas y el gobierno sirven para pagar un listado de procedimientos, medicamentos e insumos que garantizan a todas las personas unos niveles básicos de atención. A ese listado se le conoce como Plan Obligatorio de Salud (POS).

Pues bien, en los últimos años y por la vía de fallos judiciales, el sistema ha empezado a responder por otra clase de servicios que no están incluidos en el POS. Esto ha abierto un hueco que el año pasado costó 1,2 billones de pesos y este año costará 1,7 billones. En otras palabras, se ha creado una especie de POS judicial que ha hecho que por la vía de fallos se tenga que prestar más servicios a la gente, así no estén financiados.

Como si fuera poco, la Corte Constitucional expidió una sentencia en la que señala que el país debe unificar el POS (actualmente existe uno para régimen subsidiado y otro para los afiliados a las EPS privadas), universalizar la cobertura y garantizar la prestación de los servicios no incluidos en el POS. Según las cuentas de Fedesarrollo, cumplir con este fallo dispara los gastos en seis billones de pesos al año.

El otro asunto que tiene en jaque a la salud tiene que ver con las demoras en los pagos a algunas instituciones como hospitales y EPS. La mayor queja se presenta contra el Fosyga (fondo que administra buena parte de los recursos de la salud en el régimen contributivo) y contra algunos mandatarios locales que no entregan rápidamente el dinero de salud.

Eso genera costos financieros muy elevados y golpea los balances de las entidades promotoras de salud. Acemi, el gremio que reúne a las EPS privadas, denunció que el Fosyga les adeuda 500.000 millones de pesos a estas empresas.

Como si faltaran los problemas, hay personas que están abusando del régimen: proveedores que cobran por medicamentos o procedimientos el doble de lo que valen; jueces que en sus fallos obligan al sistema a cubrir cirugías estéticas y hasta cambios de sexo y el abuso de ciertos afiliados que se aprovechan de los beneficios.

Son varias las medidas que está estudiando el gobierno para aliviar a este paciente. Primero, se buscarán más recursos para cubrir el desfase financiero. La idea del gobierno es incrementar los impuestos a los juegos de suerte y azar, los cigarrillos, los licores y la cerveza.

A través de medidas administrativas se eliminará parte de la intermediación de los recursos, de tal manera que lleguen más rápido a su destino final. De otra parte, se está considerando cómo lograr una mayor equidad para que quienes tienen mayor poder adquisitivo paguen más por los servicios que se les prestan. Así mismo se les podrá lupa y mecanismos de control para evitar abusos. El gobierno quiere cerrar todos los huecos por donde se está desangrando el sistema de salud.

Nadie puede poner en discusión los resultados en cobertura y calidad que se han logrado en la última década y que llevaron a que 42 millones de colombianos hoy tengan cubiertos sus riesgos de salud. Por eso, esta no es una coyuntura para dar marcha atrás, sino para hacer la cirugía que se necesite, así resulte algo dolorosa."

Les envié esta respuesta
En su artículo – Sala de Urgencias – del 28 de Noviembre de 2009 se insinúa que las EPS están sufriendo porque los jueces fallan a favor de cirugías estéticas, y otras cosas frívolas. Pero el tema es mucho más complejo que el expuesto en su columna. En primer lugar, todo lo incluido en el POS es necesario pero no suficiente para la atención aceptable de los pacientes con enfermedades – especialmente las catastróficas como el cáncer que es mi área. En segundo lugar, no nos podemos olvidar que hace pocos años el péndulo estaba en otro lugar: esas mismas aseguradoras que ahora están “en crisis” negaban autorizaciones de todo tipo de procedimientos – aún los que estaban contemplados en el POS. De hecho, todavía hay ejemplos de estas prácticas. El “POS judicial” que ustedes llaman se originó en que Colombia es un Estado Social de Derecho (palabra clave: social) y que los derechos de los usuarios no podían ser vulnerados. Eso sorprendió a los inventores del negocio donde la intermediación por las EPS iba a ser la parte lucrativa (pese a que no genera valor en sí misma al no ser ni paciente, ni médica). Algunas EPS han logrado mantener su rentabilidad al utilizar estrategias como la integración vertical en donde las clínicas, servicios auxiliares y los médicos mismos son de la mismas EPSs. Los pacientes de estos modelos de atención no tienen forma de saber si la calidad de atención que reciben está guiada por sus necesidades médicas o si es influida por otras necesidades distintas. Otras han buscado solución a sus problemas económicos en la capitación que es vender las enfermedades de toda una población a grupos de prestadores por un precio más o menos estipulado para que ellos las traten. Si estos prestadores logran economizar en la atención de los pacientes, obtienen lucro; si – por el contrario – los prestadores NO logran economizar, obtienen pérdidas. Este modelo ofrece menos garantías de calidad para el usuario que la integración vertical. Ahora buscan demonizar a los jueces que fallan a favor del paciente atribuyéndoles la culpa de la rápida desfinanciación del sistema. La realidad es que la desfinanciación del sistema surge porque el FOSYGA – que es el gobierno – no les paga lo que les adeuda a las EPS. Como cereza marrasquino encima de todo, se supone que ese mismo gobierno va a solucionar el problema cobrando más impuestos a la cada vez menor minoría que los podemos pagar, “quitando” intermediación (léase, que el intermediador sea el gobierno para que no haya nadie a quién reclamarle), etc. La plata si es el problema. El problema es que la plata la usó el gobierno para otras cosas, y el FOSYGA no tiene liquidez, pero los pacientes siguen con derecho a recibir atención médica digna. Lo que sí puedo aventurar, es que el gobierno ha demostrado con casi 100% de eficiencia que no es capaz de solucionar casi nada.

- Nunca me han publicado nada en Semana - por eso opté por escribir en mi blog mis comentarios a ese semanario.

Nuevos retos en cáncer renal metastásico

2009-11-27T06:01:00.000-08:00

Figura 1.

Este artículo fue publicado por Medicus Hoy, No.2 Noviembre, Diciembre de 2009.

Nuevos Retos en Cáncer Renal Metastásico

El ejercicio de la oncología clínica hoy es, sin duda, más emocionante que en el pasado. Nuestra capacidad para entender nuevos mecanismos biológicos que favorecen la proliferación celular, y la habilidad para manipularlos para el beneficio de los pacientes son cada vez más profundos y diversos, respectivamente. No creo que haya ninguna área de la oncología donde esta realidad sea más evidente que la evolución en el tratamiento del cáncer renal metastásico mRCC de células claras (que constituye el 70-90% de los cánceres renales). El panorama de los pacientes con mRCC hasta hace menos de 8 años era sombrío. En ese entonces, la supervivencia a largo plazo se limitaba a aquellos pacientes que recibían interleucina-2 en altas dosis (1). El interferón fue por muchos años un estándar de tratamiento que ofrece una supervivencia libre de progresión de unos 5 meses, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (2, 3).

La importancia de la angiogénesis para la historia natural del mRCC de células claras se sospechó por muchos años: el mRCC es un tumor altamente vascular. La presencia en la mayoría de los pacientes con mRCC de la mutación inactivante del gen supresor de tumores VHL que simula un estado de hipoxia relativa, desencadena – entre otras cosas – la neoformación de vasos sanguíneos. La angiogénesis en mRCC es impulsada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello no sorprende que las estrategias antiangiogénicas hayan sido utilizadas en mRCC. Tampoco sorprende que la estrategia haya sido exitosa. El VEGF circula en la sangre y estimula su(s) receptor(es) en las células endoteliales, desencadendo proliferación, con formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). La utilización de bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF) demostró en estudios fase II actividad en pacientes con mRCC (3), dando origen a una verdadera avalancha de estudios con medicamentos antiangiogénicos en cáncer renal. La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de tirosina kinasas (TKI, por sus siglas en inglés) como el sunitinib, sorafenib, pazopanib, entre otros. Los TKI se distinguen del bevacizumab por tener otros efectos en las células, con implicaciones potenciales en la eficacia, así como en la toxicidad de estos medicamentos.

La otra vía importante reconocida en la biología del cáncer renal es la mTOR (por sus siglas en inglés, Mammalian Target of Rapamycin – la traducción al español suena horripilante). La mTOR es una proteina citoplasmática que sirve de empalme entre las señales de crecimiento extracelular y el núcleo donde se activan las señales transcripcionales que la ejecutan. De esta forma hace parte de las vías de transducción de señales. La inactivación de la mTOR ha sido utilizada en otras áreas de la medicina, especialmente para inducir inmunosupresión. El reconocimiento de la importancia de este sistema en los pacientes con cáncer renal metastásico también ha ofrecido una nueva diana terapéutica para su manejo. Al igual que con los medicamentos antiangiogénicos, varios inhibidores de la mTOR han sido explorados demostrando su eficacia en pacientes con mRCC. El primer ejemplo fue el uso de Temsirolimus – un inhibidor de la mTOR – que demostró incremento en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), y la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) en pacientes con mRCC de alto riesgo de la escala de MSKCC (o de Motzer) al compararlo con placebo en el estudio Global ARCC (4, 5). Más recientemente, se ha establecido que el everolimus – otro inhibidor de la mTOR - es eficaz en pacientes con mRCC refractario a TKIs como demostró el estudio RECORD-1 (6).

La evidencia nos ha enseñado varias cosas a través de estudios clínicos aleatorizados, prospectivos y controlados: 1. Que la incorporación de medicamentos antiangiogénicos nos incrementa en forma sustancial la PFS al compararlo con interferón monoagente, o placebo. El sunitinib incrementa la PFS a aproximadamente 11 meses (comparado con 5 meses con interferón) (7, 8). La OS del grupo que recibió sunitinib fue de 26 meses en este importante estudio (7). La combinación Bevacizumab más interferón también incrementa en forma dramática la PFS al compararlo con interferón monoagente (8). La magnitud del beneficio parece ser similar a la observada con el sunitinib. El pazopanib demostró beneficio en todos los parámetros relevantes al compararlo con placebo en un estudio presentado en el pasado ASCO (9). Este estudio fue criticado por la incorporación de placebo (con la evidencia actual, no es sustentable un estudio de mRCC en que incluya un brazo placebo). En un estudio pequeño, el sorafenib no mostró beneficio al compararlo con interferón, resaltando la importancia de la realización de estudios clínicos en oncología. 2. El uso de sorafenib, o everolimus en pacientes que progresan a primera línea constituyen herramientas de reconocida eficacia en estudios clínicos bien realizados (6, 10). 3. Como se mencionó previamente, en pacientes con mRCC de alto riesgo de por la escala del MSKCC el uso del Temsirolimus fue superior al interferón. El temsirolimus no está disponible en Colombia y con la adquisición de Wyeth (manufacturador del temsirolimus) por Pfizer veo dudosa la comercialización de este agente ya que el sunitinib es de la misma Pfizer. 4. La necesidad de planear más de una línea de tratamiento en mRCC se insinúa con la observación de que los pacientes asignados a interferón en el estudio de Sunitinib vs. Interferón que no recibieron segunda línea tuvieron una supervivencia mediana de 13 meses – similar a la observada en controles históricos. 5. No menos importante: La OS no es un desenlace que discrimine eficazmente entre las diferentes estrategias en primera línea en mRCC en estudios que no tengan un control estricto sobre las líneas de tratamiento subsecuentes. Por lo anterior, el desenlace que se considera apropiado para hacer las comparaciones entre las diferentes tecnologías es la PFS.

Es así como actualmente tenemos varios agentes nuevos con eficacia demostrada en mRCC: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus y everolimus. En Colombia tenemos acceso a los primeros tres, y próximamente tendremos acceso al everolimus ( ya está disponible para uso compasivo, según me informa el manufacturador – Novartis). Pero esta “riqueza” de nuevos medicamentos, pone en evidencia lo que yo creo es el reto más grande que tiene el oncólogo que trata pacientes con mRCC en el 2009: ¿Cómo realizar la mejor integración de TODAS estas moléculas (o el mayor número de ellas) dentro de la estrategia de manejo de los pacientes con mRCC? Dicho de otra manera, ¿Cuál es el mejor orden para el uso de estos medicamentos? La mayoría de los pacientes con mRCC que progresan después de la primera línea todavía son candidatos a una nueva línea de tratamiento. ¿Cómo explotar todo el armamentario terapéutico de la manera más eficaz? Aquí la evidencia que tenemos es mucho menos robusta que la previamente citada, y tenemos que hacer uso de observaciones que se han realizado en los últimos años. Sabemos, por ejemplo que el uso de interleucina 2 en altas dosis luego de primera línea se asocia a una morbimortalidad cardíaca prohibitiva (11). Tenemos evidencia “provocative” como dirían los gringos de que la atenuación de dosis de interferón junto con el bevacizumab no parece impactar negativamente en la supervivencia libre de progresión o global, y que la supervivencia de los pacientes con mRCC sin metástasis hepáticas parece ser muy alta con la combinación bevacizumab más inteferón (12). Más interesante aún, el análisis del subgrupo de 113 pacientes asignados a Bevacizumab más interferon que posteriormente recibieron TKIs exhibió una supervivencia mediana de 38 meses – espectacular para esta enfermedad – aunque debemos ser cautelosos pues se trata de un análisis de subgrupo post-hoc (12). Tenemos evidencia de que tanto el sunitinib como el sorafenib son activos en segunda, o tercera línea (no hay tal evidencia con bevacizumab). En un estudio pequeño en primera línea se encontró que la secuencia Sorafenib seguida por Sunitinib es claramente superior a la opuesta, con una muy interesante supervivencia libre de progresión del sunitinib luego del sorafenib (13). Todas estas observaciones pueden ser objeto de estudios prospectivos – pero tenemos los pacientes aquí, y ahora. ¿Qué hacer con ellos? Mientras se dilucida el panorama, considero que debemos modificar nuestra estrategia de manejo para el paciente con mRCC – en vez de pensar en una línea, y ver qué se hace después – incorporar de la oncología de colon y recto el concepto de “continuum of care” en la que se consideren los escenarios para el uso del mayor número posible de medicamentos eficaces en mRCC, en el mayor número de pacientes posibles, y desde el principio (Figura 1) – como sugiere B. Escudier en una publicación reciente (14), y como fue discutido en el último ECCO en Berlín. En pocas palabras, en vez de utilizar razones para no usar medicamentos eficaces en mRCC, debemos considerar la utilización de la mejor evidencia disponible (por débil que sea) para tratar de aprovecharlos al máximo. Ése es parte del arte de la oncología.

Referencias

1. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688-696, 1995.

2. Minasian LM, Motzer RJ, Gluck L, et al: Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: Treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11:1368–1375, 1993.

3. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer. N Engl J Med 2003 349: 427-434.

4. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841.

5. Hudes G, Carducci M, Tomczak P,et al., the Global ARCC Trial, Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 2271-2281.

6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.

7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 115-124.

8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al, for the AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. The Lancet 2007; 370:2103-2111.

9. T. E. Hutson ID. Davis JP. Machiels PL. et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 5031.

10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al, the TARGET Study Group, Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 125-134.

11. Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. AVOREN Investigators. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020).

13. Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(18 suppl):Pages. Abstract 5038.

14. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential Therapy in Renal Cell Carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl):2321–6.

Caso 2009-22: 44 años con cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado, con tumor mucinoso peritoneal asociado, hallazgo incidental

2009-10-31T06:42:00.000-07:00

El Dr. Víctor Augusto Ramos González propone el caso siguiente de un varón de 44 años de edad, sin antecedentes médicos previos de importancia que consultó con un cuadro clínico que inicia en Agosto de 2009 caracterizado inicialmente por dolor abdominal , localizado en fosa ilíaca derecha irradiado en forma de cinturón a región lumbar. Asociado a este cuadro: escalofríos,cefalea bitemporal. Niega fiebre o emesis. La intensidad del dolor 8/10. Consulta al servicio de urgencias de la Fundación Cardioinfantil (Bogotá). Se obtiene una ecografía de vías urinarias: "Ambos riñones de morfología normal, sin lesiones focales. El polo inferior del riñón derecho se encuantra desplazado en sentido inferior con imagen hiperecoica con elementos ecogenicos en su interior que corresponde a coleccion retroperitoneal de 126 x 42 x 40mm que se extiende en sentido craneocaudal por delante del musculo psoas derecho. Opinión: Colección retroperitoneal derecha de etilogía a determinar: Absceso vs hematoma". Se complementa con TAC de Abdomen contrastado: Colección retroperitoneal derecha de 81 x 61 x 52mm con imagenes de aire en su interior. Apéndice cecal engrosado secundario a proceso inflamatorio.. Se realiza interconsulta a cirugía general quienes consideran: "Apendicitis aguda + colección retroperitoneal asociado a signos de respuesta inflamatoria sistemica". El 17/08/2009 es llevado a Apendicectomía + drenaje de peritonitis. Hallazgos: "Apéndice cecal gangrenoso, perforado en la punta. Gran proceso inflamatorio con plastron apendicular y colección retroperitoneal lateral al Psoas que drena aproximadamente 400cc". Patología: Apéndice cecal y lesión mucinosa retroperitoneal, apendiceptomía: Cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado focal. Apendicitis aguda asociada. Ruptura de la pared apendicular presente. Borde de resección del apéndice cecal: libre de tumor. Extensión tumoral extra-apendicular:Presente en forma de Tumor mucinoso peritoneal de bajo grado (Adenomucinosis). - Fundación cardio infantil, Dr Hugo Herrera.

En el postoperatorio (POP) se obtienen los siguientes resultados: TAC de abdomen contrastado 02/09/2009: "En localización retrocecal , lateral al músculo psoas derecho y anterior al musculo cuadrado lumbar, se observa colección bien definida de 4 x 2.7cms con contenido líquido en su interior y aire correspondiente a absceso. Alteración de la grasa pericecal y alrededor del colon ascendente con colección de distribución laminar. Conclusión: Coleccion postoperatoria con cambios asociados"; RMN de abdomen y pelvis: "Cambios POP en fosa ilíaca derecha con persistencia de imagen tubular con contenido liquido y realce periferico de localizacion retrocecal retroperitoneal y curso ascendente de probable origen inflamatorio. Pequeña colección líquida de aspecto elongado en región umbilical". Se realiza Junta del servicio de cirugia de la Fundación cardio-infantil: Se recomienda OBSERVACIÓN Y NUEVO TAC EN 3 MESES.

Con diagnóstico de de cistoadenoma mucinoso apendicular es visto para segundo concepto por el Dr. Hernán Carranza quin solicita valoración por el Dr. Fernando Arias, cirujano de la Fundación Santa Fe de Bogotá quien obtiene: Rx de Tórax: Normal, TAC de Tórax:Proceso granulomatoso antiguo. Resto normal. Ecocardiograma: Normal. Espirometría : Normal. CEA: 2.2 (normal), Ca 15-3:9.9 (normal), Ca 19-9:0.0 (normal). Ca 125: 19.0 (normal), cuadro hemático normal. Los tiempos de coagulación, perfil hepático y renal dentro de límites normales. Endoscopia digestiva superior: Hiato amplio, barrett corto, gastritis multifocal. Dr Fernando Sierra. Biopsia: Esofagitis por reflujo, carditis crónica difusa. Colonoscopia : Normal hasta ángulo esplénico. No se avanza por la formación de un asa - Dr. Fernando Sierra.

Acude posteriormente a concepto por el Dr Jorge Otero, Oncólogo Fundación Santa Fe de Bogotá quien obtiene una revisión caso biopsia: Apendice cecal: NEOPLASIA MUCINOSA DE BAJO POTENCIAL DE MALIGNIDAD. Rotulado linea de resección: Negativa para tumor. Apendicitis aguda + periapendicitis. Dr. Alfredo Garcia. Fundacion Santa Fe de Bogota. El Dr. Otero realiza el siguiente análisis: "El paciente ha cursado un POP adecuado, sin fiebre, lo cual esta en contra de un absceso y soporta la presencia de residuo de moco (pseudomixoma peritoneal) en retroperitoneo" basándose en los hallazgos del TAC y de La RMN POP. Adicionalmente, anota: "en mi concepto el paciente se beneficia de procedimiento de Sugarbaker (peritonectomía radical más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica)".

Consideraciones
El tratamiento del mucocele apendicular es siempre quirúrgico debido al potencial que tienen las neoplasias mucinosas de bajo grado de progresar a cistoadenocarcinoma mucinoso(CACM) y al riesgo creciente de ruptura y desarrollo del síndrome de síndrome de pseudomixoma peritoneal . Sugarbaker y cols. han establecido como punto de partida la integridad o no del Mucocele apendicular (MA).

Un MA íntegro es de por sí un proceso benigno y no supone ningún riesgo para el paciente; por el contrario, si el MA se rompe o se fisura, se producirá salida de su contenido a la cavidad peritoneal, ya sea moco simple acelular (MA simple o por hiperplasia mucosa) o bien con células epiteliales con grado variable de atipia según fuese una neoplasia mucinosa de bajo grado de malignidad o un CACM la patología causal del MA. En la revisión realizada por Misdraji y cols. sobre 107 neoplasias mucinosas apendiculares, los 39 pacientes con MA intacto tuvieron una evolución a largo plazo sin incidencias, mientras que en aquellos con diseminación extraapendicular por rotura, la supervivencia fue limitada por el desarrollo de tumores mucinosos en las superficies peritoneales .

La cirugía debe limitarse la resección del apéndice y los ganglios linfáticos incluidos en el mesoapéndice; González-Moreno y cols. demostraron, en una serie de 501 pacientes con neoplasias epiteliales malignas del apéndice con diseminación peritoneal, que la realización de una colectomía derecha no produjo ningún beneficio de supervivencia en comparación con la apendicectomía simple .

Sólo se consideraría una cirugía más amplia en dos situaciones: la positividad del margen de resección del apéndice, en cuyo caso habría que realizar una cequectomía hasta margen sano. La otra situación que indicaría cirugía sería la afectación macroscópica de los ganglios confirmada con biopsia intraoperatoria, que sí sería indicación de colectomía derecha.

Está bien descrita la asociación de tumores mucinosos de apéndice y ovario con pseudomixoma peritoneal y frecuentemente no es posible establecer el origen de las lesiones sobre todo cuando el tumor ovárico es grande y está acompañado de pseudomixoma peritoneal.

Esta asociación puede ser atribuida al desarrollo de metástasis de órgano a otro o al desarrollo de neoplasias independientes.

En cuanto a la cirugia de Sugarbaker:
El tratamiento multidisciplinar de la carcinomatosis peritoneal está considerado, por los grupos de expertos, como el tratamiento de referencia para el pseudomixoma peritoneal. Muy recomendado para el tratamiento del mesotelioma maligno peritoneal y las carcinomatosis peritoneales secundarias a los tumores colorrectales, y existe un amplio consenso para su uso en pacientes con neoplasias de ovario platino-resistentes con período libre de enfermedad prolongado y en algunos casos de sarcomatosis peritoneal. En el cáncer gastrico, aunque existe un nivel de evidencia bueno, el papel del tratamiento multidisciplinar esta en curso de evaluación. Es motivo de discusión entre los expertos la aplicación del tratamiento multidisciplinario en los infrecuentes tumores primarios serosos del peritoneo y los aún más raros psammocarcinomas y tumores desmoplásicos de células pequeñas que afectan a pacientes jóvenes. Los resultados de este tratamiento dependen, en gran medida, de la indicación adecuada del mismo y de una exquisita selección de los pacientes. La aplicación temprana del tratamiento multidisciplinario en pacientes con enfermedad peritoneal limitada y en buen estado general son condiciones importantes para lograr los mejores resultados.

Situación clínica
Cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado focal con extensión tumoral extra-apendicular presente en forma de tumor mucinoso peritoneal de bajo grado (adenomucinosis) en paciente joven, con excelente desempeño, integrado laboralmente, y completamente asintomatico.

Pregunta
Se desea saber si se debe proceder con cirugía (peritonectomía radical más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica) u observación estricta.

Presenta
Víctor Augusto Ramos González

Lymphoma & Myeloma 2009 - 03: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Mantle Cell Lymphoma

2009-10-22T21:41:00.000-07:00

Linfoma de Células del Manto

El dr. Christopher Flowers habló sobre linfoma de células del manto (MCL). La discusión fue corta, y los puntos más importantes se exponen a continuación.

Se introduce el concepto de MIPI, índice pronóstico internacional del linfoma del manto, que se basa en la edad (menor de 50, 50-59, 60-69, > 70 para 0, 1, 2, 3, respectivamente); desempeño (ECOG 0 o 1 vs ECOG >=2, para 0 o 1 punto, respectivamente); deshidrogenasa láctica (<0.67 x Límite superior de lo normal, 0.67-0.99 x Límite superior de lo normal, 1-1.49 x Límite superior de lo normal, >= 1.5 x límite superior de lo normal, para puntaje de 0, 1, 2, y 3, respectivamente); recuento de leucocitos (<6700/mm3, 6700-9999/mm3, 10000-14999/mm3, y >15000/mm3, para 0, 1, 2, y 3, respectivamente). Se establecen 3 grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto. La supervivencia mediana en el grupo de bajo riesgo no se ha alcanzado, la del grupo intermedio es de 51 meses, y la de alto riesgo es de 29 meses (Hoster et al. Blood 2008 111(2): 558-65). La ecuación del MIPI es: 0.03535 x edad + (0.6978/ECOG>1) + 1.367 * Log base 10 (LDH / Valor superior de lo normal de LDH) + 0.9393 * Log base 10 (Recuento de glóbulos blancos/mm3/1000). El MIPI score <5.7 es de bajo riesgo, alto riesgo es > 6.2.

Brevemente analizó las opciones de manejo inicial en pacientes con MCL. Estableció que el CHOP es inferior al R-CHOP en respuesta completa (7% vs 34%), y en tasa de respuestas (75% vs 94%) (Lenz JCO 2005; 23: 1984). La supervivencia libre de progresión mediana con R-CHOP es insatisfactoria – de aproximadamente 12 meses.

El esquema HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C del MD Anderson por 4 ciclos seguido por autotrasplante mostró una tasa de supervivencia libre de evento a 3 años del 92% (Khouri, JCO 1998). El HiperCVAD se convirtió en el esquema fundamental para la evaluación del MCL.

Romaguera le adicionó Rituximab al HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C (Romaguera JCO 2005; 23: 7013). En total se ofrecen 8 ciclos cada 21 días, aquellos que no estén en remisión completa al ciclo 6 se les ofreció trasplante autólogo de médula ósea. La tasa de respuestas en los 97 pacientes presentados fue del 97%. Respuesta completa en 87%, y respuesta parcial en 10%. La supervivencia libre de falla a 3 años fue del 64%, y la supervivencia a 3 años fue del 82%. Este esquema tiene toxicidad hematológica importante, riesgo de 13% de neutropenia febril, 6% de otras infecciones severas y 8% de mortalidad asociada al tratamiento. Los resultados del grupo del MD Anderson fueron confirmados poe Epner en ASH 2007.

Para pacientes mayores que no toleran bien las dosis altas de citarabina requeridas en el esquema clásico del MD Anderson, se puede utilizar un HiperCVAD modificado con rituximab así: Rituximab 375 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 300 mg/m2 2 veces por día por 3 días, días 1, 2, y 3; doxorrubicina 50 mg/m2 en infusión continua de 48 horas días 1 y 2; Vincristina 2 mg día 1, y dexametasona 40 mg días 1, 2, 3, y 4. El esquema se repite cada mes por 6. Si hay respuesta completa o parcial, se continúa con mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 cada semana x4, cada 6 meses x4 (Kahl, Ann Oncol 2006). Con este esquema se encontró una respuesta del 77%, con respuesta completa del 64%. La supervivencia mediana libre de progresión fue de 37 meses. La toxicidad más importante fue la mielosupresión.

Aún pacientes que van a ser trasplantados se benefician de una quimioterapia de inducción más activa que el R-CHOP como el R-HiperCVAD.

En vista de los resultados obtenidos con Bortezomib en recaída en MCL (ver abajo), se considera que la incorporación de este medicamento al R-HiperCVAD puede ser de utilidad. Kahl presentó en ASH 2008 los resultados preliminares en 22 pacientes que recibieron este esquema encontrando una tasa de respuestas del 90%, una supervivencia libre de progresión a 2 años del 75%. La combinación de bortezomib + R-HiperCVAD causó una gran neuropatía periférica. Esta se disminuyó utilizando la dosis usual de bortezomib (1.3 mg/m3 días 1, 4, 8 y 11), y disminuyendo la dosis de vincristina a 1 mg. En este estudio se recomienda mantenimiento de 4 infusiones semanales de rituximab cada 3 meses por 5 años.

Las terapias de segunda línea en MCL incluyen 90Y-ibritumomab tiuxetan con respuestas del 31%, y supervivencias medianas cercanas a los 2 años (Wang, JCO 2009). El bortezomib fue estudiado en el PINNACLE (Fisher JCO 2006) en pacientes con MCL en recaída o refractarios. La tasa de respuestas es del 32%. La supervivencia mediana fue de 23.5 meses en todos los pacientes, y 35% mese en aquellos pacientes que respondieron. La lenalidomida también es activa en pacientes con MCL. En un estudio de pacientes refractarios a varias líneas de tratamiento se les administró lenalidomida 25 mg cada día por 21 días, en ciclos de 28 días. La respuesta completa y parcial fue de 13% y 28%, respectivamente. La mielosupresión, neutropenia febril y disnea fueron las toxicdades más comunes (Zinzani, ASH 2008). La supervivencia libre de progresión en este grupo – que en general había recibido alquilantes, antraciclinas, rituximab, trasplante, etc – fue de 216 días.

¿Qué aprendí en esta exposición?
1. Que el MIPI existe, lo adoptaré de aquí en adelante para la valoración del riesgo.
2. Ratifico que el R-HiperCVAD alternando con R-Metotrexate/Ara-C es el tratamiento de elección para los pacientes que pueden tolerarlo.
3. Pacientes que no obtengan respuesta completa al ciclo 6 deben ser considerados para trasplante.
4. Para pacientes mayores se puede utilizar al R-HiperCVAD modificado como estrategia de tratamiento.
5. Los resultados con Bortezomib en primera línea todavía no son lo suficientemente robustos para incorporar este medicamento en la quimioterapia de inducción.
6. Para pacientes en recaída, Bortezomib parece ser la mejor alternativa. 90Y-Ibritumumab tiuxetán es otra opción.
7. Para última línea de tratamiento, se puede considerar el uso de lenalidomida.
8. Que salió una revisión en Blood muy buena: How I Treat: Mantle-Cell Lymphoma (Ghielmini M, Zucca E, How I treat mantle cell lymphoma Blood 2009 114: 1469-1476)

Lymphoma & Myeloma 2009 - 02: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Waldestroms macroglobulinemia

2009-10-22T19:03:00.000-07:00

Macroglobulinemia de Waldenstrom

La siguiente conferencia fue impartida por Steven P. Treon del Dana Farber Cancer Institute sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. Inicia con la explicación de que la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) es una variedad rara de linfoma, clasificada como Linfoma Linfoplasmocítico en la clasificación REAL / OMS. El clon maligno produce IgM, pero no necesariamente lo secreta a la circulación. Las manifestaciones clínico patológicas son variadas e incluyen: Fatiga y otros síntomas constitucionales, linfadenopatía con esplenomegalia en el 15% de los pacientes, síndrome de hiperviscosidad en una alta proporción de pacientes, al igual que pancitopenia. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes presenta complicaciones asociadas a IgM como neuropatía, transtornos autoinmunes, crioglobulinemia, enfermedad de aglutininas frías y amiloidosis. Se explica que la MW se agrupa en familias.

No todo paciente con WM requiere de tratamiento. En general, se recomienda iniciar tratamiento a pacientes con Hb < 10 gr/dL, plaquetas < 100k/mm3, hiperviscosidad sintomática (> 4 cp), neuropatía periférica moderada o severa, síntomas asociados a IgM como crioglolbulinemia, enfermedad por aglutininas frías, amiloidosis, o eventos autoinmunes asociados a la enfermedad (Kyle, Seminars in Oncol, 2003).

Las opciones terapéuticas para WM incluyen: agentes alquilantes (clorambucilo), análogos de nucleósidos, anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab), bortezomib, y combinaciones como rituximab + análogos de nucleósidos, ciclofosfamida + bortezomib, rituximab + talidomida, rituximab + bortezomib + dexametasona. La probabilidad de respuestas varía del 30-70% con los agentes únicos, a 70-90% con las combinaciones. Las respuestas completas son, en general, muy bajas (<10%) con agentes únicos, y algo mejores – del orden del 10-22% con las combinaciones.

Se hace énfasis en dos observaciones peculiares a WM: la adición de rituximab a pacientes con WM puede causar una exacerbación temporal de los niveles de IgM (Rituximab-induced IgM-Flare) que no debe ser confundida con progresión de la enfermedad. Se recomienda practicar plasmaferesis en pacientes con IgM alto circulante antes de iniciar rituximab – ya que el evento ocurre en el 60%, o más de los pacientes. Otro hallazgo interesante es que los pacientes con WM tratados con análogos de nucleósidos tienen una alta probabilidad de hacer transformación a un linfoma agresivo (7 veces más a riesgo) o a sindrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda (3 veces) que los que no reciben esta terapia. Los pacientes que evolucionan a linfomas agresivos responden bien a R-CHOP, y la supervivencia de este subgrupo no se ve negativamente afectada por esta razón (Leleu, JCO 2009; 27-250-255).

La combinación Thalidomida + Rituximab ofrece una probabilidad de respuesta de 70% (4% completa, y 66% parcial). El esquema se administra así: Talidomida 200 mg vía oral cada día por 3 semanas, escalables a 400 mg si hay buena tolerancia. Rituximab 375 mg/m2 cada semana por 4 semanas iniciando la semana 2, y repitiendo el curso de 4 infusiones en la semana 13 (Treon, Blood 2008; 112:4452-4457). Aproximadamente la mitad de los pacientes exhibieron neuropatía periférica importante. Los estudios actuales incorporan Pomalidomida en vez de la talidomida. La pomalidomida no induce neuropatía periférica.

Otro esquema eficaz en el tratamiento de WM es Bortezomib + Dexametasona + Rituximab (BDR) que se administra así: Bortezomib y Dexametasona los días 1, 4, 8 y 11. En el día 11 se adiciona además rituximab. Se repite el ciclo cada 21 días por 4. Posteriormente, se inicia terapia de mantenimiento que es un ciclo igual cada 3 meses, por 4. Las dosis de Bortezomib son 1.3 mg/m2, dexametasona 40 mg, y rituximab 375 mg/m2 (Treon, JCO 2009; 27 – Epub). Con este esquema se obtienen CR/nCR en 22%, y PR en 61% para una respuesta objetiva del 83%. Luego de un seguimiento mediano de casi 23 meses, 18/23 pacientes permanecen libres de progresión. La neuropatía periférica afectó a un 30% de los pacientes, y hubo 4 casos de Herpes Zóster en los primeros 7 pacientes tratados. Otro esquema que se está estudiando la adición de ciclofosfamida a a rituximab y dexametasona y Ciclofosfamida + BDR. Otra combinación activa es Bendamustina + Rituximab (90 mg/m2 días 1 y 2, Rituximab 375 mg/m2 día 1; se repite cada 28 días). En un estudio que comparó BR con R-CHOP se encontró que la supervivencia libre de progresión con bendamustina era de aproximadamente 80%, con meseta que duró aproximadamente 6 años (Rummel, 2009).

En paciente que recaen, la posibilidad de respuesta con everolimus es del 72%. La dosis inicial es de 10 mg por día, vía oral. Los efectos adversos grado 3 incluyen: trombocitopenia, PNA, mucositis e hiperglicemia (Gobhrial IM, ASH, 2008: Abstract 1011).

En el libro que acompaña la presentación se hace un flujograma de manejo. Este no fue discutido en la ponencia. Considero, sin embargo, que es interesante analizarlo. Pivotea sobre 3 conceptos: 1. Hay indicación de tratamiento? 2. Es candidato a trasplante autólogo? y 3. Requiere terapia de salvamento?

Si no requiere de tratamiento, se recomienda observación cada 3 meses. Si es candidato a trasplante, no recomiendan el uso de análogos de nucleósido y agentes alquilantes en la quimioterapia de inducción pues pueden afectar la recolección de células madres hematopoyéticas. Se inclinan a utilizar BDR, CPR o RCD (con plasmaferesis si hay hiperviscosidad sintomática, o SV > 3.5). Para pacientes que no son candidatos a trasplante, recomiendan BDR, CPR, RCD o FR. De nuevo, si hay hiperviscosidad sintomática o SV > 3.5 se recomienda plasmaferesis si se va a utilizar un esquema con rituximab. En WM en recaída, considerar reinducir el paciente con el mismo esquema inicial si el tiempo libre de progresión fue mayor de 2 años. Considerar Alemtuzumab, everolimus, bendamustina, etc, para recaídas múltiples (Treon, Blood 2009 114: 2375-85).

¿Qué aprendí de esta ponencia?
1. Que no sabía mucho de WM
2. Como esquema de manejo inicial voy a incorporar al BDR o Thal-Rituximab, con medición de la hiperviscosidad antes de iniciar el rituximab. Se procederá con plasmaferesis antes del rituximab cuando sea indicado (hiperviscosidad sintomática y SV > 3.5).
3. Como esquema de salvamento, voy a utilizar el mismo de inducción si el tiempo libre de progresión fue largo; FR o CPR o Alemtuzumab o Everolimus también son opciones válidas.
4. Que el mismo autor escribió un artículo importante: Steven P. Treon. How I treat Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009; 114: 2375-2385

¿Qué no me queda claro después de esta ponencia?
1. Cuándo trasplantar a pacientes con WM en primera línea, o en recaída
2. Qué pasa con la Lenalidomida en WM?

Waldenstrom's Macroglobulinemia: An Update
En la Bruce Waterfall Memorial Lecture del Viernes Octubre 23 Eva Kimby hizo una actualización sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. En esta clase la dra. Kimby - de Estocolmo - explicó que la lenalidomida causaba anemia severa en estos pacientes. No hay una causa que explique este fenómeno (Treon et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 355-60).

Se explicó que había un índice pronóstico internacional de WM denominado ISSWM que se basa en IgM > 7 gr/dL, Beta2 microglobulina > 3 mg/L, Hb < 11.5 g/dL, Plaquetas < 100k/mmm3 y edad mayor de 65 años. Quien tiene 1 (excepto edad) tiene un riesgo bajo con una supervivencia esperada del 87% a 5 años. Quien tiene un puntaje de 2 (o sólo > de 65 años), tiene una supervivencia esperada del 68% a 5 años. Quien tiene > 2 variables es de alto riesgo y tiene una supervivencia esperada del 36% a los 5 años (Morel P et al. Blood 2009; 113:4163-4170).

En cuanto al tratamiento. La dra. Kimby recomienda seguir las guías de 4th International Workshop in WM (Dimopoulo MA et al. JCO 2009; 27: 120-23). La recomendaciones abreviadas son:
1. Paciente asintomático: Watch and wait.
2. Paciente sintomático se debe tratar. Las indicaciones de tratamiento incluyen paciente con WM con anemia, trombocitopenia,adenopatías voluminosas, visceromegalias, hiperviscosidad, neuropatía, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas frías o transformación.

Para pacientes con indicación de tratamiento que son de bajo riesgo o con comorbilidades se puede considerar rituximab agente único (teniendo en cuenta el riesgo de exacerbación de la hiperviscosidad) o alquilantes como el clorambucilo.

Para los otros pacientes, se recomienda utilizar una combinación que incluya rituximab.

Se deben sopesar bien los beneficios y los riesgos potenciales de las terapias que incluyen varios medicamentos pues se incrementan los riesgos de toxicidad (además del incremento en la respuesta). La adición de análogos de nucleósidos incrementa los riesgos de mielosupresión, transformación a linfomas más agresivos, y desarrollo de mielodisplasia / leucemia. La incorporación de bortezomib incrementa losw riesgos de herpes.

Otro aspecto que es único con respecto a la respuesta en WM es que esta continúa muchos meses después de terminado el tratamiento.

En recaída, se puede re-exponer al tratamiento inicial si hubo buena respuesta y un intervalo libre de progresión razonablemente largo.

Lymphoma & Myeloma 2009 - 01: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Myeloma

2009-10-22T18:03:00.001-07:00

Mieloma Múltiple

Durante el Congreso Lymphoma & Myeloma 2009 se presentó un simposio satélite, también en el Waldorf=Astoria de New York, denominado “Resolviendo retos clínicos en malignidades hematológicas”. El simposio satélite fue realizado el 22 de Octubre de 2009, en el Starlight Roof, en piso 18 del Hotel. Hubo cuatro conferencias. La primera fue de mieloma múltiple, la segunda de macroglobulinemia de Waldenstrom, la tercera de linfoma folicular, y la cuarta de linfoma de células del manto. A continuación voy a escribir lo que me llamó particularmente la atención de la ponencia de mieloma.

Mieloma Múltiple (Sagar Lonial). El expositor enfatiza la importancia del nuevo esquema de estadificación en mieloma múltiple basado en la medición de Beta2 microglobulina y albúmina. Enfatiza que los pacientes se pueden dividir en 3 estadíos I, II y III así: Estadío I incluye pacientes con Beta2 microglobulina <3.5 mg/L y albúmina > 3.5 gr/dL. Estadío III son pacientes con Beta2 microglobulina > 5.5 mg/L (independiente de la albúmina). Los pacientes con estadío II son todos aquellos que no cuadran en los estadíos I o III. La supervivencia mediana es 62 meses, 44 meses y 29 meses para los estadíos I, II y III, respectivamente.

Revisó brevemente las anormalidades citogenéticas más comunes en mieloma. Explicó como la deleción del cromosoma 13 – Del(13) - impacta negativamente en la supervivencia de los pacientes que son trasplantados. La translocación t(4;14)(p16;q32) también es un factor pronóstico adverso, así como la Del(17p). La frecuencia relativa de estas anormalidades es así: Del(13) ocurre en 48% de los pacientes con mieloma. La t(4;14) en 14%, y la Del(17p) en 11%. Muestra además que la Del(13) aislada es un marcador de mieloma, pero no afecta el pronóstico en sí mismo. La combinación de Del(13) más t(4;14) o con la Del(17p) confieren un pronóstico sombrío a los pacientes

Posteriormente, revisa las diferentes estrategias de inducción para paciente que va a trasplante. Describe los resultados del grupo francés (Macro et al, ASH, 2006, Abstract # 57) que demostró que Talidomida + Dexa (Thal/Dex) es superior a VAD en cuanto a respuesta parcial (PR) y respuesta parcial muy buena (VGPR) así: PR del 52% y 66% con VAD y Thal/Dex, respectivamente; VGPR del 12.6% y 34.7% para VAD y Thal/Dex, respectivamente. Sin embargo, estas diferencias desaparecieron luego del trasplante autólogo así: RR de 62% y 68% para VAD y Thal/Dex, respectivamente; y VGPR del 41,7% y 44% para VAD y Thal/Dex, respectivamente. El bajo VGPR con Thal/Dex probablemente afecta el resultado global de la estrategia, aún con trasplante.

Se muestran luego los resultados de los estudios con Lenalidomida + Dexametasona (LD y y Ld) encontrando que la combinación Rd ofrece una PR del 86%, con supervivencias a 1 y a 2 años del 99% y 93%, respectivamente. Comparables con los resultados obtenidos en la literatura de trasplante.

Otra combinación, esta vez con Bortezomib + Dexametasona (Vel-Dex) también se comparó en el otro grupo francés con VAD en pacientes antes del trasplante en el estudio IFM2005/01 (Harousseau et al, 2007). Los resultados con Vel-Dex fueron muy superiores a los del VAD con CR, CR+nCR, >VGPR del orden de 9.6% vs 2.9; 21.3% vs 8.3%; y 46% vs 18.6%, respectivamente. Luego del trasplante se mantuvo la ventaja de Vel – Dex sobre el VAD con CR+nCR y VGPR del orden del 35 y 61.7%, respectivamente para Vel-Dex; comparado con 23.6% y 41.7%, respectivamente para el grupo asignado a VAD. La supervivencia libre de progresión (PFS) mediana luego de VAD es de 28 meses, en tanto que la PFS del grupo asignado a Vel-Dex no se ha alcanzado.

Los italianos del grupo GIMEMA también muestran que la combinación Bortezomib+Thalidomida+ Dexametasona (VTD) es superior a Thal/Dex (TD). Los resultados con VTD son así: CR+nCR del 32%, VGPR del 62% y PR del 94%. Con TD son de 12%, 29% y 79%, respectivamente. Luego del trasplante autólogo los CR+nCR con VTD fue de 55%, comparado con 32% en el grupo TD. Los VGPR con VTD fue de 76% vs 58%, también a favor del grupo asignado a VTD. La PFS es del 90% a 2 años con VTD, y del 80% en el grupo TD.

La otra combinación interesante en mieloma Lenalidomida + Bortezomib + Dexametasona (RVD) propuesto por los americanos. En un estudio fase II de 65 pacientes, se encontró una respuesta del 100% así: CR, nCR, PR del 26%, 18%, y 55%, respectivamente (Richardson, 2008). La VGPR en el subgrupo de PR ocurrió en 20 de 36 pacientes – para un total de VGPR del 74%, no superado. La combinación RVD está siendo comparada en forma activa en los grupos SWOG y ECOG.

Termina la ponencia con dos tópicos: 1. Hay evidencia de que la terapia de mantenimiento con talidomida post trasplante es potencialmente útil, pero que el estudio principal – el de Abdelkefi et al, Blood 2008:111: 1805 – fue retractado luego de publicado. 2. Toca brevemente el tema de la mejor combinación para los pacientes de edad que no van a ser candidatos a trasplante. Demuestra que la combinación MPT (Melfalán/Prednisona/Talidomida) es superior a MP (Melfalán/Prednisona) en muchos estudios. Sin embargo las respuestas completas son típicamente menores del 10% (con dos estudios con 16 y 13% que son excepciones). Peso a ello, hay beneficio en la supervivencia mediana a favor de MPT en 2 estudios (Facon, Lancet 2007; Hulin, ASH 2007) de aproximadamente 18 meses. La combinación VMP también es superior al MP (San Miguel, EHA 2007), y la combinación LenMP y Rd también son prometedoras en este grupo de pacientes.

¿Qué me queda claro después de esta ponencia?
1. Que toda la evidencia circunstancial apunta a que debemos obtener la mejor respuesta posible (VGPR, o mejor) con la estrategia que sea.
2. Que es posible que el trasplante no vaya a continuar siendo la estrategia mejor para pacientes que obtienen excelente respuesta con las nuevas combinaciones como RVD.
3. Para paciente que va a ir a trasplante, mi combinación ideal será RVD – por 4 ciclos para que no haya impacto en la movilización de células madres hematopoyéticas con la exposición a lenalidomida. Si, por razones económicas RVD no es una opción, se procederá con Vel-Dex o VTD.
4. Para ancianos que no toleran el trasplante, la combinación VMP o Rd pueden ser opciones atractivas.
5. En general, considero que la combinación Thal-Dex o MPT es inferior tanto en el grupo que va a ser trasplantado, como en el que no.

Otras cosas que aprendí:
Que la International Myeloma Foundation - IMF - tiene en su página web los webcasts de las conferencias del XII congreso realizado en Washington DC. La dirección es http://myeloma.org.

Se promocionó la mSMART - página de tratamiento de mieloma de la Mayo Clinic.

Caso 2009-21: Mujer de 33 años con carcinoma de mama, estadío IIIB, RH +, Her2 +, con lesión residual de 5 cm luego de AC y Trastuzumab + Paclitaxel

2009-10-15T15:59:00.000-07:00

Mujer que tiene 33 años, sin antecedentes médicos de importancia. Nota masa de crecimiento rápido que compromete la piel. Se le hace biopsia por Tru-cut que muestra un carcinoma ductal infiltrante grado III de Bloom - Richardson modificado (Nottingham). Los receptores hormonales positivos para receptores estrogénicos y progestágenos y para HER2 indetermindao (++). Los estudios de extensión no muestra enfermedad metastásica. Se clasifica como un T4bN0M0 - estadío IIIB. Se inicia quimioterapia neoadyuvante con FAC, y recibe 6 ciclos de quimioterapia con buena respuesta clínica (parcial). El FISH para HER2 es Positivo. Se le practica quimioterapia con Trastuzumab + Paclitaxel, con respuesta adicional (no completa). Se le practica mastectomía que muestra tuimor residual de 5 cm, con grado nuclear 3, margen negativo por compromiso tumoral. Ninguno 0 de 19 ganglios linfáticos. Terminó la radioterapia, y está recibiendo Trastuzumab adyuvante al momento de ser someter a consideración en el staff.

Razón para ser presentado en junta:
Se debe proceder con tamoxifén, o existe sustentación para la combinación de ooforectomía + inhibidor de aromatasa?

Presentan
Mauricio Lema Medina
Jairo Estrada
Carlos Alberto Restrepo

Propuestas de Misión y Visión para la ACHO

2009-10-13T16:54:00.000-07:00

Misión

A. Ser la Asociacion que reuna a todos los especialistas del Area de la Hematologia y Oncologia Clinica en el territorio nacional , teniendo un carácter cientifico , profesional y gremial sin ánimo de lucro.

B. La Asociación Colombiana de Hematología y Oncología (ACHO) es la asociación profesional más grande de Colombia comprometida con las causas y tratamientos del cáncer, así como las enfermedades de la sangre. La misión de la Asociación es promover el entendimiento, diagnóstico, tratamiento y prevención del cáncer y enfermedades de la sangre, promoviendo la investigación, el cuidado clínico, educación, entrenamiento, así como el apoyo a los pacientes de oncología y hematología, y a los profesionales que los tratan. Los miembros de la ACHO establecen los estándares para el cuidado de pacientes con cáncer y enfermedades de la sangre en Colombia, y lideran la implementación de estrategias para mejorar la prevención, diagnóstico y el tratamiento del cáncer, y enfermedades de la sangre en el país. Los esfuerzos de la ACHO también están dirigidos a abogar por políticas que provean de acceso a cuidado médico de alta calidad para todos los pacientes con cáncer y enfermedades de la sangre en Colombia con el concurso de todas las estrategias a su disposición.

Visión

A. Continuar siendo reconocida como la asociación profesional de referencia para el ejercicio de la oncología y hematología en Colombia, liderazgo basado en la excelencia y compromiso de sus asociados. La ACHO mantendrá su vocación educativa, gremial y de apoyo a los diversos estamentos interesados en disminuir el sufrimiento de pacientes con cáncer y enfermedades de la sangre en Colombia; además, apoyará en forma decisiva a las iniciativas investigativas de sus Asociados.

B. Ser la Asociación líder en el campo de los tumores sólidos, hematología benigna y maligna a nivel nacional , que integre los especialistas a través de la educación médica continua , sus intereses gremiales y ser el referente nacional para el desarrollo de las políticas relacionadas al Cáncer.

Comentario

Tuvimos dificultades para elaborarlas porque no hay muchas sociedades / asociaciones que agrupen a hematología y oncología. El ámbito de las enfermedades no neoplásicas de la sangre debe ser estipulado en forma explícita como parte del interés de la ACHO en sus pronunciamientos.

Proponentes
Marcela Urrego
Mauricio Lema

Caso 2009-20: Mujer de 55 años con carcinoma ductal infiltrante de mama, grado 2, Her2 +, T1N0M0 - mastectomizada. Se beneficia de Trastuzumab?

2009-09-15T05:09:00.000-07:00

Rejilla de decisión para Caso 2009-20.

Se trata de una mujer sin antecedentes médicos de importancia de 55 años de edad, a quien se le diagnosticó un carcinoma de mama en el cuadrante superoexterno de mama izquierda, de 1.6 cm de diámetro en 20/04/2009. Los estudios de extensión son negativos para enfermedad metastásica, y la ecocardiografía fue normal. Se le practicó una mastectomía simple, con ganglio centinela que fue negativo (01/07/2009). La histología mostró un carcinoma ductal infiltrante, grado histológico 2, receptores hormonales negativos para estrógenos y progesterona, HER2 3+ por inmunohistoquímica (Positivo). No se encontró invasión vascular ni linfática en el especimen tumoral. Se le inició quimioterapia con Doxorrubicina + Ciclofosfamida en 23/07/2009 y va a iniciar su cuarto ciclo el 24/09/2009.

Pregunta¿Se recomienda trastuzumab adyuvante en esta paciente con estadío I?

PresentaMauricio Lema Medina

Comentarios
Carlos Alberto Ortiz MD: "Mauricio, yo si le iniciaria trastuzumab a esta paciente, creo que independientemente del tamaño tumoral y el número de GL, el simple hecho de tener HER2 positivo le esta marcando una agresividad celular que es mejor controlar... lo que se podria pensar es cuanto tiempo se debe administar y yo cambiaria su pregunta a esta:

Se recomienda 3 meses o 1 año de trastuzumab, basado en la evidencia actual del beneficio y las caracteristicas patologicas de la paciente?"

Referencias
NCCTG/NSABP-B31
Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med (2005) 353:1673–1684.

HERAPiccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med (2005) 353:1659–1672.

BCIRG-06
Slamon D, Eiermann W, Robert NJ. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in Her2neu positive early breast cancer patients. In Presented at the 2006 San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Texas, 14–17 December 2006.

Fin-Her
Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med (2006) 354:809–820.

San Galeno
Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. and Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol 20: 1319-1329.

Propuesta
La junta recomendó el uso de trastuzumab por un año como queda consignado en el informe correspondiente como Informe 2009-14

Posibles logos para la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología

2009-09-13T12:51:00.000-07:00

NOTA: Las imágenes que se muestran a continuación son las propuestas para la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. Como sabemos, el nombre cambió a Asociación Colombiana de Hematología y Oncología. Donde está la S va ubicarse... una A.

BW1

BW2

BW3

BW4

BW5

BW6

COL01

COL02

COL03

COL04

COL05

COL06

COL07

COL08

COL09

COL10

COL11

Letalidad Sintética

2009-08-30T16:14:00.000-07:00

La letalidad sintética es el concepto de terapia antineoplásica que hace su presentación en sociedad en este ASCO de 2009. Nos referimos a letalidad sintética a la “Letalidad resultante de la interacción simultánea de factores que no serían letales en forma aislada.”

Ilustremos con el ejemplo: Cuando el DNA tiene rupturas en sus cadenas, estas se reparan por dos vías principales: 1. La reparación por excisión de bases, y el 2. Reparación de recombinación homóloga. La primera vía depende de las PARP (Poli Adenosil RNA Polimerasas) para su función. La reparación por recombinación homóloga depende de la integridad del BRCA.

Cuando el BRCA se inactiva – por ejemplo en pacientes con mutación BRCA1 que pierden por azar la función del otro gen BRCA1 – la reparación de las rupturas de DNA dependería de la reparación por excisión de bases.

La segunda vía se activa cuando se inactiva la reparación por excisión de bases por acción de agentes antineoplásicos.

La letalidad sintética ocurre cuando se bloquean en forma simultánea ambas vías, impidiendo la reparación del DNA, culminando con la muerte celular por apoptosis.

Se presentaron varios estudios que ponen en acción este principio. Un pequeño estudio de 25 mujeres con cáncer de mama con BRCA1 mutado que recibieron cisplatino neoadyuvante.

Como se ilustra en la tabla, la proporción de respuestas completas – desenlace principal del estudio – fue del 72%. La tasa de respuesta fue del 100%, apoyando el concepto de letalidad sintética.

Se concluye que el cisplatino es eficaz en pacientes con cáncer de mama asociado a BRCA, y que la actividad de este gen puede ser un biomarcador para tener en cuenta en la individualización del tratamiento.

Más dramático aún, fue el estudio fase II presentado por Tutt – abstract 501 – en los que 54 pacientes con cáncer de mama metastásico, asociado a mutación del BRCA1/2, refractarias a quimioterapias previas, quienes recibieron el inhibidor oral de la PARP1 olaparib – que no tiene actividad citotóxica intrínseca.

Como puede observarse en la tabla, la tasa de respuesta con la dosis máxima tolerada fue del 41%, con un perfil de toxicidad muy bajo.

Los cánceres de mama asociados a la mutación del BRCA son relativamente raros en la práctica oncológica usual. Sin embargo, los cánceres de mama triple negativos tienen muchas similitudes con los tumores asociados al BRCA: Patrón de expresión basal-like, mutación del TP53, alto grado, alta sensibilidad a agentes que lesionan el DNA,y disminución en la expresión del BRCA.

Basado en lo anterior, O’Shaughnessy presentó los resultados de un pequeño estudio fase II aleatorizado en pacientes con cáncer de mama metastásico, triple negativos. Se aleatorizaron 120 pacientes a quimioterapia basada en platino, o el mismo esquema más BSI-201 – el inhibidor de la PARP.

Como se observa en la tabla, la adición del iPARP a la quimioterapia triplicó la respuesta, duplicó la supervivencia libre de progresión y casi duplicó la supervivencia global.

Supervivencia libre de progresión de 6.9 meses versus 3.3 meses

Supervivencia global claramente superior, aún en este estudio comparativamente pequeño.

Se concluye que esta es una vía MUY digna de ser explorada en estudios fase III.

Caso 2009-19: Mujer de 56 años con mieloma múltiple estadío IIIA, con respuesta incompleta a VAD x8

2009-07-20T15:44:00.000-07:00

Mujer de 56 años que asiste a consulta de trasplante de médula ósea el día 14 julio de 2.009, acude en compañía de esposo y cuñada con historia desde julio de 2009. Los principales síntomas iniciales fueron de dolor interescapular alto con hipoestesia, limitación funcional de movimientos de columna cervical y dorsal. Disminución de la fuerza muscular en MI izquierdo. Fue hospitalizada en julio de 2008, luego de estudios de factores pronósticos incluidos mielograma de mayo de 2008 con plasmocitos de 10%. RMN de la unión cervicodorsal del 18 de julio de 2009 con masa T2 en tejidos blandos con extensión a canal medular y compresión del cordón medular con signos incipientes de mielopatías. Biopsia de Médula Ósea: neoplasia de células plasmáticas en tres cilindros óseos de pelvis. La inmunohistoquímica establece Plasmocitoma Monotípico Kappa. La Electroforesis de proteínas del 23 de julio de 2008 con pico monoclonal gama 22% con 1,8 gr/dl (normal 0,6 a 1). Relación A/G 1,36. Proteinas totales de 8,1 g/dl. Proteina de Bence Jones negativo del 24 de julio de 2008.NO hay reportes de serie ósea metastásica. Recibió radioterapia en campos columna vertebral con mejoría de dolor. Cuantificación de inmunoglobulinas con IgG elevada en 133 mmol/L (normal 135-148). Fue atendida por el Dr. Manuel González quien le clasificada como IIIA. Beta2 microglobulina elevada 2683 /normal de 607-2486). Electroforesis de proteínas en suero del 22 de agosto de 2008 con pico monoclonal gama 27% (normal 8 a 16). Relación A/G 1,05. En orina la electroforesis fue negativa del 27 de agosto de 2009. Beta 2 microglobulina elevada en (normal 607-2486) desde septiembre de 2008 le ordena VAD en total ocho. Luego de cuatro ciclos en diciembre aspirado de médula ósea con plasmocitos de 15% según nota de remisión. El tratamiento con VAD se complicó con Mucositis severa con ulceraciones en una ocasión. Ninguna hospitalización por complicaciones de quimioterapia.

ANTECEDENTES
Dislipidemia sin tratamiento medicamentoso
Padre fallecido con cirrosis. Madre con historia de infarto agudo al miocardio, anciana. Siete hermanos la mayor fallecida en infancia.
Histerectomía a los 38 años de edad.
MENARCA 10 FUR A los 38 años CICLOS Regulares 28 x 4.
OBSERVACIONES G3P2A1. Primer hijo a los 23 años

EXAMEN FÍSICO
FC (LPM) 92 TA (MMHG) 140/90. TEMPERATURA (°C) 36,5 TALLA (CM) 1,55
ECOG 1 PESO (KG) 65
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, consciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %. Peso de 65 kgrs. Talla de 155 cm, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominates, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas ni columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Mieloma Múltiple IgG IIIA post VAD por 8 ciclos. Se presenta para consideración de trasplante de autólogo de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con melfalán.

Presentan
Manuel González (Oncomédica, Montería), Andrés Ávila Garavito (Unidad Medular, Medellín)

Caso 2009-18: Hombre de 49 años con esclerosis múltiple refractaria a tratamiento

2009-07-20T15:20:00.000-07:00

Hombre 49 años evaluado por primera vez el día 14 julio de 2.009, acude solo, e ingresa en silla de ruedas con movimiento motorizado, con historia de 18 años de evolución de Esclerosis múltiple que inició con disestesias en dedos de las manos progresiva. Parestesias en pies, apéndice xifoides y en abdomen. RMN anormal con placas de desmielinización en cráneo y columna cervical. Potenciales evocados anormales tanto visuales como somatosensoriales. Desde 1996 viene recibiendo interferon beta 1A para prevención de recaídas; en 1998 inició ácido valproico por episodio de convulsiones. Ha tenido nuevas RMN con evolutividad. Recibió Amantidina, depomedrol, gabapentina. Ha tenido soporte de fisiatría. Episodio de diplopía en 2006. Fractura de fémur derecho hace dos años con prótesis. Limitación funcional de miembros inferiores con paraparesia. Presenta además urgencia miccional y de esfínter anal. Sin incontinencias. Las expectativas del paciente son manejo integral y de mayor información acerca de estudios y tartamientos con células progenitoras de Médula Ósea para su enfermedad neurológica. Bajo tratamiento por prominente neurólogo de la ciudad. Desea ser incluido en estudios científicos como última terapia pues está claudicando de los manejos de soporte actuales.

ANTECEDENTES
Ninguno relevante

EXAMEN FÍSICO
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %. Frecuencia cardíaca (Latidos por minuto): 80 Presión Arterial (mmHg): 110/70. Orientado en las tres esferas. Pupilas isocóricas con reacción normal a la luz, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Auscultación cardíaca normal. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. Con limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular asimétrica en extremidades con paraparesia espástica. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

Pregunta
Es este paciente candidato apropiado para trasplante autólogo de médula ósea? Y, si lo es, es candidato para ser trasplantado en nuestra unidad de trasplante?

Presenta
Andrés Ávila Garavito

Caso 2009-17: Mujer de 47 años, con Mieloma Múltiple estadío IIIA

2009-07-07T12:21:00.000-07:00

Paciente de sexo femenino, que tiene 47 años al momento de mi primera evaluación. Estado civil: Casada, con 2 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Ama de casa. Con historia de anemia crónica. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Mieloma múltiple, evaluada por vez primera por mí en 24/03/2009.

Paciente remitida con la siguiente historiac clínica: "Consulta por dolor lumbar de dos meses de evolución que no mejora con ningún tratamiento, tiene antecedente de anemia de varios años de evolución. Se realiza en 17/01/2009 rayos de columna lumbosacra se identifica fractura de la primera vértebra en donde se encuentra además compromiso del muro posterior. El colapso es de aprox. Un 40 a 50%. Es hospitaliza en 20/01/2009 para aclarar etiología de fractura. Se realiza en 23/01/2009 RMN de columna Lumbosacra lo mas llamativo del presente estudio es la alteración en la densidad de señal óasea que comprometer el cuerpo vertebral de L1 con colapso axila, demostrado irregularidad de los platillos terminales tanto superior como inferior, con un a línea hipointensa de tipo horizontal, que compromete principalmente la región paramediana izquierda del cuerpo vertebral por línea de fractura. Hay hipercifosis focal con retropulsión ósea y disminución en la amplitud anteroposterior del canal, demostrando la hipercaptación del medio de contraste de dicho cuerpo vertebral, que alcanza a extenderse hacia los pedículos de predominio en el lado derecho, demostrando adicionalmente alteración de la señal del cuerpo vertebral de T11 hacia el platillo terminal superior y un foco de aspecto nodular hipercaptante en L4. También demostrados cambios en la señal de los dos primeros cuerpos vertebrales sacros hacia la región paramediana izquierda. Consideramos que la fractura con compromiso axial de L1 previamente infiltrativa es patológica y muy probablemente esta basada en patología infiltrativa secundaria de base. Dentro del diagnostico diferencial debe considerarse las posibilidades de compromiso metastático, mieloma múltiples o afecciones linfoproliferativa. 27/01/2009 Eolectroforesis: Albúmina 45.8%, Alpha1 3.3%, Alpha2 9.1%, Beta 9.9%, Gamma 31.9%. Proteínas totales g%: 6.8. 27/01/2009 Inmunofijación / Tendejones: IF: banda monoclonal tipo Ig G con cadenas livianas Kappa – Test SIA: negativo Piroglobulinas: Negativo. Viscosidad sanguínea: 1.77. Reporte de hemograma 27/01/2009. Hematocrito 25%, leucocitos 9.2k/mm3, plaquetas 258k/mm3. En 28/01/2009 Biopsia de médula ósea: Infiltración por células de mieloma múltiple, celularidad del 35%. Electroforesis de proteinas plasmáticas que muestran pico monoclonal en gamma de 2.17 gr/dL, con albúmina de 3.11 gr/dL. Recibe tratamiento de quimioterapia en 28/01/2009 con Dexametasona altas dosis + Talidomida + Ciclofosfamida. Recibe dosis de ácido zoledrónico en 04/02/2009. En total, recibe 2 ciclos de quimioterapia antes de mi primera evaluación. No se le ha practicado serie radiológica ósea, ni beta 2 microglobulina al momento de mi primera evaluación. Regresa en 23/05/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 15/04/2009. Exámenes practicados en 04/04/2009: Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 247. Creatinina (mg/dL); 0.7. Calcio (Normal 8-10.5): 9.1. Ferritina: 8.29. En 07/04/2009 Serie radiológica ósea: Lesiones líticas en el cráneo, tercio proximal de húmero, arcos costales, escápula, húmeros, fractura patológica en arco costal 9 izquierda, colapso anterior del 60% en L1, sugestivo de fractura patológica por componente osteolítico asociado, Lesiones líticas en las ramas crestas ilíacas, ramas isquipúbicas y en el tercio proximal de ambos fémures. Espondilolisis bilateral en L5 con anterolistesis grado I. Regresa en 07/07/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 08/06/2009. Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 37. Plaquetas (k/mm3): 191. Creatinina (mg/dL); 0.69. Calcio (Normal 8-10.5): 8.2. IgG cuantitativa: 2022. Ferritina: 738. Cadenas livianas Kappa 142 y cadenas Lambda livianas 1.06. Relación cadenas libres Kappa / Lambda en orina de 134.

Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "Se hizo una revisión reciente sobre trasplante en mieloma múltiple (1). Incorporo muchos de los planteamientos expresados por el autor en el siguiente concepto:

El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).

Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.

Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.

El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.

Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.

Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.

En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.

Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.

En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).

Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).

En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.

Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).

Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.

El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.

La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.

Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.

Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.

Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.

En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado

Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
4. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986;67:1298-1301
5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."

ASCO 2009 - Practice Changing Results - 11: Quimioterapia antes de quimiorradioterapia en cáncer de cabeza y cuello no resecable

2009-06-25T18:02:00.001-07:00

Resumen gráfico de Quimioterapia de inducción, seguido por quimiorradiación en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable

Presentó el Dr. Ricardo Hitt el estudio prospectivo, aleatorizado que compara quimioterapia seguida por quimiorradioterapia contra quimiorradioterapia en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado irresecable.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con carcinoma localmente avanzado de cabeza y cuello, no resecable. Los sitios primarios permitidos incluyeron: cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, y laringe. Se incluyeron pacientes con desempeño bueno (ECOG 0 o 1). Los pacientes fueron asignados a uno de 3 brazos: Quimioterapia de inducción con cisplatino + fluoruracilo (PF) seguido por quimiorradioterapia (CRT), quimioterapia de inducción con docetaxel + cisplatino + fluoruracilo (TPF) seguido por CRT, o CRT.
El esquema de PF fue: Cisplatino 100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua de 24 horas, cada día, por 5 días. Se repite cada 21 días, por 3 ciclos. El esquema de TPF fue: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua de 24 horas, cada día, por 5 días. Se repite cada 21 días, por 3 ciclos (durante la ejecución del estudio se vio la necesidad de adicionar factores estimulantes de colonias por el alto riesgo de neutropenia febril). CRT consistió en Cisplatino 100 mg/m2 día 1, 22 y 43, junto con radioterapia concomitante así: 2 Gy por día, por 5 días a la semana, por 7 semanas para una dosis total de 66-70 Gy al tumor, y la misma dosis diaria por 6 semanas a los ganglios linfáticos para una dosis total de 60 Gy. El desenlace principal fue el tiempo libre de falla (TTF) definido como el tiempo entre la aleatorización y cualquiera de los siguientes eventos: Muerte, recurrencia, cirugía, progresión, retiro de la investigación por eventos adversos o pérdida del control local. Otros desenlaces evaluados fueron control locorregional, tiempo a la progresión, supervivencia global y seguridad. La muestra fue calculada en 400 pacientes basada en la expectativa de un incremento del 50% del TTF de 8 a 12 meses, con HR de 0.67, un alfa de 0.05 y un beta de 0.2.

Resultados
Se incluyeron 439 pacientes en los 3 brazos: 128 en CRT, 156 en PF, y 155 en TPF. La edad mediana fue bien balanceada en los 3 grupos, de 56-58 años de edad. Más de 90% de los pacientes fueron del sexo masculino. La mayoría de los pacientes (66-74%) tenían un desempeño ECOG 1, y los restantes tenían un ECOG de 0. Los sitios más comunes incluyeron orofaringe y cavidad oral, y eran T4 (74-80%). Completaron los 3 ciclos de inducción el 76% de los pacientes asignados a PF, y 67% de los asignados a TPF. La toxicidad más importante fue neutropenia febril que ocurrió en el 18.3% de los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción. La frecuencia de la neutropenia febril en el grupo asignado a TPF al inicio del estudio fue del 22%, lo que obligó a la incorporación rutinaria de factores estimulantes de colonias con lo que se disminuyó el riesgo de nautropenia febril a 11%. La otra toxicidad importante fue mucositis que ocurrió entre el 31-46% de los pacientes. La muerte por tratamiento de inducción fue del 1.3% en el grupo PF, y en 3.3% en el grupo TPF. El expositor informa que con la incorporación de los factores estimulantes de colonias se pudo impactar esta variable en las fases más avanzadas del estudio. El seguimiento mediano fue de 37 meses.

El desenlace principal no fue evaluado utilizando el análisis de intención de tratar (ITT), sino que se reporta el análisis de los pacientes que recibieron al menos un ciclo de quimioterapia de inducción o de CRT, según el brazo asignado. De igual forma, los resultados de los 2 brazos de quimioterapia de inducción (PF + TPF) fueron agrupados porque no se detectaron diferencias significativas cuando se hacía el análisis aislado de cada uno de los tres brazos, según confesó el Dr. Hitt durante la sesión de preguntas que siguió a la exposición. El TTF fue de 12.5 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción (PF o TPF) comparado con 5 meses en los que recibieron CRT, con un HR de 0.5 (intervalo de confianza del 95% que oscila entre 0.45 y 0.74) y un p=0.001. La supervivencia libre de progresión fue numéricamente superior en el grupo que recibió quimioterapia de inducción (18.5 meses) comparado con el grupo de CRT (13.1 meses). El p fue de 0.056, no alcanzando la significancia estadística. El control locorregional se obtuvo en el 61.5% de los pacientes asignados a quimioterapia de inducción y en el 44.5% en el grupo CRT (p=0.002).

Conclusión
El Dr. Hitt concluye que la quimioterapia de inducción antes de quimiorradiación es practicable en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable. La quimioterapia de inducción con cisplatino más fluoruracilo o cisplatino más fluoruracilo más docetaxel duplica el tiempo libre de falla al tratamiento, así como el control locorregional, convirtiéndose en el estándar para este grupo de pacientes (siempre y cuando estén cuidadosamente seleccionados, con buen desempeño; y tratados en centros con experticia).

Comentario del blogger
La adición de docetaxel en el brazo de TPF no pareció adicionar beneficios sustanciales a los resultados de este estudio.

Referencia
Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa AA, et al. Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 6009)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -10: El jengibre atenúa las náuseas tempranas inducidas por quimioterapia antineoplásica

2009-06-25T05:35:00.000-07:00

La doctora Julie L. Ryan presentó los resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en el que se demuestra que el jengibre por vía oral iniciado 3 días antes de cada ciclo de quimioterapia antineoplásica disminuye en un 40% las náuseas en pacientes (90% mujeres) que experimentaron náuseas en ciclos previos y reciben un antagonista 5-HT3 en el día 1 del ciclo de quimioterapia.

Consideraciones metodológicas
El Folklore indica que el jengibre sirve para muchas cosas, incluyendo indigestión (así como un vago efecto anti-inflamatorio). La sabiduría de las abuelas se utilizó para diseñar este estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que se aleatorizaron pacientes en tratamiento con quimioterapia antineoplásica que experimentaron náuseas en un ciclo previo y que debían recibir al menos 3 ciclos adicionales de la misma quimioterapia a uno de 4 brazos: placebo, jengibre 500 mg por día, jengibre 1000 mg por día, y jengibre 1500 mg por día. Todos los pacientes recibieron 2 cápsulas de 250 mg de jengibre o placebo - según el caso -, 2 veces por día, iniciando 3 días antes de la quimioterapia, por un total de 6 días, por 2 ciclos adicionales. Se hizo una evaluación de las náuseas utilizando la una escala visual análoga de 7 puntos (1=Sin náuseas, 7=Con náuseas extremas), varias veces por día, iniciando el día de la quimioterapia. Todos los pacientes recibieron antieméticos estándar con 5-HT3 antagonistas como Ondansetrón o Granisetron. El objetivo del estudio era establecer si el jengibre era más efectivo que el placebo en la prevención de las náuseas asociadas a la quimioterapia en el día 1 de quimioterapia en pacientes que reciben antieméticos anti 5-HT3. Los pacientes que tomaban warfarina o algún otro anticoagulante fueron excluidos por la posible interacción del jengibre con la coagulación.

Resultados
Se incluyeron 644 pacientes, 90% mujeres, edad mediana 53 años, 60% con cáncer de mama, 6% con cáncer gastrointestinal y 6% con cáncer del pulmón. Los pacientes que recibieron jengibre tuvieron un puntaje de la escala de náuseas de 1-2, comparado con 4-5 de los pacientes que recibieron placebo - lo que constituye una reducción de aproximadamente un 40% en las náuseas inducidas por quimioterapia (p=0.003). El efecto mayor se registro dentro de las primeras 24 horas de recibida la quimioterapia (náuseas tempranas). El impacto fue menor en los días siguientes (náuseas retardadas). El jengibre no fue superior al placebo en cuanto al vómito (que fue raro en este grupo de pacientes). Las dosis de jengibre más eficaces fueron las de 500-1000 mg por día.

Conclusión
La suplementación de jengibre a dosis de 500-1000 mg/día atenúa las náuseas inducidas por quimioterapia antineoplásica.

Comentario del blogger
En Medellín se consigue Jengibre tableta de 450 mg - viene en presentación de 100 tabletas (Col $ 4500.oo, 26 Junio 2009).

Referencia
Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR, et al. Ginger for chemotherapy-related nausea in cancer patients: A URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9511)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -9: Daunorrubicina intensificada aumenta la supervivencia en leucemia mieloide aguda - E1900

2009-06-24T01:20:00.000-07:00

Resumen gráfico del E1900

Mi profesor, Hugo Fernández, presentó en el ASCO 2009 los resultados del Estudio ECOG 1900 (E1900) que compara la supervivencia global en pacientes con leucemia mieloide aguda de-novo tratados con daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) o la dosis estándar de daunorrubicina de 45 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) en un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado en pacientes menores de 60 años, candidatos a trasplante.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 657 pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda de-novo, de 16 a 60 años de edad, candidatos a trasplante de médula ósea (adecuada función de órganos), sin evidencia de mielodisplasia prolongada (más de 6 meses). Los pacientes fueron aleatorizados a dos brazos: El brazo experimental recibió Daunorrubicina 90 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días como esquema de inducción. El brazo control recibió Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con la misma dosis de citarabina del brazo experimental. Los pacientes con persistencia de células leucémicas en la médula ósea del día 14, recibieron un segundo ciclo de inducción con Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días. Una vez obtenida la remisión completa, los pacientes recibieron terapia de consolidación asignada según el riesgo así: Pacientes con Leucocitosis o citogenética desfavorable procedían a trasplante alogénico de médula ósea. Los pacientes con citogenética favorable o intermedia recibieron 2 ciclos de consolidación con citarabina de altas dosis (HiDAC) y fueron aleatorizados a su vez entre recibir una dosis de Gemtuzumab, o no, antes de practicarse auto-trasplante de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con Busulfán 0.8 mg/kg/dosis, vía oral, cada 6 horas por 16 dosis y Ciclofosfamida 60 mg/kg/día x2 (BUCy). El brazo que recibió Gemtuzumab no obtuvo beneficio, y se cerró.

El estudio se planeó para incluir 830 pacientes, pero se cerró luego de 657 pacientes a instancias del comité evaluador de datos (data monitoring committe) cuando se estableció que el brazo experimental era superior al brazo control. El desenlace principal fue la supervivencia global.

Resultados
Se incluyeron 657 pacientes, con edad mediana de 48 años. En el brazo experimental se incluyeron 327 pacientes, y en el brazo control 330 pacientes. La respuesta pudo ser evaluada en 547 pacientes. Los resultados muestran una respuesta completa de 70.6% en el brazo experimental comparada con 57.3% en el brazo control. La mortalidad durante la inducción fue similar en ambos grupos: 5.5% en el brazo experimental, 4.5% en el brazo control. No hubo incremento en la cardiotoxicidad entre ambos grupos, ni tampoco impacto deletéreo en la posibilidad de ser trasplantados. Tan sólo 341 (51.9%) se registraron para la segunda fase del estudio. De estos, aproximadamente la mitad fueron trasplantados (34 alogénicos, 136 autólogos). Los pacientes que no continuaron con la segunda fase del estudio recibieron trasplante alogénico con donante no relacionado, tuvieron problemas de toxicidad, o no aceptaron practicarse el trasplante.

La supervivencia mediana de los pacientes que recibieron Daunorrubicina intensificada fue de 23.7 meses, comparado con 15.7 meses en el grupo control (Log-rank p=0.003). Los análisis de subgrupos demostraron que el beneficio parecía ser mayor para pacientes con riesgo intermedio o favorable por citogenética, los menores de 55 años de edad, FLT3 y MLL negativos. Los pacientes con citogenética desfavorable tuvieron una supervivencia mediana de 11 meses, en ambos grupos.

Conclusiones
La Daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 días puede ser administrada en forma segura en pacientes con leucemia mieloide aguda, incrementando la tasa de respuestas completas, incrementando la supervivencia mediana en 8 meses. El Dr. Fernández concluye que Daunorrubicina 45 mg/m2/día x3 no se continúa considerando la dosis estándar para la inducción en leucemia mieloide aguda.

Finaliza invitando a explorar maneras de superar barreras como el bloqueo de la P-gp con Zosuquidor, diseñar nuevas estrategias de manejo para pacientes con citogenética desfavorable así como terapia dirigida según el análisis mutacional, y la comparación de este nuevo estándar con idarrubicina.

Preguntas del público
Se clarificó que aproximadamente 26% de los pacientes que hubieran requerido de una segunda inducción, por presencia de leucemia en la médula ósea en el día 14, no la recibieron. Cómo este factor pudo haber impactado en los resultados finales fue objeto de especulaciones. También se clarificó que aproximadamente 10% de los pacientes en cada grupo no tienen evaluación de respuesta - y el Dr. Fernández promete ir a cada centro para encontrarla, especialmente si están en Hawaii.

Referencia
Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR, et al. A randomized trial of anthracycline dose intensification during induction of younger patients with acute myeloid leukemia: Results of Eastern Cooperative Oncology Group study E1900. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7003)

Caso 2009-16: Varón de 59 años con linfoma difuso de células grandes fenotipo B, con recaida 20 meses después de R-CHOP x8

2009-06-18T11:16:00.000-07:00

Paciente de 59 años acude remitido como candidato para consulta prestrasplante autólogo de médula ósea. Tiene historia de un accidente cerebrovascular por trombo carotideo el 21 de enero de 2007, sin secuelas. Estudios de imágenes con adenopatías mediastinales y retroperitoneales, sin precisión histológica en biopsias torácica y biopsia abdominal dirigida por TAC posteriormente. biopsia abdominal por laparoscopia. Finalmente, se realizó biopsia ganglionar cervical izquierdo , que reportó un Linfoma No Hodgkin Difuso de Célula Grande CD 20 positivo, Ki 67%, clasificado como IVB (médula ósea). Es visto de 2007 por su médico tratante, e inicia R-CHOP por ocho ciclos hasta 13 de agosto de 2007 con respuesta completa. Desde hace un mes presenta adenopatías cervicales izquierdas. No síntomas B. Recibe Casilan. Hace 8 días le realizaron biopsia cervical excisional de ganglio. Reporte de patología del 27 de mayo de 2009 Linfoma Difuso de Célula Grande Fenotipo B.

REVISIÓN POR SISTEMAS
Confuso y somnoliento en ocasiones. Diuresis presente normal. No melenas.

ANTECEDENTES
Dos hijos. Varias intoxicaciones alimentarias. Deportista. Traslocación 13,14
Padre falleció a los 74 años de Linfoma Hodgkin. Madre falleció a los 60 años de ACV, tenía DM tipo2. Tres hermanos. Primo materno con TEP antes de los 60 años
Alérgicos a sulfas, tramadol, luego de biopsia de MO en una ocasión usaron demerol y tuvo íleo paralítico. Apendicetomía a los 17 años. RTU próstata con complicación de fibrinólisis. Requirió soporte transfusional alto.

EXAMEN FÍSICO
FC (LPM): 76. TA (MMHG) 130/70. TEMPERATURA (°C): 36.5. ECOG 1. TALLA (CM): 176 cms. PESO (KG): 79

HALLAZGOS
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. Cicatriz cervical izquierda de 8 ctm. Con adenopatía de 1,5 ctm cervical izquierda, no otras sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

LABORATORIOS
Cuadro hemático normal del 9 de mayo de 2009. Deshidrogenasa láctica en 566 (Normal 313-618). TAC de cuello con adenopatías hasta 2 ctm cadenas segmentos II,III,IV. TAC de tórax del 2 de marzo de 2009 con micromódulos sin adenopatías mediastinales

IMPRESIÓN Y PLAN
1. LNH en primera recaída que requiere estudios de estatificación e iniciar quimioterapia de rescate. De ser quimiosensible es candidato para consolidación con quimioterapia de altas dosis esquema BEAM seguido de rescate con trasplante de médula ósea autólogo.
2. Se ordena cita de control con su médico tratante. Se verá para seguimiento de quimioterapia de rescate Se presenta a Junta de expertos en trasplante.

Presenta
Rubén Darío Salazar MD, Alicia María Henao Uribe MD.

Caso 2009-15: Mujer de 55 años, con mieloma múltiple estadío IIIA, con respuesta parcial luego de 8 ciclos de VAD

2009-06-18T11:01:00.000-07:00

Paciente de 55 años de edad que se le diagnostica mieloma múltiple estadio IIIA de alto riesgo. Presenta desde julio de 2008 dolor en cuello se le hace resonancia magnetica y se le encuentra lesion en T2 infiltrativa tipo plasmocitoma, recibe radioterapia, pero además tres lesiones en hueso ilíaco, se le hace biopsia de médula ósea y mielograma con plasmocitosis del 30%. Se diagnostica mieloma, con electroforesis de proteinas en donde el pico monoclonal gamma es menor al de la albumina , con beta 2 microglobulina en 2683 ng/mL (Valor normal hasta 2480 ng/ml). Tiene hemoglobina 10,9 gr/dL, plaquetas normales y creatinina normal. Inicia VAD con pobre tolerancia, luego de 4 ciclos de quimioterapia en diciembre de 2008 se le hace nuevo aspirado de medula osea que muestra plasmocitosis del 15% (29/12/2008) . Se le hace electroforesis de proteinas del 23 de enero de 2009 que muestra pico monoclonal gama aun pero menor a la albumina. La beta 2 microglobulina esta en 1286ng/ml. Asintomatica. Completa en abril de 2009 8 ciclos de quimioterapia. Nuevo mielograma reporta plasmocitosis del 10% y electroforesis de proteinas conpico monoclonal similar al previo, hemoglobina 11 gr/dL, leucocitos 6620 / mm3, neutrófilos 57%, plaquetas 324000/mm3, Inmunoglobulina G cuantitativa 1279 mg/dL (dentro de los rangos normales), Inmunoglobulina A cuantitativa a 15 mg/dL. Proteina de Bence Jones en orina: negativa. Paciente con un índice de Karnofsky del 100% en buen estado general.

Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea y segun mielograma discutir segunda línea previa de quimioterapia para disminuir aun mas carga tumoral.

Presenta
Manuel González Fernández MD (Oncomédica - Montería, Clínica de Oncología Astorga - Medellín).

Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "A propósito del tema, en el New England Journal of Medicine reciente se hace un análisis sobre el trasplante en mieloma múltiple (1). Me permito incorporar muchos de sus conceptos en el análisis que sigue.

El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).

Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.

Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.

El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.

Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.

Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.

En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.

Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.

En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).

Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).

En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.

Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).

Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.

El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.

La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.

Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.

Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.

Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.

En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado

Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
4. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986;67:1298-1301
5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."

Caso 2009-14: Varón de 41 años con recaida quimiosensible de Linfoma de Hodgkin

2009-06-18T08:08:00.001-07:00

Paciente de sexo masculino, que tiene 41 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por su linfoma de Hodgkin (ver abajo). Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Paciente que recibió el primer ciclo de rescate con ICE de su linfoma de Hodgkin en forma intrahospitalaria en el servicio del suscrito.

Con la siguiente historia clínica: antecedente de linfoma Hodgkin de esclerosis nodular, estadio IIIB diagnosticado en 03/2004 tratado con quimioterapia ABVD que inicio en 15/03/2004 y finalizo en 21/07/2005 por 8 ciclos. Entró en remisión completa.

En 08/2007 le realizan rayos X de tórax por disminución del murmullo vesicular en base derecha: infiltrados retículo nodulares bilaterales con distribución irregular y extensa en ambos campos pulmonares que se interponen sobre bordes de la sombra cardíaca lo cual produce rebordes maldefinidos sin embargo la sombra cardiaca es de tamaño y configuración normales. En 07/09/2007 se realiza fibrobroncoscopia: Árbol bronquial derecho: mucosa con cambios inflamatorios severos, no secreciones, no masas, no granulomas. Árbol bronquial izquierdo: mucosa con cambios inflamatorios sin estenosis, sin masas, dinámica normal. Reporte de patología: Cepillado bronquial: Normal. Lavado Bronquial: fondo hemorrágico, altamente celular, en donde predomina macrófagos alveolares, algunos de ellos cargados con un pigmento marrón y escasas celulares inflamatorias de tipo linfocitos maduros. No hay malignidad.

En 12/09/2007 TAC de tórax y abdomen: Ganglios pretraqueales inferiores, medios y superiores cuyo eje corto es de 8.2mm. Hay ganglios paraáorticos izquierdos con un eje corto máximo de 9.4mm y en la ventana aortopulmonar con un jeje corto de 10.4mm. También se observa tejido linfoide subcarinal confluente con aprox. Unos 10mm en su eje. Se observa tejido linfoide hiliares bilateral. En el parenquima pulmonar se están demostrando múltiples nódulos centriacinares entre 2 a 5mm visibles en los diferentes campos pulmonares además de lesión calcificada de apariencia granulomatosa en el segmento superior del lóbulo inferior derecho. En el riñón izquierdo se observa imagen de baja atenuación bien definida con 19 x 17mm, correspondiendo a quiste simple. Se observan algunos ganglios indeterminados paraároticos izquierdos, que están dentro del rango limítrofe con un eje corto de aprox. 6.5mm. También hay ganglios mesentéricos. No se observan adenopatías iliacas o inguinales. En 12/2007 le realizan biopsia de ganglio linfático cervical: Los hallazgos histológicos son de compromiso por linfoma. Reporte de inmunohistoquimica: Las células grandes con características de Reed Sternberg tiñen positivamente con el CD3 y son negativas para CD45, CD3 y CD20. El CD20 y CD3 tiñen linfocitos reactivos del fondo. Los hallazgos histológicos son de linfoma Hodgkin. No se practicó terapia oncológica en ese entonces.

Es remitido por su aseguradora por hemorragia del tracto digestivo superior y adenopatías cervicales derechas, fiebre, pérdida de peso. Se realiza endoscopia digestiva que reporta gastritis. En 04/03/2009 se realiza biopsia de ganglio cervical que corroboran el diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin en recaida. Biopsia de médula ósea: Negativo para enfermedad linfoproliferativa. En 05/03/2009 TAC de tórax contrastado: Múltiples lesiones pulmonares nodulares asociado a la presencia de adenomegalias en cuello, mediastinalsy axilares. Compromiso esplenénico sugestivo de infiltración tumoral. Se inicio quimioterapia en 06/03/2009 con esquema ICE. Los estudios de inmunohistoquímica del ganglio cervical establecen un linfoma de Hodgkin celularidad mixta, rica en histiocitos. Con resolución de sus síntomas B.

Consideraciones
Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.

Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)

De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)

El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.

2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.

3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.

4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.

5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.

6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.

7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.

9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

Propuesta
En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgkin tratado en el 2005, con recaida quimiosensible en el 2009. Inició manejo con quimitoerapia de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog).

Presenta
Andrés Ávila Garavito, Alicia María Henao Uribe y Mauricio Lema Medina

ASCO 2009 - Practice Changing Results -8: Radioterapia de intensidad modulada disminuye xerostomía en cáncer de faringe - PASSPORT

2009-06-17T07:03:00.001-07:00

Resumen gráfico del estudio PASSPORT.

El Dr. Cristopher Nutting presentó los resultados del estudio PASSPORT, un estudio fase 3, multicéntrico en Inglaterra que comparó el beneficio de radioterapia con intensidad modulada (IMRT) que proteje las parótidas contra radioterapia convencional (planeada por tomografía computada - CT, con 2 campos opuestos) en pacientes con carcinoma faríngeo. Los investigadores evaluaron el impacto de la IMRT en la xerostomía a mediano y largo plazo.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 94 pacientes con carcinoma faríngeo (T1-4, N0-3, M0), aleatorizados a uno de dos brazos: Brazo experimental con IMRT preservadora de parótida (n=47), y el brazo control con RT convencional planeada con CT (n=47). Ambos grupos recibieron 65 Gy en 30 fracciones para pacientes con resección R1 o R2 (compromiso microscópico y macroscópico residual en el cuello, respectivamente) o 60 Gy en 30 fracciones para aquellos pacientes con resección R0 (no evidencia de tumor residual en el cuello). Los pacientes que recibieron IMRT preservadora de parótida planearon el tratamiento para administrar menos de 26 Gy de radioterapia a la parótida contralateral. El desenlace principal fue la xerostomía clínicamente significativa al año (LENT SOM >= G2 - sequedad oral parcial pero persistente o sequedad completa). El tamaño de la muestra de 84 se estableció para detectar un 30% de diferencia entre los dos brazos, con una potencia del 90% y un nivel de significancia del 5%.

Resultados
Se incluyeron 94 pacientes, 47 en cada grupo, con edad mediana de 58 años, 72% varones, 85% con carcinoma orofaríngeo, y 15% con carcinoma hipofaríngeo. El seguimiento mediano fue de 32 meses. La dosis mediana de radiación a la parótida contralateral fue de 26 Gy en el grupo que recibió IMRT, y 60 cGy en el grupo control. La xerostomía LENT SOM >=G2 al año se observó en 40% de los pacientes que recibieron IMRT comparado con 74% de los que recibieron radioterapia convencional (p=0.004); a los 2 años fue de 29% y 71%, respectivamente (p=0.005). La fatiga >G2 fue más común en el brazo con IMRT (76% vs 41%, p=0.01). La frecuencia de dolor, mucositis y el control de la neoplasia no fueron inferiores en el brazo con IMRT.

Conclusiones
El estudio PASSPORT demuestra que la radioterapia con intensidad modulada que proteje la parótida disminuye en forma significativa la xerostomía al compararla con la radioterapia convencional, y se establece como un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma faríngeo que requiere de radiación al cuello.

Referencia
Nutting C, A'Hern R, Rogers MS, et al, On behalf of the PARSPORT Trial Management Group. First results of a phase III multicenter randomized controlled trial of intensity modulated (IMRT) versus conventional radiotherapy (RT) in head and neck cancer (PARSPORT: ISRCTN48243537; CRUK/03/005). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA6006).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -7: Mantenimiento con Erlotinib más Bevacizumab en NSCLC avanzado - ATLAS

2009-06-15T07:59:00.000-07:00

Resumen gráfico del estudio ATLAS

El Dr. Vincent Miller presentó los resultados del estudio ATLAS, un estudio fase 3b, aleatorizado, comparando erlotinib junto con bevacizumab contra placebo con bevacizumab en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab.

Consideraciones metodológicas
Se tamizaron 1160 pacientes con NSCLC que recibieron 4 ciclos de quimioterapia con Bevacizumab más dupletas basadas en platino. Se incluyeron en este estudio los 743 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab (66% de los tamizados inicialmente). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral y Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, ambos hasta progresión de la enfermedad (n=370). El brazo control recibió placebo más Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, hasta progresión (n=373). El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes (evaluada por el investigador). El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 21% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes con un HR de 0.79, una potencia de 78.6%, y un alfa de 0.05. Se planearon dos análisis interinos en forma prospectiva, al ocurrir 33% y 67% de los eventos necesarios. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles. La data monitoring committee recomendó suspender el estudio cuando se satisfizo la hipótesis alternativa.

Resultados
Se incluyeron 743 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 64 años (recibieron medicación del estudio 735 pacientes). Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas así: Aproximadamente la mitad del sexo masculino, 46% con desempeño ECOG 0, 54 con desempeño ECOG 1, aproximadamente 30% eran mayores de 70 años, 17% sin historia de tabaquismo. La inmensa mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (aunque ciertos pacientes con carcinoma escamocelular de bajo riesgo de sangrado fueron aceptados por los investigadores). La inmensa mayoría de los pacientes fueron incluidos en centros en los Estados Unidos.

La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab (mediana de 4.76 meses comparado con 3.75 meses) con un HR de 0.72 (intervalo de confianza de 0.59-0.881, p<0.0012). La PFS a 3 mesess fue de 68% en el grupo de Erlotinib más bevacizumab, y 53% en el grupo placebo más bevacizumab (n=447). La PFS a a 6 meses fue de 40% en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab y 28% en el grupo placebo más bevacizumab. El análisis de subgrupos no identificó ninguno que no derivara beneficio potencial del tratamiento experimental. Los resultados sobre supervivencia global estarán disponibles en la segunda mitad del 2009 (La supervivencia global es un desenlace secundario, sin embargo).

Seguridad
Se hace reporte de la seguridad en los 735 pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en investigación. La toxicidad fatal ocurrió en 5 pacientes en el grupo placebo más bevacizumab y en 8 pacientes en el grupo placebo más bavacizumab (1.1% y 2.2%, respectivamente). Luego de un seguimiento mediano de 8.8 meses aproximadamente 30% de los pacientes han fallecido. En su mayoría, por progresión de la enfermedad. En este estudio se observaron 5 episodios de hemorragia pulmonar no fatales (3 en el grupo de erlotinib más bevacizumab y 2 en el grupo placebo más bevacizumab). Hubo 2 episodios de perforación intestinal no fatales en el grupo de erlotinib más bevacizumab, y ninguna en el otro grupo. No hubo incremento en los eventos tromboembólicos. Los pacientes que recibieron erlotinib tuvieron las toxicidades esperadas como exantema (grado 3-4 en 10%), diarrea (grado 3-4 en 9%), y enfermedad pulmonar intersticial (En el 0.5%). Se considera que el perfil de seguridad es aceptable, sin que se hayan detectado nuevas toxicidades.

Terapia post estudio
Aproximadamente el 50% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 55% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 40% recibió bevacizumab, 40% recibió erlotinib, y 28% recibió quimioterapia (pemetrexed). En el grupo que recibió erlotinib estos porcentajes fueron 25%, 40% y 33%, respectivamente.

Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib más Bevacizumab a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino más bevacizumab incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión. La combinación tiene una toxicidad predecible, sin que se generen señales de alerta por interacción entre los medicamentos investigados.

Referencia
Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -6: Micrometástasis en ganglio centinela axilar exige terapia local complementaria - Estudio MIRROR

2009-06-14T15:28:00.000-07:00

Resumen gráfico del estudio MIRROR.

La Dra. VC Tjan-Heijnen presentó los resultados del estudio MIRROR (Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and Robust or Rubbish? (MIRROR) study: retrospective, nonrandomized cohort analysis). El MIRROR es un estudio observacional de una cohorte de 2680 mujeres a quienes se les practicó biopsia de ganglio centinela axilar por carcinoma de mama temprano seguidas por una mediana de 56 meses. Específicamente, describe el impacto de la omisión de vaciamiento ganglionar o de radioterapia axilar en pacientes con micrometástasis (pN1mi) o con células tumorales aisladas (pN0i+) en esta cohorte.

Definición
N0: Ausencia de células epiteliales en el ganglio centinela.
N0i+: Presencia de células tumorales en ganglio centinela, de menos de 0.2 mm.
N1mi: Presencia de micrometástasis definida como acúmulos de células tumorales de 0.2 a 2 mm.
N1: Acuúmulos tumorales metastásicos > 2mm.

Consideraciones metodológicas
Todos los hospitales de Holanda incluyeron a todas la pacientes tratadas con biopsia de ganglio centinela entre 1997 y 2005 (n=3205). Se excluyeron a las pacientes con macrometástasis, pacientes con pobre pronóstico por otras variables, y las que no tuvieran resultados de patología disponibles. Se incluyeron 2608 pacientes clasificadas en N0, N0i+ o N1mi. De estas, 1218 no recibieron terapia adicional a la axila, 1314 fueron tratadas con vaciamiento ganglionar axilar (ALND), y 148 recibieron radioterapia a la axila (AxRT). El desenlace principal fue la probabilidad de recurrencia axilar a 5 años por terapia axilar adicional estratificada por los resultados del ganglio centinela.

Resultados
El seguimiento mediano fue de 56 meses. La recurrencia axilar ocurrió en 1.7% de las pacientes. La probabilidad de recurrencia axilar a los 5 años en las pacientes N0 tratadas con ALND o AxRT fue de 1.6% (n=125), comparado con 2.3% (n=732) que no recibieron terapia adicional a la axila. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Las pacientes N0i+ tratadas con ALND (n=396) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 1%. Las tratadas con AxRT (n=54) tuvieron 0% de recurrencia axilar a 5 años. Las que no recibieron terapia axilar adicional (n=345) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 2%, sin alcanzar significancia estadística. Análisis multivariado encontró que las pacientes con tamaño grande, grado 3, y receptores hormonales negativos tenían un riesgo mayor de recurrencia axilar a 5 años, en este subgrupo de pacientes.

Las pacientes N1mi tratadas con ALND (n=793) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años de 1.1%. Ninguna de las tratadas con AxRT (n=94) tuvo recurrencia axilar. En tanto que 5% de las 141 mujeres N1mi que no recibieron terapia adicional a la axila tuvieron recurrencia axilar a 5 años.

Conclusión
La Dra. Tjan-Heijnen concluye que la terapia adicional con disección ganglionar axilar disminuye la probabilidad de recaida axilar en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela. También concluye que la radioterapia axilar mostró resultados interesantes en este estudio descriptivo, pero el número de pacientes es demasiado bajo para extraer conclusiones definitivas sobre esta modalidad de tratamiento. Para pacientes con N0i+, posiblemente se debe reservar terapia adicional a la axila cuando haya factores adicionales que indiquen pobre pronóstico. Finalmente, para pacientes N0 no se recomienda terapia adicional dirigida a la axila.

Referencia
Tjan-Heijnen VC, Pepels MJ, de Boer M, et al. Impact of omission of completion axillary lymph node dissection (cALND) or axillary radiotherapy (ax RT) in breast cancer patients with micrometastases (pN1mi) or isolated tumor cells (pN0[i+]) in the sentinel lymph node (SN): Results from the MIRROR study. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA506).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -5: Mantenimiento con Erlotinib en NSCLC Avanzado 1 - SATURN

2009-06-14T12:17:00.000-07:00

Resumen gráfico del Estudio SATURN.

El Dr. Federico Capuzzo presentó los resultados del estudio SATURN, un estudio fase 3, aleatorizado, comparando erlotinib contra placebo en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platinos.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 889 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral,hasta progresión. El brazo control recibió placebo. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes, y la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes EGFR positivos por inmunohistoquímica en el especimen tumoral. El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 25% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes, y del 33% en el grupo de pacientes con EGFR positivo. Para evaluar los dos co-enlaces principales se requerían 731 eventos. Se reportan los resultados sobre 749 eventos. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles.

Resultados
Se incluyeron 889 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75%, 24% y 40% eran estadío IV, mujeres, y de histología escamocelular en cada grupo, respectivamente.

La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.71 (intervalo de confianza de 0.62-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 53% en el grupo de Erlotinib (n=437), y 40% en el grupo placebo (n=447). La PFS a 24 semanas fue de 31% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. La PFS de los pacientes EGFR positivo fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.69 (intervalo de confianza de 0.58-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 54% en el grupo de Erlotinib (n=307), y 40% en el grupo placebo (n=311). La PFS a 24 semanas fue de 32% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. El beneficio del Erlotinib se observó en todos los subgrupos de pacientes, y sin evidencia de detrimento en la calidad de vida evaluada por el quiestionario FACT-L. El beneficio de Erlotinib se observó en pacientes con EGFR no mutado (HR 0.78, intervalo de confianza de 0.63 a 0.93, p=0.0185); pero - como se esperaría - fue espectacular en los pacientes con mutación del EGFR que recibieron Erlotinib (n=22) con un HR de 0.1 (intervalo de confianza 0.04-0.25, p<0.0001) al compararlos con los que recibieron placebo (n=27). La tasa de respuestas fue superior en el grupo que recibió Erlotinib (12%), comparado con el placebo (5%).

El Erlotinib fue bien tolerado. La toxicidad importante más común fue el exantema grado 3 que ocurrió en 9% de los pacientes.

Aproximadamente el 55% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 64% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. Diez y seis por ciento de los pacientes del grupo placebo recibieron inhibidores de tirosina kinasa post progresión, comparado con sólo 5% en el grupo que recibió erlotinib.

Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión.

Referencia
Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -4: Mantenimiento con Pemetrexed en NSCLC avanzado

2009-06-12T11:43:00.000-07:00

Resultados principales.

El Dr. Chandra P. Belani presentó los resultados del estudio fase 3, aleatorizado, comparando pemetrexed y mejor terapia de soporte contra placebo y mejor terapia de soporte en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado en pacientes que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platino.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 663 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV (incluso pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables), con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino o carboplatino, en combinación con gemcitabina, docetaxel o paclitaxel. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 así: Brazo experimental que recibió Pemetrexed 500 mg/m2, en infusión intravenosa de 10 minutos, cada 21 días,hasta progresión. El brazo control recibió placebo en infusión intravenosa continua de 10 minutos, cada 21 días, hasta progresión. Ambos grupos recibieron la mejor terapia de soporte, vitamina B12 y ácido fólico. Los grupos fueron estratificados por género, desempeño, estadío, mejor respuesta tumoral, agente no-platino utilizado en la quimioterapia inicial y presencia o ausencia de metástasis cerebrales. En vista de que el pemetrexed está licenciado para el uso en primera línea en pacientes con histología no escamosa, se planeó un análisis de la eficacia por histología en forma prospectiva. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Los desenlaces secundarios incluyeron: supervivencia global (OS), tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de enfermedad (DCR), seguridad y toxicidad.

Resultados
Se incluyeron 663 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75% y 70% eran fumadores y de histología no escamosa en cada grupo, respectivamente. Las dupletas más comunes utilizadas para la inducción fueron Paclitaxel con Carboplatino, Gemcitabina con Carboplatino o Gemcitabina con Cisplatino. La intensidad de dosis administrada del pemetrexed fue del 96% de lo planeado. Hubo atenuación de la dosis en tan sólo el 5% de los pacientes, sugiriendo que el pemetrexed fue bien tolerado.

La PFS establecida por evaluadores independientes fue de 4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 2 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.6, intervalo de confianza de 0.44-0.73, p<0.0001). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una PFS de 4.4 meses comparado con 1.8 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.47). No se observó beneficio en el PFS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa.

La OS fue de 13.4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 10.6 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.79, intervalo de confianza de 0.65-0.95, p<0.012). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una OS de 15.5 meses comparado con 10.3 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.70,intervalo de confianza de 0.56-0.88, p<0.002 ). No se observó beneficio en el OS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa (10.8 vs 9.9 meses).

Resultados principales por histología.

La RR (que es el agregado de respuestas completas y respuestas parciales) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 3.4 vs 0.5 (p=0.042), respectivamente. La DCR (que es la suma de las respuestas completas, respuestas parciales y enfermedad estable) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 49.1 vs 28.9 (p=0.001), respectivamente.

El pemetrexed fue bien tolerado, con poca toxicidad en la opinión del Dr. Belani. Las toxicidades grado 3 y 4 observadas fueron fatiga y neutropenia en el 5% y 3% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 52% de los pacientes del brazo de pemetrexed recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 67% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En este último grupo sólo 19% recibieron pemetrexed.

Conclusiones
El Dr. Belani concluye que este estudio fase 3, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo demuestra que el mantenimiento con pemetrexed en pacientes con NSCLC que no progresaron luego de inducción con dupletas basadas en platino incrementa la supervivencia global. El beneficio del pemetrexed se restringe a histologías no escamosas. Finalmente, el Dr. Belani concluye también que el pemetrexed es bien tolerado.

Referencia
Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance Pemetrexed Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC: A Phase III Study in NSCLC. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -3: Trastuzumab más quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado HER2 positivo

2009-06-06T20:32:00.000-07:00

Resumen gráfico del Estudio ToGA

Otro importante avance de la oncología fue presentado en el ASCO 2009 por el Dr. Eric Van Cutsem, quien reportó los resultados del ToGA, un estudio fase III, aleatorizado, controlado en el que se comparó la combinación de fluoropirimidina + cisplatino en un grupo, contra la misma combinación + trastuzumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2+.

Descripción del estudio
Se tamizaron 3307 pacientes, encontrando 810 pacientes HER2+ (22.1%). De estos, 584 pacientes fueron incluidos en el estudio pues tenían enfermedad localmente avanzada (no curables) o metastásica. En el brazo control se administraron fluoropirimidina + cisplatino (n=290), y en el brazo experimental se adicionó al esquema anterior trastuzumab (n=294). La fluoropirimidina elegida se dejó a discreción de los investigadores regionales entre las siguientes 2 opciones: Capecitabina 1000 mg/m2, 2 veces por día, por 14 días, con ciclo cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos o Fluoruracilo 800 mg/m2 en infusión intravenosa continua cada día, por 5 días, con ciclo cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos. El cisplatino se administró a 80 mg/m2, día 1, cada 21 días, por un máximo de 6 ciclos. En el brazo experimental se administró trastuzumab 8 mg/kg en del día 1 del primer ciclo. Posteriormente, se administró trastuzumab 6 mg/kg cada 21 días, hasta la progresión de la enfermedad.

Aspectos metodológicos y estadísticos
La muestra del estudio fue calculada para alcanzar un HR de 0.7, con incremento en la supervivencia mediana de 10 meses a 13 meses con la adición del trastuzumab (con un alfa de 0.05 y un beta de 0.2 para los errores tipo I y tipo II, respectivamente). El desenlace principal fue la supervivencia global. La supervivencia libre de progresión, la tasa de respuestas y otros desenlaces secundarios también se incluyeron en la presentación. La Data Safety Monitoring Board decidió terminar el estudio después del segundo análisis interino pre-establecido al evidenciar que se había satisfecho la hipótesis alternativa del estudio, adjudicando un beneficio en la supervivencia en el grupo asignado a trastuzumab.

Resultados
Se incluyeron 584 pacientes, con una edad mediana de unos 60 años. No hubo diferencias entre los grupos con respecto a las variables demográficas relevantes. Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos fueron asiáticos. Aproximadamente 90% tenían un desempeño ECOG 0-1, y el 10% restante tenían un desempeño ECOG de 2. Aproximadamente 80% de los pacientes tenían carcinoma gástrico, y 20% tenían carcinoma de la unión gastroesofágica. Aproximadamente 87% de los investigadores eligieron la capecitabina como la fluoropirimidina para ser administrada a los pacientes reclutados en el estudio.

La supervivencia global fue superior en el grupo tratado con trastuzumab con un incremento en la supervivencia mediana de 11.1 meses a 13.8 meses (HR 0.74, Intervalo de confianza de 0.61 a 0.91, p=0.0046). La supervivencia libre de progresión también alcanzó significancia estadística a favor del brazo que recibió trastuzumab con 5.5 meses en el grupo control contra 6.7 meses en el grupo con trastuzumab (HR 0.71, Intervalo de confianza 0.59 a 0.85, p = 0.0002). La tasa de respuesta fue de 32% en el grupo control, y 47% en el grupo que recibió trastuzumab.

En un análisis exploratorio (post-hoc) se encontró que el beneficio de la terapia se confina a pacientes HER2 positivos, especialmente los pacientes con HER2 2+ o 3+ (altamente positivos) con incremento en la supervivencia a 16 meses con trastuzumab, comparado con 11.8 meses sin el trastuzumab.

Aproximadamente el 40% de los pacientes recibieron quimioterapia de segunda línea, en ambos grupos.

El perfil de toxicidad fue igual en ambos grupos, y el anticipado por la combinación de fluoropirimidina y cisplatino. No hubo diferencia en la incidencia de falla cardíaca congestiva en ambos grupos (<1%). La disminución asintomática de la fracción de eyección de más del 10% comparado con la basal ocurrió con mayor frecuencia en el grupo que recibió trastuzumab (5.9%), que en el control (<1%). La mortalidad relacionada con el tratamiento fue de 1% y 3% en el grupo control y en el que recibió trastuzumab, respectivamente.

Conclusión
El Dr. Van Cutsem concluye que este estudio constituye el primer ejemplo en el que una terapia dirigida a una diana molecular específica ofrece beneficio de supervivencia para pacientes con cáncer gástrico avanzado. También concluye que el trastuzumab se constituye en una nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2+.

Referencia
Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509).

Ficha técnica de cáncer gástrico servicio de Mauricio Lema Medina - 2009 Ver 2 (Word 97-2003, 70 kB).

ASCO 2009 - Practice Changing Results - 2: Gemcitabina + Cisplatino en cáncer biliar avanzado

2009-06-04T20:35:00.000-07:00

Resumen gráfico del Estudio UK-ABC02

El Dr. Juan W. Valle presentó los resultados del estudio UK-ABC-02 en pacientes con carcinoma del tracto biliar avanzado. El ABC-02 es un estudio fase III, en pacientes con colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar o cáncer de la ampolla de Vater localmente avanzado o metastásico comparando Gemcitabina contra la combinación de Cisplatino + Gemcitabina.

El grupo asignado a Gemcitabina recibió 1000 mg/m2 día 1, 8, y 15, cada 28 días, x6 ciclos (24 semanas). El grupo asignado a Gemcitabina + Cisplatino recibió: Gemcitabina 1000 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 25 mg/m2 día 1 y 8. Los ciclos se repitieron cada 21 días, por 8 ciclos (24 semanas).

Se incluyeron pacientes con documentación histológica de carcinoma avanzado de la vías biliar, metastásico, recurrente o localmente avanzado, con desempeño de la ECOG de 0 a 2, sin obstrucción biliar activa, sin infección activa, con bilirrubinas < 1.5 veces el límite superior de lo normal, y enzimas hepáticas < 3 veces el límite superior de lo normal.

El desenlace principal fue la supervivencia global.

Se aleatorizaron 410 pacientes, 206 en el grupo de Gemcitabina, y 204 en el grupo que recibió Gemcitabina + Cisplatino. El 60% de los pacientes tenían colangiocarcinoma. Ambos grupos estuvieron bien balanceados en cuanto a las variables relevantes.

El perfil de seguridad fue muy similar entre ambos brazos. Se ilustran las toxicidades grado 3-4 de la combinación Gemcitabina+ Cisplatino así: Leucopenia: 15%, Trombocitopenia: 8%, Anemia: 6.3%, Neutropenia febril: 10%, Infección sin neutropenia: 6.4%, Letargia: 18%, Vómito 5.1%, Diarrea: 4.6%, Dolor: 9%.

Las respuesta completas ocurrieron en menos del 1%, pero la tasa de respuestas (Respuesta Completa + Respuesta Parcial) fue mayor en el grupo que recibió la dupleta (26 vs 16%), sin alcanzar significancia estadística. El grupo tratado con la dupleta recibió quimioterapia por una mediana de 19 semanas (1.5 veces el tiempo de tratamiento del grupo con gemcitabina monoagente).

La supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo que recibió la combinación (8.4 meses vs 6.5 meses). Esta diferencia alcanzó significancia estadística (Log-rank p = 0.003), con un Hazard Ratio de 0.72. a supervivencia global fue también mayor en el grupo que recibió la combinación (11,7 meses vs 8.3 meses). Esta diferencia alcanzó significancia estadística (Log-rank p = 0.002), con un Hazard Ratio de 0.7.

Se concluye que la quimioterapia en combinación con Cisplatino + Gemcitabina incrementa la supervivencia de pacientes con carcinoma avanzado de vía biliar, y se establece un nuevo estándar de tratamiento.

Referencia: Valle JW, Wasan HS, Palmer DD, et al. Gemcitabine with or without cisplatin in patients (pts) with advanced or metastatic biliary tract cancer (ABC): Results of a multicenter, randomized phase III trial (the UK ABC-02 trial). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 4503).

ASCO 2009 - Practice Changing Results - 1: Quimiorradiación concomitante y adyuvante con cisplatino y gemcitabina en cáncer de cérvix uterino

2009-06-03T18:16:00.000-07:00

Resumen gráfico de Quimiorradiación con Gemcitabina + Cisplatino en cáncer de cérvix uterino localmente avanzado.

Gráfica tomada de ASCO Daily News Express

El Congreso anual de la American Society of Clinical Oncology, en su versión número 45, se desarrolló en el Orange County Convention Center de Orlando, Florida entre el 29 de Mayo y Junio 2 de 2009. Dentro de los resultados presentados en sus diferentes sesiones, los que cambian la práctica oncológica se expondrán, uno a uno. Se inicia con un estudio Mexicano que cambia el estándar de manejo para pacientes con cáncer de cérvix uterino.

En este estudio se aleatorizaron 515 pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadíos IIB-IVA (Localmente avanzado) a uno de dos grupos: El experimental con quimiorradioterapia concomitante con cisplatino + gemcitabina, seguido por braquiterapia, seguido por 2 ciclos adicionales de quimioterapia adyuvante con cisplatino + gemcitabina. El grupo control recibió quimiorradioterapia concomitante con cisplatino, seguido por braquiterapia.

El esquema utilizado en el brazo experimental es el siguiente (GemCisRT): Cisplatino 40 mg/m2, cada semana x6 semanas durante la radioterapia externa; gemcitabina 125 mg/m2, cada semana x6 semanas durante la radioterapia externa. Una vez terminada la braquiterapia, se le practicaban 2 ciclos adicionales de: Cisplatino 50 mg/m2 día 1; y Gemcitabina 1 gr/m2 día 1 y 8. Los ciclos se repetían cada 21 días.

La supervivencia libre de progresión a los 3 años fue significativamente mejor en el grupo que recibió gemcitabina (74.4% vs. 65%; hazard ratio [HR]: 0.68; 95% CI: 0.49-0.95; p = 0.023). De igual forma, la supervivencia global también fue superior en el grupo que recibió gemcitabina (78.2% vs. 69.1%; hazard ratio [HR]: 0.68; 95% CI: 0.49-0.95; p = 0.022) y el tiempo a la progresión (80.7% vs. 67.0%; HR: 0.53; 95% CI: 0.37-0.77; p = 0.001).

Se encontró una tendencia que no alcanzó la significancia estadística en el control local, a favor del grupo que recibió gemcitabina (11.2% vs. 16.4%; p = 0.097). Las metástasis a distancia ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo control (8.1% vs. 16.4%; p = 0.005), sugiriendo que la quimioterapia con gemcitabina + cisplatino o la quimioterapia adyuvante mejora el control de las metástasis subclínicas.

La toxicidad del brazo experimental fue mayor. La neutropenia grado 3 fue del 45%, la grado 4 fue de 6%; La anemia grado 3 fue de 7.7%, la grado 4 fue de 1.5%; La trombocitopenia grado 3 fue de 5.8% y la grado 4 fue de 0.8%; La neutropenia febril grado 3 fue de 1.5%, y la grado 4 de 0.8%; La diarrea grado 3 fue de 17%, y la grado 4 fue de 0%; El vómito grado 3 fue de 7.7%, y el grado 4 fue de 0%; La dermatitis por radiación grado 3 fue de 11%, y la grado 4 fue de 0%; La proctitis grado 3 fue de 2.8%, y la grado 4 fue de 0.8%.

En el grupo control hubo estadísticamente menos: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, vómito y proctitis.

Se concluye que la adición de gemcitabina durante la radioterapia, y quimioterapia adyuvante con cisplatino y gemcitabina mejora la supervivencia global de las pacientes con cáncer del cuello uterino localmente avanzado, y se establece como nuevo estándar de tratamiento del servicio del autor.

Referencia: Dueñas-González A, Zarba JJ, Alcedo JC, et al. A phase III study comparing concurrent gemcitabine (Gem) plus cisplatin (Cis) and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus concurrent Cis and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA5507).

Caso 2009-13: Mujer de 62 años, con respuesta a metotrexate de altas dosis luego de recidiva leptomeníngea de linfoma difuso de células grandes

2009-05-25T13:42:00.000-07:00

Mjer de 62 años de edad. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por hipertensión. Niega tabaquismo. Alergia a la penicilina.

Recibió tratamiento en el 2007 con R-CHOP x8 por linfoma difuso de células grandes fenotipo B, en otra institución (No hay detalles disponibles sobre estadificación, ni riesgo IPI). Consulta en 22/09/2008 al por cuadro clínico de 5 días de evolución consistente en dolor intenso en región lumbar que se irradia a miembros inferior, acompañado de dificultad para la marcha. Es hospitalizada por polimaliculoneuropatia e infiltración al SNC. Se realiza ecografía de cuello que reporta imágenes nodulares de aspecto sólido, mal definidas, comprometiendo la región cervical submandibular izquierda y hacia la parte lateral pueden corresponder a adenopatías hasta de 16mm en su eje corto. RMN de cerebro y columna total: muestra a nivel del encéfalo realce de los pares craneanos a nivel del ángulo pontocerebeloso, el realce del quinto par y el realce del tercer par en forma bilateral en columna cervical hay compromiso tumoral en el foramen de emergencia radicular izquierdo en C5 - C6 de tipo epidural y que comprime el foramen de emergencia radicular izquierdo y el cordón medular izquierdo. Se establece que se trata de un Difuso de célula grandes fenotipo B - CD20 positivo en ganglio cervical. Es remitida en 01/10/2008 a nuestro servicio para manejo oncológico. Se inicia en 02/10/2008 metotrexato y dexametasona altas dosis por severo compromiso neurológico generalizado. Los cursos de quimioterapia se complican con neutropenia febril, herpes zoster, y sepsis. Con recuperación neurológica satisfactoria - pasó de silla de ruedas a caminar por sus propios medios. Recibe ciclo número 3 en 12/12/2008, sin complicaciones. Regresa en 15/01/2009. Leucocitos (k/mm3): 8.4. Hematocrito (%): 38.2. Plaquetas (k/mm3): 420. Recibe ciclo número 6 en 27/04/2009 con buena tolerancia, recuperación prácticamente completa desde el punto de vista neurológico (Sólo paresia leve de miembro inferior izquierdo). Leucocitos (k/mm3): 2.5. Hematocrito (%): 36.6. Plaquetas (k/mm3): 307. Creatinina (mg/dL); 0.48. AST (U/L): 18. ALT (U/L): 12. Fosfatasas alcalinas (U/L): 71. Se ordena RM de cráneo y medula espinal; TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis; y Aspirado y biopsia de médula ósea. El desempeño de la paciente es de un ECOG de 1.

Propuesta
Se considera que la probabilidad de control a largo plazo luego de recidiva al sistema nervioso central de linfoma agresivo es de aproximadamente 15%. Con la consolidación con trasplante autólogo se incrementa esta probabilidad a aproximadamente 40% en esta paciente que ya demostró quimiosensibilidad. Por lo anterior, se propone quimioterapia de altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo), siempre y cuando la función de órganos sea adecuada. En caso de enfermedad sistémica establecida durante re-estadificación formal, se procedería a quimioterapia con ICEx2-3 antes de la quimioterapia de altas dosis.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Caso 2009-12: Varón de 69 años, con sarcoma de alto grado recidivante en fosa supraclavicular resecado

2009-05-23T12:18:00.000-07:00

Varón de 69 años al momento de mi primera evaluación, con historia de enfermedad coronariana con infarto agudo al miocardio en 1989, hipertensión arterial, esquizofrenia paranoide, hipertrofia prostática benigna, gran fumador de 20 paquetes - año. Se le practica biopsia de resección de tumor en espalda de hombro izquierdo por un histiocitoma fibroso maligno en 11/2002. Se le amplía la resección sin encontrar tumor residual. Se estadifica como T2bG2N0M0 - estadío IIA. Sin terapia adyuvante. Estuvo libre de enfermedad hasta el 22/12/2008 en que nota masa en sitio de la cirugía. Se le practica TAC de tórax, abdomen y pelvis, Resonancia magnética contrastado de hombro y gammagrafía ósea que fueron negativos para enfermedad metastásica. En 05/05/2009 Se le practicó resección de masa supraescapular izqierda con resección local amplia y ampliación del borde profundo. Se establece un sarcoma pleomórfico de alto grado, de 6 cm, con márgenes de resección libres de compromiso tumoral - de hasta 3 cm en la ampliación. No se encontró invasión linfovascular u neuronal. Se ordenan estudios de inmunohistoquímica de tipo Ki67, actina de músculo liso, desmina, coctel de citoqueratina, CD68, proteina S100, bcl-2. Los resultados de la inmunohistoquímica están pendientes al momento de la elaboración del staff. El cirujano oncólogo y de tejidos blandos que practica la resección lo refiere para radioterapia y quimioterapia.

Pregunta
Sarcoma de tejidos blandos de tórax (Histiocitoma fibroso maligno), alto grado, con recidiva resecada 6 años después del diagnóstico inicial. Está indicada alguna forma de terapia adyuvante? Específicamente, quimioterapia adyuvante.

Presenta
Mauricio Lema Medina MD.

Caso 2009-11: Mujer de 48 años con linfoma de bajo grado CD20 estadío IV - A con anemia hemolítica autoinmune, refractarios a R-CHOP

2009-05-22T10:48:00.000-07:00

Mujer de 48 años presentada en 22/05/2009 con historia desde 2004 de pérdida de peso, astenia, anorexia, sudoración nocturna, fiebre diaria. Palidez mucocutánea y en controles de hemograma le encuentran anemia. Recibió manejo de antiparasitarios con mebendazol mal tolerado. Durante hospitalización se le realizan estudios varios y fue transfundida por segunda vez. Ingresó a hospitalización con hemoglobina de 3 gr/dl. Fue vista como anemia crónica sin encontrar causa en enero de 2006. Con ANAS positivo fue enviada a reumatología como Lupus Eritematosos sistémico asociado a anemia hemolítica autoinmune e inició esteroides con efectos secundarios de edema fácil y abdominal. Hubo recuperación de peso. Reumatología le ordenó inmunoglobulina y continuaron dos dosis de rituximab con reacciones dérmicas en el 2007. Reumatología le administró bolos de ciclofosfamida y sulfato ferroso dosis altas con respuesta de recuperación en cifras de hemoglobina temporalmente. Recibió nuevas transfusiones, vitamina B12 y en una ocasión soporte de sepsis por salmonella por lo que estuvo incluso den UCI por dos días, asociado a un trauma previo vertebral con aplastamiento. Fue evaluada en otra institución: Estando programada para esplenectomía le realizan mielograma en julio de 2008 presunción de linfoma de bajo grado plasmocitario IVA y anemia hemolítica secundaria. En septiembre de 2008 la patóloga en mielograma por citometría de flujo confirma linfoma de bajo grado con diferenciación plasmocitaria: CD20 positiva, CD10 negativo, CD5 negativo, monoclonal kappa. En hospitalización en la Clínica del Rosario inicia un primer ciclo de R-CHOP.en octubre de 2008. Por problemas administrativos obtuvo acción de tutela integral. Luego de seis semanas es remitida a otra institución completando siete R-CHOPs con pobre tolerancia. Hospitalizada en diciembre de 2008, nuevas transfusiones por hemoglobina de 4 gr/dl. EL 27 de febrero de 2009 recibe el último ciclo de R-CHOP, cefalea intensa, hemicraneana izquierda. De nuevo con cifras bajas de Hg en marzo de 2009 fue hospitalizada en la IPS Universitaria, se usó naproxeno y le realizaron TAC SNC que reveló leucodistrofia. De nuevo hospitalizada desde el 15 de abril al 27 de abril de 2009, por urgencias con hemoglobina de 6 gr/dl, Coombs directo positivo fiebre. Neurología le realiza punción lumbar con mejoría de síntomas de cefalea . Hubo sospecha inicial de meninigitis asociada. Toleró mal el ácido valproico formulado concomitantemente. Le repiten mielograma y biopsia de médula ósea en esa institución. La paciente está debilitada con un ECOG de 2.

REVISIÓN POR SISTEMAS
Disminución fuerza muscular. Insomnio de conciliación. No refiere períodos de ictericia

EXAMEN FÍSICO
Regulares condiciones generales afebril, palidez mucocutánea, alopecia, no adenopatías en cuello, no tiromegalia, pulsos carotídeos normales, , RsCsRs no soplos. Boca: sin foco infeccioso , pulmones ruidos pulmonares simétricos,, no sibilancias, no roncus, axilas : adenopatías axilares de 1 cm bilateral, abdomen blando no esplenomegalia, no ascitis, no otras masas, ext no edemas, no varices, pulsos periféricos 2+, neurológico alerta y orientado en las 3 esferas, sin signos focales. Masas musculares disminuidas en forma simétrico. Fuerza muscular 3/5 en MMII. Disminución de masas musculares en extremidades. No adenopatías sospechosas en áreas clínicamente evaluables.

Del 12 de marzo de 2009 Coombs directo positivo, LDH elevada en 653, Leucocitos de 15800. Plaquetas de 230.000. Hemoglobina de 7,6 gr/dL. RMN del 22 de abril de 2009 con cambios microvasculres. Resto normal

Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin de bajo grado con diferenciación plasmocitaria Estadío IV A, Anemia hemolítica autoinmune secundaria, con desempeño pobre. Se presenta a consideración para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con BEAM.

Presenta
Andrés Ávila Garavito MD.

Ficha técnica - Glioblastoma 2009

2009-05-18T15:23:00.000-07:00

Magnitud del problema – Aproximadamente el 50% de los 18.000 casos de tumor primario del sistema nervioso central cada año en los Estados Unidos son glioblastoma.

Factores de riesgo: Edad, radioterapia previa, neurofibromatosis, sindrome de Turcot, Li-Fraumeni

Sospecha diagnóstica – Deficits neurológicos focales, cefalea, convulsiones, sindrome de hipertensión endocraneana

Diagnóstico – Resonancia Magnética Contrastada cráneo o TAC de cráneo contrastado con biopsia. Se observa una región central necrótica con anillo de captación de contraste, edema vasogénico y efecto de masa.

Patología – Astrocitoma grado IV – Glioblastoma multiforme (necrosis, pseudopalisada, celularidad incrementada, proliferación endotelial, pleomorfismo, mitosis)

Estadificación: Corresponden a la clasificación de la OMS grado IV
Sobrevida mediana: 9-12 meses, 5% viven 5 años. A los 18 meses viven 50% en < 40 años, 20% en 40-60 años, 10% en > 60 años. La sobrevida a los 18 meses de 34% con índice de Karnofsky > 70 y 13% con menores índices.

Intención del tratamiento - Paliativo

Tratamiento Estándar

Manejo médico: Esteroides (idealmente dexametasona) con anticonvulsivantes (idealmente con monoagente).

Cirugía: Se recomienda practicar la resección tumoral más extensa posible (sin dejar secuelas neurológicas importantes) – citorreducción máxima. Las resecciones amplias disminuyen el efecto de masa, requerimientos esteroideos, y ayuda a establecer el diagnóstico

Radioterapia
La adición de radioterapia posterior a la cirugía es esencial e incrementa la sobrevida mediana de 14 a 36 semanas. Se recomienda una dosis de 6000 cGy distribuidos así: 4500 cGy al área de T2 afectada con un margen de 1-2 cm y un refuerzo de 1500 cGy al área de contraste del TAC con margen (Fracciones de 180-200 cGy diario)

Quimioterapia
El glioblastoma multiforme no es resecable en su totalidad y por lo tanto no se puede hablar de quimioterapia adyuvante. Los estudios con quimioterapia posterior a la cirugía y radioterapia con CARMUSTINA han demostrado un beneficio marginal con un incremento en la sobrevida a 18 meses del 10-15%, sin incremento en la sobrevida mediana, sobrevida a los 12 o 24 meses. En un estudio fase III reciente (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996) la adición de temozolomida 75 mg/m2 cada día (7 días por semana) durante todo el curso de radioterapia (6000 cGy), seguida por 6 ciclos de temozolamida 150-200 mg/m2 cada día x5 días cada 28 días comparado con radioterapia sin quimioterapia. Los resultados muestran que la temozolamida incrementó la sobrevida mediana de 12.1 a 14.6 meses (Hazard Ratio de 0.63 a favor de temozolamida). La sobrevida a 2 años fue de 26% con temozolamida comparada con 10% sin quimioterapia.
Galletas de Carmustina (Gliadel) El depósido de gliadel en el lecho quirúrgico aumenta la sobrevida mediana de 23 semanas a 31 semanas. Otros estudios han demostrado que el una disminución del 24% en el riesgo de fallecer con el Gliadel con una sobrevida mediana que incrementó de 11.4 meses a 13.5 meses. El gliadel no está disponible en Colombia.

Manejo del Glioblastoma Recurrente
En pacientes seleccionados una reintervención quirúrgica disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida e incrementa el desempeño. La radioterapia adicional se puede considerar. El uso de radiocirugía o braquiterapia o radioterapia interstiticial son estrategias que se pueden considerar en casos individuales.

Quimioterapia para enfermedad recurrente
En caso de progresión luego de quimiorradioterapia y temozolomida se recomienda Bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) 10 mg/kg cada 2 semanas sólo o en combinación con irinotecán 340 mg/m2 cada semana por 4/6 semanas en pacientes que toman anticonvulsivantes, o 125 mg/m2 cada seana por 4/6 semanas en pacientes que no toman anticonvulsivantes (Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745). Con Bevacizumab se obtiene una respuesta objetiva en 25% de los pacientes, con una duración de la respuesta mediana de aproximadamente 4 meses.

Referencias:
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma N Engl J Med 2005 352: 987-996
2. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II Trial of Single-Agent Bevacizumab Followed by Bevacizumab Plus Irinotecan at Tumor Progression in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol 2009 27: 740-745.

Versión 2, 17/05/2009, Mauricio Lema Medina

Ficha técnica - Cáncer de recto 2009

2009-05-18T15:20:00.000-07:00

Epidemiología en Colombia – Se estima que aproximadamente 30% de los 3600 casos y de las 1776 muertes por año atribuibles por cáncer del intestino grueso en Colombia ocurran por cáncer en el recto.

Consideraciones anatómicas – El resto es la parte distal del colon que es, como mínimo, parcialmente retroperitoneal. Consta de 3 segmentos el inferior que corresponde a los últimos 3-6 cm antes del ano, el intermedio que se extiende desde los 5 cm hasta los 10 cm del ano y el superior que va desde los 10 cm del ano hasta la unión rectosigmoidea (a los 15 cm del ano). En las porciones superior y media existe peritoneo asociado a las caras anteriores y laterales. En la porción inferior en la saco rectouterino / rectovesical el recto es totalmente extraperitoneal. El drenaje linfático varía también: Los ganglios linfáticos de la porción superior y media del recto son aledaños a la arteria hemorroidal superior hasta la mesentérica inferior. Los ganglios de la porción inferior del recto siguen el trayecto de la hemorroidal media y drenan a los ganglios ilíacos internos y obturadores. Los tumores ubicados en la línea dentada (1-2 cm del ano) drenan a los ganglios inguinales.

Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.

Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.

Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia

Patología – Adenocarcinoma (98%)

Patrones de diseminación – Local y regional, Hígado, pulmones y otros órganos
Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. El uso de Ultrasonografía endoscópica puede ser particularmente útil sobretodo para lesiones potencialmente resecables por vía endoscópica.

TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.

Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II. Buenn pronóstico: IIIA Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.

Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%

Estadío a la presentación – Varía

Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).

Tratamiento Estándar – Existe más de una forma de tratar esta enfermedad. A continuación se describirá la seleccionada por el autor.

Estadío I – Resección transanal (endoscópica): En manos experimentadas, en pacientes seleccionados con acceso a ultrasonografía endoscópica que muestre que el tumor es T1, T2; sin evidencia de metástasis ganglionares; ubicado hasta 8-10 cm del ano; compromete < 40% de la circunferencia anal; de histología bien diferenciada (o moderadamente diferenciado); sin invasión vascular o linfática en la biopsia. Proctotomía posterior (Procedimiento de Kraske) u otros procedimientos para tratar de preserval el esfínter anal como una resección transesfintérica (Tipo Bevan o York-Mason) se pueden intentar en casos seleccionados en manos expertas. Para tumores más alejados del ano se puede considerar una resección anterior baja. De todas maneras la resección abdóminoperineal se sigue utilizando entre nosotros con mucha frecuencia con las implicaciones relacionadas con la colostomía definitiva. Si se hace una resección endoscópica o mínimamente invasiva se recomienda quimioradiación adyuvante pues los riesgos de recurrencia local son altos. En pacientes tratados con cirugía preservadora de esfínter o mínimamente invasiva se practica quimioterapia adyuvante similar a estadíos más avanzados de colon y recto. Cuando la cirugía obtiene un margen amplio y se obtiene un buen número de ganglios linfáticos (> 12) y son negativos y se establece que es un estadío I, no se requiere de quimioterapia adyuvante. Es importante distinguir el concepto de radiación con quimioterapia radiosensibilizante que es una maniobra para control locorregional, en tanto que la quimioterapia adyuvante son estrategias para control sistémico. Ambas son independientes y la una no excluye a la otra.

Estadío II y III: Cirugía: Para tumores ubicados en el 1/3 superior del recto se recomienda una resección anterior baja similar a la de un carcinoma de sigmoides – buscando márgenes de 2 cm. Un manejo similar casi siempre se puede practicar con tumores ubicados en el tercio medio del recto. Para tumores ubicados en los 5 cm distales del recto (1/3 inferior) los patrones de manejo varían entre los cirujanos de vanguardia y los de la comunidad. En la comunidad se procede a una resección abdominoperineal con la consecuente colostomía definitiva. Los cirujanos más bien entrenados son capaces de hacer una resección con anastomosis coloanal o rectoanal para tumores ubicados de 2-5 cm de la línea dentada conservando la integridad del esfínter. El uso de quimorradiación preoperatoria aumenta la probabilidad de que se pueda practicar una cirugía preservadora del esfínter. La resección del mesorrecto y el aumento de los márgenes radiales por medio de la Escisión Total Mesorrectal (TME – Total Mesorectal Excision). La TME se obtiene con la disección fina practicada en el plano avascular más allá de la grasa perirectal y se reseca la mayoría de los ganglios linfáticos que drenan al recto. Algunos considera que la práctica de TME evita la necesidad de quimiorradioterapia postoperatoria. En mi opinión pienso que esa afirmación asume que la TME es hecha por personal siempre experto. Hasta tanto no haya más evidencia, se continuará con la terapia adyuvante sin modificaciones. La recurrencia local es uno de los problemas más grandes del cáncer de recto y ocurre en 25-50% de pacientes con estadíos II y III luego de cirugía. Quimiorradioterapia preoperatoria: La quimiorradiación preoperatoria con fluoruracilo infusional, seguida por cirugía disminuye a la mitad el riesgo de recidiva local (de 13 a 6%), al comparararla con el mismo esquema postoperatorio, y es el estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de recto T3 y T4 (Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740). Terapia sistémica adyuvante: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de recto estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)
Tumores Localmente Avanzados – T4: La resección primaria de tumores adheridos a órganos o estructuras vecinas puede ser imposible. Para estos pacientes se recomienda la quimiorradiación preoperatoria seguida por un intento de resección. En algunas oportunidades la resección es posible, en otras no. Cuando no se puede obtener resección completa, se debe proceder con tratamiento para enfermedad metastásica.

Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).

Cáncer de recto metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).

Esquemas de tratamiento

Quimiorradiación preoperatoria: Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua por 5 días, junto con radioterapia, cada 4 semanas. Practicar cirugía 6 semanas después de terminada la radioterapia. Iniciar quimioterapia adyuvante 4 semanas después de la cirugía. El esquema de quimioterapia adyuvante será establecido por la estadificación postoperatoria (Fluoruracilo modulado con folinato o capecitabina para estadío II, o FOLFOX para estadíos III).
Capecitabina + Radioterapia: Capecitabina 825 mg/m2 vía oral cada 12 horas, en forma continua (7 días por semana), durante la radioterapia (aproximadamente 37 días).
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.

Referencias
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al, the German Rectal Cancer Study Group, Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer N Engl J Med 2004 351: 1731-1740
2. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
3. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
4. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
6. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
7. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
8. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)

Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina

Ficha técnica - Cáncer de colon 2009

2009-05-18T15:15:00.000-07:00

Epidemiología en Colombia – 3600 casos y 1776 muertes por año, constituyendo el 5.37% de las muertes por cáncer en Colombia. En esta ficha técnica no se incluye el cáncer de recto.

Factores de riesgo – Dieta alta en grasas animales, baja fibra, historia familiar de cáncer de colon.

Tamizaje – Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50 años: 1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales) cada año, 2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años, 3. Estrategias 1 y 2 simultáneas, 4. Colonoscopia cada 10 años, 5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.

Sospecha diagnóstica – Cambios en el hábito intestinal, Sangrado rectal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, anemia ferropénica, masa abdominal, cuadro constitucional, dolor abdominal.

Diagnóstico – Colonoscopia total con biopsia

Patología – Adenocarcinoma (98%)

Patrones de diseminación – Hígado, pulmones y otros órganos

Maniobras de estadificación – TAC de abdomen contrastado, rayos X de tórax. Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes de la cirugía pues puede ayudar al seguimiento. Se debe practicar mutación del K-ras en el tumor (los pacientes con mutación del K-ras no son candidatos a terapia contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico – EGFR)

TNM (Resumida) – T1: Invasión de la submucosa o menor, T2: Invasión hasta la muscular propia, T3: invasión hasta la serosa. T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad). N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos, N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos. M1: Metástasis a distancia.

Estadificación (Resumida) – I: T1-2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T4N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T3-4N1M0; IIIC: T1-4N2M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Avanzado: Estadío IV, Recaida.

Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - I: >90%, IIA: 80%, IIB:75%, IIIA: 60%, IIIB: 50%, IIIC: 35% , IV: <5%

Estadío a la presentación – Varía

Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo (excepto casos seleccionados de enfermedad metastásica aislada en el hígado, resecable, que se puede tratar con intención curativa).

Tratamiento Estándar
Resección del tumor y ganglios linfáticos regionales con 5 cm de margen libre proximal y distal (colectomía). Se debe practicar estudio de mutación del K-ras en el espécimen tumoral si este no ha sido practicado. Terapia adyuvante -

Quimioterapia después de cirugía: No se ha demostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío I. El beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadío II no se ha establecido en forma incontrovertible. Se estima que se incrementa la supervivencia a largo plazo de 81 a 84% con la adición de fluoropirimidinas (Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9). Otros estudios no han confirmado este beneficio. En mi práctica, recomiendo quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas por 6 meses después de la resección a todos los pacientes con cáncer de colon estadío II que no tengan contraindicación para la quimioterapia. La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadío III ha demostrado en forma clara que es eficaz incrementando la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a 5 años deñl 42% al 58% e incrementando la sobrevida a 5 años del 51% al 64%. La combinación de fluoropirimidina más oxaliplatino ha demostrado incrementar la supervivencia global a 5 años en este subgrupo de pacientes al comprarlo con fluoropirimidina sóla, como fue establecido en el estudio MOSAIC (Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351). La capecitabina (una fluoropirimidina oral) ha demostrado ser al menos tan eficaz como el esquema de la Clínica Mayo (Fluoruracilo más folinato en bolos venosos) como fue demostrado en el estudio X-ACT (Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704)

Estadío IV: La supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable con mejor terapia de soporte es de aproximadamente 6 meses. Con el uso de fluoropirimidinas como fluoruracilo o capecitabina, se incrementa a aproximadamente a 12 meses. Los esquemas infusionales de fluoruracilo son superiores a los esquemas con bolo, y se han convertido en estándar en todo el mundo. De igual forma, el irinotecán y el oxaliplatino han aumentado la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica. La combinación de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán incrementa la toxicidad sin un claro beneficio en la supervivencia. Por esta razón no se utilizan en forma rutinaria. La supervivencia mediana de los pacientes que reciben fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán es mejor que dejan de recibir alguno. Por esta razón, uno de los enfoques de tratamiento consiste en iniciarlo con FOLFOX (Oxaliplatino más fluoruracilo más folinato) o FOLFIRI (Irinotecán más fluoruracilo más folinato). Al progresar, se utiliza el otro esquema. Como el oxaliplatino causa neuropatía periférica, se puede considerar un intervalo libre de oxaliplatino luego de 12 infusiones (6 meses), con re-exposición al agente 6 meses después. La capecitabina – un medicamento oral – puede remplazar las infusiones de fluoruracilo y folinato en el FOLFOX y FOLFIRI. Estos esquemas con capecitabina se denominan XELOX y XELIRI, respectivamente (El nombre comercial de capecitabina es Xeloda). Cuando la capecitabina se utiliza junto con irinotecán, se incrementa la diarrea y mielosupresión. Por esta razón, no utilizo el XELIRI. Con el uso secuencial de FOLFOX (XELOX) seguido por FOLFIRI, o viceversa, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses en pacientes con cáncer de colon. Se puede considerar intervalo libre de quimioterapia en aquellos pacientes que reciben cualquiera de estos esquemas y hayan obtenido una respuesta parcial, o mejor, con una normalización del antígeno carcinoembrionario. En esta situación, se requiere un seguimiento con imágenes muy estricto (cada 2-3 meses) para reiniciar tratamiento ante la primera evidencia de progresión tumoral. La adición de Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF) a IFL (irinotecán, fluoruracilo y folinato en bolo) incrementa la supervivencia mediana en unos 4 meses al compararlo con IFL sin el anticuerpo (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342). La combinación del Bevacizumab con FOLFOX (XELOX) o con FOLFIRI ha demostrado también incrementar la tasa de respuesta objetiva a aproximadamente 50%, y una supervivencia mediana consistentemente por encima de 22 meses en varios estudios grandes. La toxicidad del Bevacizumab incluye hipertensión, susceptibilidad al sangrado, perforación intestinal, leve incremento en el riesgo de mielosupresión, cefalea y proteinuria. En general, se considera un agente comparativamente fácil de administrar. Se recomienda la administración del Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (Hay evidencia de beneficio también con la administración de este agente luego de progresión). El Cetuximab (una anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico – EGFR) combinado con FOLFIRI incrementa la supervivencia mediana de pacientes con cáncer de colon metastásico al compararlo con FOLFIRI sin el anticuerpo. El beneficio del Cetuximab se confina a aquellos pacientes que no tienen mutación del gen K-ras. Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon exhiben mutación activante del K-ras que hace futil la silenciación del EGFR. En pacientes con K-ras no mutado, la combinación de Cetuximab + FOLFIRI incrementa la tasa de respuestas a aproximadamente 60%, y la supervivencia mediana a aproximadamente 24.9 meses (Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417). Para pacientes debilitados, con desempeño limítrofe, no candidatos a quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán, se puede considerar la combinación de floururacilo (modulado con folinato) con bevacizumab (Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65).

Cáncer de colon metastásico potencialmente “curable”: Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un 25% de probabilidad de curación luego de una resección completa. El uso de quimioterapia hepática intra-arterial se utiliza antes o después de la cirugía de metástasis hepáticas, pero no ha demostrado INCREMENTAR la sobrevida global. Yo no la utilizo. La estrategia que utilizo para estos pacientes es administrarle quimioterapia con FOLFIRI + Bevacizumab (si hay mutación del K-ras, o K-ras desconocido), o FOLFIRI + Cetuximab (si no hay mutación del K-ras) por 4-6 meses, seguido por resección con intención curativa. En caso de respuesta, se continúa con terapia “adyuvante” por 6 meses con el mismo agente, seguido por mantenimiento con bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad (si se utilizó este agente en la inducción de remisión).
Seguimiento post tratamiento: En vista de que existe la probabilidad de curar a algunos pacientes con cáncer de colon metastásico, se recomienda una estrategia de seguimiento agresiva: Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con tacto rectal, hemograma completo, CEA. Rayos X de tórax cada año por 5 años (a menos que haya resección de metástasis en las que se incrementa la frecuencia de seguimiento). Se recomienda TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de metástasis hepáticas o cáncer de recto. Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años (NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140–175, 1996).

Esquemas de tratamiento
Mayo: Folinato de calcio 20 mg/m2 intravenoso, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2 intravenoso, en bolo. Cada día por 5 días consecutivos, cada 4-5 semanas por 6 meses.
Capecitabina: 1250 mg/m2 vía oral, cada 12 horas, por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
XELOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mXELOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mXELIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.

Referencias
1. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer N Engl J Med 2004 350: 2343-2351.
3. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2005 352: 2696-2704.
4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342.
5. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417.
6. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
7. Conferencia: “Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto” por Mauricio Lema – 15/05/2009 – Séptimo simposio de Coloproctología, Medellín. (http://mlmconferencias.blogspot.com/2009/04/7mo-simposio-de-coloproctologia.html)

Actualización - Versión 2: 16/05/2009 – Mauricio Lema Medina

Ficha técnica - Carcinoma gástrico 2009

2009-05-18T12:25:00.000-07:00

Epidemiología en Colombia - Incidencia 7754 casos con 6127 muertes por año (aproximadamente 14.0 / 100.000 habitantes). Constituye el 12.7% de los cánceres invasores no cutáneos y el 18.4% de las muertes por cáncer (Primera causa en ambos rubros).

Factores de riesgo - Consumo de alimentos ahumados, nitrosaminas, baja ingesta de vegetales y frutas. Infección por Helicobacter pylori, Gastritis crónica atrófica, Anemia perniciosa, gastrectomía previa, grupo sanguíneo A, familiares cercanos con cáncer gástrico.

Tamizaje, prevención y detección precoz – Fuera del Japón no existen programas de tamizaje poblaciones masivos que se ejecuten. En el Japón se practican con rayos X con bario del esófago, estómago y duodeno seguida por endoscopia digestiva superior con biopsia cuando hay anormalidades. Se inicia tamizaje a los 40 años de edad. Su eficacia es cuestionada aún en el mismo Japón: con una incidencia de cáncer gástrico de 50 / 100.000 habitantes que es aproximadamente el doble de la de Colombiana se detecta aproximadamente 1 cáncer por cada 500 estudios y el valor predictivo positivo de un estudio anormal es de 2-3% por la baja prevalencia de la enfermedad. La especificidad es del 70%. Los estudios publicados son metodológicamente pobres y los resultados conflictivos entre sí. Con esta información se podría anticipar que en una población con menor incidencia como Colombia, el impacto del tamizaje es aún menor. El único estudio fuera del Japón con esta estrategia fue realizado en Venezuela y es un estudio negativo (Pisani P, Oliver WE, Parkin DM, Alvarez N, Vivas J. Case-control study of gastric cancer screening in Venezuela. Br J Cancer 1994; 69:1102-5). Otra estrategia que se está investigando es la ERRADICACIÓN DEL H. PYLORI: La infección con H. pylori ocurre en aproximadamente la mitad de la población mundial e incrementa en 3-6 veces la probabilidad de desarrollar cáncer gástrico. Existe evidencia de que el tratamiento contra H. pylori o el uso de antioxidantes beta caroteno con el uso de vitamina C aumentan el riesgo relativo de regresión de la atrofia gástrica y de la metaplasia intestinal en un estudio prospectivo aleatorizado controlado realizado en Colombia (Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of anioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl. Cancer Inst 2000; 82: 1881-8). En un estudio en el Japón se observó que aproximadamente 2.8% de los pacientes con H. pylori desarrollan cáncer gástrico a los 7 años de seguimiento y ningún paciente H. pylori negativo o con el H. pylori tratado (Uemura N. Okamoto S, Yamamoto S, at al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9). No hay estudios, sin embargo, que demuestren que el tamizaje masivo de H. pylori disminuya la mortalidad por cáncer gástrico y por lo tanto no se ha adoptado. El autor considera que la disminución del riesgo de cáncer gástrico distal por la erradicación del H. pylori es sustancial y ofrece tratamiento a todo paciente en el que se documente dicha infección (Claritromicina, Amoxicilina y Omeprazol). SEGUIMIENTO ENDOSCÓPICO EN PACIENTES DE ALTO RIESGO O CON LESIONES PREMALIGNAS: En pacientes con mayor riesgo de cáncer gástrico como anemia perniciosa, gastrectomizados > 15 años atrás, lesiones endoscópicas de alto riesgo documentadas (pólipos gástricos, úlceras gástricas, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia gástrica) el autor practica endoscopia anual con biopsias. La evidencia muestra que esta estrategia incrementa los chances de detección de cánceres gástricos tempranos con una sobrevida a 5 años mayor que los estudiados por dispepsia en estudios pequeños (Whiting JL, Sigurdson A, Rowlands DC, Hallisey MT, Fielding JWL. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50: 378-81)

Sospecha diagnóstica - Pérdida de peso (62%), dolor abdominal (52%), Náuseas (34%), Anorexia (32%), Disfagia (26%), Melena (20%), Saciedad temprana (18%), Dolor tipo ulceroso (17%), Edema de miembros inferiores (6%). Alerta clínica: Hemorragia digestiva superior, Anemia ferropriva, pérdida de peso, masa epigástrica, dispepsia progresiva y severa, intolerancia a los alimentos.

Diagnóstico - Endoscopia digestiva superior con biopsia

Patología - Adenocarcinoma (95%) – difuso o intestinal (según la clasificación de Lauren). El adenocarcinoma intestinal parece ser la resultante de una serie de pasos evolutivos que arrancan con gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer. Este patrón ocurre con mayor frecuencia en el estómago distal y está asociado a infección por H. pylori. El patrón difuso no parece tener los mismos procesos evolutivos.

Patrones de diseminación - Extensión local: Epiplón menor y mayor, hígado, diafragma, bazo, páncreas, colon transverso; ganglios linfáticos regionales; metástasis hematógenas: hígado, pulmón, huesos y cerebro. Hay multicentricidad en 20%

Maniobras de estadificación - Tomografía contrastada de abdomen y pelvis, rayos X de tórax (o Tomografía). En caso de duda, laparoscopia diagnóstica. Otras maniobras incluyen: Ultrasonido endoscópico, gamagrafía ósea y PET en casos seleccionados. Otros exámenes - Hemograma completo, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, PT, PTT, Albúmina.

TNM (Resumido) - T1: Invasión de la submucosa, T2: Invasión hasta la subserosa, T3: Invasión hasta la serosa, T4: Invasión a órgenos vecinos, N1: 1-6 ganglios comprometidos, N2: 6-15 ganglios comprometidos, N3: > 15 ganglios comprometidos, M1: Metástasis a distancia.

Estadío (Resumido) - IA: T1-2N0M0; IB: T1N1M0; II: T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-2N2M0, T3N1M0, T4N0M0; IIIB: T3N2M0; IV: TxN3M0, T4N1-2M0, TxNxM1.
Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IV. Metastásico: Estadío IVM1
Estadío a la presentación - Menos de 20% se presentan con enfermedad localizada.
Pronóstico (Sobrevida a 5 años) - Estadío IA: 60-80%, Estadío IB: 50-60%, Estadío II: 30-50%, Estadío IIIA: 20%, Estadío IIIB: 8%, Estadío IV: <7%.

Intención del tratamiento - Estadíos I-III: Curativo, Estadío IV: Paliativo. Como agregado, sólo el 22% de los pacientes están vivos a los 5 años.

Tratamiento Estándar
Quirúrgico - Estadíos I-III: Gastrectomía total o subtotal (márgenes libres de enfermedad de 5 cm proximales y distal, anastomosis gastroduodenal, Bilroth I ; gastroyeynal con Y-Roux, Bilroth II; o esofagoyeyunal con Y-Roux son apropiadas) con disección de ganglios perigástricos alrededor de la curvatura menor y mayor (D1). Se requiere de disección de al menos 15 ganglios linfáticos para estadificación completa. Se puede practicar disección ganglionar más amplia a criterio del equipo tratante, pero las complicaciones son mayores. Estadío IV: En paciente con buen desempeño se puede considerar cirugía resectiva o derivativa para evitar obstrucción, sangrado y dolor.

Terapia sistémica y radioterapia
Quimioterapia perioperatoria – Para pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la unión gastroesofágica potencialmente resecables, estadío II o más, se puede utilizar quimioterapia preoperatoria con ECF, seguido por el mismo esquema luego de la cirugía. En el estudio MAGIC se estableció que esta estrategia incrementa la supervivencia a 5 años a 36% comparada con 23% en pacientes que fueron tratados sólo con cirugía (Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20). Cuando el paciente llega al servicio antes de la cirugía, propongo este esquema (o uno similar como ECX, para evitar la necesidad de la infusión continua larga con fluoruracilo que es muy inconveniente para los pacientes).

Terapia adyuvante - Quimioradiación postoperatoria con fluoruracilo modulado con folinato de calcio incremente la sobrevida mediana de 28 meses a 35 meses en pacientes de alto riesgo como fue demostrado en el estudio INT0116 (Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30). Se ofrece este tratamiento a los pacientes con estadíos Ib a IVa resecados, con una ingesta calórica de más de 1500 kCalorías por día, y con adecuada recuperación de la cirugía.

Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IV) – No existe un estándar de tratamiento universalmente aceptado para cáncer gástrico metastásico, irresecable o recurrente. Con la mejor terapia de soporte se espera una supervivencia mediana de 3-4 meses. Con el uso de fluoropirimidinas en agente único se incrementa la supervivencia mediana a unos 6 meses (Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2). Con la combinación de cisplatino más fluoropirimidinas, el incremento en la supervivencia observado alcanza los 8-9 meses, que aumenta a unos 10-11 meses con la incorporación de antraciclinas. El estudio REAL-2 demostró que el fluoruracilo infusional puede ser remplazado por capecitabina, y el cisplatino puede ser replazado por oxaliplatino (Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46). Los esquemas siguientes ECX, EOX, ECF, ECX, son esencialmente intercambiables en su eficacia. La mayor conveniencia de los esquemas con capecitabina hacen que este sea mi agente preferido en este grupo de pacientes. En el estudio TAX325 se comparó la adición de docetaxel a cisplatino más fluoruracilo. El grupo que recibió la tripleta obtuvo una supervivencia mediana de 9.2 meses, comparado con 8.6 meses. Las supervivencias al año fueron de 31% y 40% y a 2 años fueron de 8% y 18% todas a favor del grupo que recibió el docetaxel con un HR de 1.29 con un p=0.02. Los autores concluyen que la tripleta DCF es claramente superior a la dupleta CF. Una supervivencia del 18% a 2 años no ha sido observada en ningún estudio clínico en esta enfermedad a la fecha (Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997). Por su toxicidad son pocos los pacientes que considero buenos candidatos para este esquema. La combinación Paclitaxel más Cisplatino (PC) semanal se ha reportado en un estudio fase II con los siguientes resultados: Respuesta completa 4%, Respuesta parcial 32%. Respuesta global de 36,5%. Tiempo a progresión mediano y Supervivencia mediana 6.0 y 10.8 meses, respectivamente. El paclitaxel no está aprobado para esta indicación, y se puede constituir en una barrera para su utilización. (Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9). Este esquema es relativamente bien tolerado, y lo utilizo especialmente en pacientes que ya recibieron fluoropirimidinas (recaídas luego de terapia adyuvante). Para pacientes con desempeños pobres, con comorbilidades sustanciales, o de edad avanzada, se puede considerar el uso de quimioterapia con fluoropirimidinas sólas.

Esquemas de quimioterapia
Quimiorradiación postoperatoria (Esquema del INT0116): Folinato de calcio 20 mg/m2/día por 5 días, seguido por Fluoruracilo 425 mg/m2/día por 5 días, en el ciclo 1. Se repite misma dosis de ambos agentes por 4 días junto con el inicio de radioterapia que se inicia 4 semanas después del inicio del primer ciclo de quimioterapia. El tercer ciclo de quimioterapia se administra junto con los 3 últimos días de radioterapia (y es de 3 días). Se terminan con 2 ciclos adicionales iguales al primero, para ajustar 5 ciclos en total.
ECF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
ECX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Cisplatino 60 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOF: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 200 mg/m2/día en infusión continua cada día por 21 días. Se repite el ciclo cada 21 días. En quimioterapia preoperatoria se recomienda 3 ciclos antes de cirugía, y 3 ciclos después de cirugía. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
EOX: Epirrubicina 50 mg/m2 día 1, Oxaliplatino 130 mg/m2 día 1, Capecitabina 625mg/m2 dos veces al día por 21 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días. En enfermedad metastásica se recomienda hasta 8 ciclos.
CF: Cisplatino 80-100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
XP: Cisplatino 80 mg/m2 día 1, Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por 14 días consecutivos. Se repite el ciclo cada 21 días.
DCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua cada día por 5 días. Se repite el ciclo cada 21 días.
PC: Paclitaxel 100 mg/m2 día 1 y 8, Cisplatino 35 mg/m2 día 1 y 8. Se repite el ciclo cada 21 días. Otra forma Paclitaxel 80 mg/m2 días 1, 8 y 15, Cisplatino 50 mg/m2 día 1. Se repite el ciclo cada 28 días.

Referencias
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, the MAGIC Trial Participants, Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med 2006 355: 11-20
2. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001 345: 725-30
3. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
4. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom, Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46
5. Van Cutsem, E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006 24: 4991-4997
6. Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Nov;60(6):863-9

Versión 2 – 05/2009 – Mauricio Lema Medina MD

Caso 2009-10: Mujer 37 años, Linfoma de Hodgkin IIIB, Voluminoso, con respuesta incompleta después de ABVD x8

2009-04-13T07:27:00.000-07:00

Mujer de 37 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia.

Con la siguiente historia clínica: Desde el 2006 consulta por adenopatías cervicales, se realizo estudio anatomopatológico de ganglio cervical derecho en 05/2008 que reporto hiperplasia sinusoidal, plasmocitosis. Se realiza biopsia de masa mediastinal en 11/06/2008. Patología: el reporte de patología - diagnostico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. Tiene TAC de tórax que muestra masa mediastinal comprimiendo la vena cava superior y desplazamiento de la traquea. El reporte de inmunohistoquímica: CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular - 11/06/2007. Consulta a urgencias en 25/07/2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca ý por que se realizó ecografía de abdomen que muestra derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad. Se practica rayos X de tórax que muestra derrame pleural derecho y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. En 25/06/2008 se realiza toracocentesis guiada por ecografía negativa para malignidad. En 27/06/2008 se realiza TAC de tórax: Se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas de bajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x 95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayao aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. Ecografía del abdomen 27/06/2008: Se observan adenopatías par aórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto; resto normal. Es remitida a nuestro servicio en 02/07/2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía en 03/07/2008 que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. Fracción de eyección normal. No compromiso en la médula ósea. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD en 03/07/2008, con buena respuesta clínica. Luego del ciclo número 4 se realiza TAC en 12/11/2008: Disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior de 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. Regresa en 15/01/2009 luego de ciclo de quimioterapia con ABVD. En el ciclo número 8 de quimioterapia, en 17/02/2009, se realiza TAC de tórax contrastado: Persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodenado los vasos supraórticos - con disminución. La paciente tiene excelente desempeño.

Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).

Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)

Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.

Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.

2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18

3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.

4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.

5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.

6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.

7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40.

Propuesta: Con respuesta incompleta a quimioterapia con ABVD, se recomienda quimioterapia con ICE seguida por autotrasplante de médula ósea previo acondicionamiento con BEAM.

Presenta: Mauricio Lema Medina MD.

Caso 2009-09: Mujer 58 años con mieloma múltiple IgA - IIIA, tratada con 4 ciclos de VAD

2009-04-13T05:25:00.000-07:00

Paciente de sexo femenino, que tiene 58 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Mieloma múltiple, evaluada por vez primera por mí en 13/04/2009.

Paciente remitida para una segunda opinión con la siguiente historia clínica: "Con cuadro de dolor de 8 meses de evolución caracterizado por el dolor en ambas caderas mas en la derecha irradiado a las piernas con marcada limitación funcional por el dolor, no es mecánico. Se realiza en 02/11/2009 RMN de Columna Dorsal fractura por compresión de los cuerpos vertebrales T7 y T8 de aprox. 50% de su altura. La señal es hipointensa en T1 e hiperintesa en T2 y STIR. Alteración similar en la intensidad de señal con distintos patrones de extensión en los cuerpos vertebrales comprometidos entre T12 y L5 así como en esternón. Cono medular a la altura de T12 - L1. Es hospitalizado en el Hospital de la Ceja con diagnostico de mieloma múltiple + hipercalcemia maligna y síndrome de compresión medular. En 29/01/2009 es valorado por otro servicio de hematología, quien conceptúa que reúne tres criterios menores para mieloma múltiple: 1. plasmocitos en médula ósea con 10% de células plasmáticas. 2. Detección de proteína M en el suero IgA 1922 mg/dL. 3. Lesiones óseas líticas. Se clasifica como mieloma múltiple estadío IIIA, IgA. Le inicia tratamiento de quimioterapia con VAD para posterior al tercer ciclo realizar recolección de células madres periféricas para trasplante autólogo. En la biopsia y mielograma se observan 10% de células plasmáticas; reporte de patología en el que se identifica aproximadamente 10% de células plasmáticas monoclonales Kappa. Recibe ciclo número 4 de quimioterapia en 02/03/2009. En 18/03/2009 es valorada por su hemato-oncólogo tratante quien solicita de manera urgente realizar transplante autólogo de médula ósea. No trae valoración de respuesta serológica (IgA) a la primera evaluación. Trae: Leucocitos (k/mm3): 4.5. Hematocrito (%): 39. Plaquetas (k/mm3): 277. La paciente ha experimentado mejoría sustancial con el tratamiento.

Se solicita: Inmunoglobulina A cuantitativa, proteinuria en orina de 24 horas, proteinas de Bence Jones en orina, Cadena liviana Kappa y lambda en suero, cadena liviana Kappa y lambda en orina, aspirado y biopsia de medula ósea. Hemograma con diferencial y plaquetas, creatinina, depuración de creatinina, VDRL, VIH, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, TSH, Glicemia en ayunas, IgG contra Citomegalovirus, IgM contra citomegalovirus, Antígeno s de Hepatits B, Hepatitis No A No B. Calcio y creatinina. Pruebas de función pulmonar - espirometría con curvas de flujo volumen y Ecocardiografía.

Propuesta: Quimioterapia de altas dosis con melfalán, seguida por trasplante autólogo de médula ósea.

Presenta: Mauricio Lema Medina MD

Terapia sistémica de cáncer metastásico de colon y recto

2009-04-13T04:39:00.000-07:00

Resumen para las memorias del 7mo simposio de coloproctología, 15-16 de Mayo de 2009, Hotel Intecontinental de Medellín.

Abstract
Median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) has improved over the past two decades. First, the introduction of 5-Fluoruracil (FU), a pyrimidine analog that antagonizes DNA synthesis, nearly doubled the survival to about 1 year when compared to best supportive care. Irinotecan, a topoisomerase I poison; oxaliplatin, a DNA synthesis antagonist; and capecitabine, an oral form of FU, have increased the armamentarium against this illness. In several combinations, most notably a pyrimidine analog plus irinotecan or oxaliplatin further increased median survival to about 15 months. The incorporation of all these agents further increased the median survival to about one and a half years.

Biologic agents targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) when added to other agents increase survival of MCRC patients. Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, in combination with FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin increases median survival to about 20-22 months in several trials. Similar results have been achieved with Cetuximab, a monoclonal antibody against the EGFR, when added to FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin. The benefit of cetuximab is confined to those patients with wild-type K-ras. In this particular group, the median survival achieved with the addition of cetuximab is close to 2 years. Mutated K-ras, a constitutionally active oncogene, confers poor prognosis and is predictive of unresponsiveness to EGFR-directed therapy. All these advances have come with mild to moderate toxicity, manageable even to many aged patients.

The integration of all the available technology has resulted in nearly quadrupling of the median survival of patients with MCRC. Several questions remain to be answered, but some life has been conquered in the meanwhile.

INTRODUCCIÓN
La terapia del cáncer de colon y recto metastásico ha experimentado una espectacular revolución desde 1995 con el advenimiento de varios medicamentos que han incrementado la supervivencia de la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes incluso pueden aspirar a la curación.

SINOPSIS DE LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO
La supervivencia mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (1). El Fluoruracilo es una fluoropirimidina que actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa (por este mecanismo inhibe la formación de DNA). La adición de folinato potencia la inhibición de la timidilato sintetasa al estabilizar la unión del fluoruracilo a la enzima. La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (2).

Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, capecitabina, cetuximab y bevacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. En general, cada nuevo medicamento se adiciona a la espina dorsal basada en fluoropirimidina, incrementando la eficacia antitumoral.

La capecitabina, irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. La capecitabina es una fluoropirimidina oral con un mecanismo de acción idéntico al fluoruracilo. El irinotecán inhibe la topoisomerasa I que interfiere con la reparación del DNA. El oxaliplatino interfiere con la replicación del DNA, y parece disminuir la timidilato sintetasa celular. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el caso del cetuximab, en tanto que el bevacizumab inhibe al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

IRINOTECÁN MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (3). Estes resultado fue replicado en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses (4).

OXALIPLATINO MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
La adición de oxaliplatino más fluoropirimidinas infusionales (FOLFOX4, ver abajo) también ha demostrado incremento en la sobrevida global con unos resultados similares a los obtenidos con la adición del irinotecán (5).

OXALIPLATINO O IRINOTECÁN EN PRIMERA LÍNEA
En el ambicioso estudio N9741 liderado por Richard Goldberg se aleatorizaron 1,691 con carcinoma de colon metastásico, no previamente tratados, a uno de 7 regímenes de quimioterapia. Luego de establecer toxicidad inaceptable de varios de ellos, se continuó el reclutamiento de pacientes en uno de 3 esquemas: oxaliplatino + fluoropirimidina infusional (FOLFOX4), irinotecán + fluoropirimidina en bolo (IFL), o la combinación de irinotecán + oxaliplatino (IROX). Este estudio demostró mayor respuesta (45% vs 31%), superviviencia libre de progresión (8.7 meses vs 6.9 meses), supervivencia global (19.5 meses vs 14.8 meses) y supervivencia a 5 años (9.8% vs 3.7%) a favor del FOLFOX4 al compararlo con IFL (6). Los resultados de este estudio establecieron el FOLFOX como el esquema de quimioterapia de primera línea preferido por los norteamericanos. Pero hay que tener en cuenta que los esquemas de tratamiento con irinotecán en este estudio no incorporaron fluoropirimidinas infusionales. Más importante aún para la interpretación de la aparente superioridad del brazo con oxaliplatino es que, al momento de realizar este estudio, éste agente no tenía aprobación de la FDA de Estados Unidos para su uso. Los pacientes que recibieron irinotecán como tratamiento inicial no tuvieron la misma probabilidad de recibir quimioterapia con oxaliplatino al progresar, en tanto que una proporción mucho mayor de pacientes tratados con oxaliplatino recibieron irinotecán al progresar.

Otro importante estudio estableció exploró las diferentes secuencias de tratamiento con FOLFOX seguido al momento de progresión por FOLFIRI (esquema esencialmente igual al FOLFOX en donde se remplaza al oxaliplatino por irinotecán), o viceversa. La respuesta en ambos grupos fue esencialmente la misma (aproximadamente 35%), y la supervivencia mediana en ambos grupos también fue esencialmente la misma (aproximadamente 20 meses). La toxicidad gastrointestinal con diarrea y alopecia fue mayor con FOLFIRI, y la neurotoxicidad fue mayor con el oxaliplatino (7).

La importancia de la exposición a todos los agents disponibles se estableció luego de un meta-análisis que incorporó la información individual de 5768 pacientes que participaron en 11 estudios fase III. Aquellos pacientes que fueron expuestos a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán tuvieron una supervivencia global mayor que los que no. El orden de exposición a los agentes no tuvo impacto en la supervivencia (8).

En conclusion, el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer metastásico de colon y recto requiere de la exposición a los 3: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. La secuencia de exposición no parece ser importante. No todo queda establecido, sin embargo. Por ejemplo, varias preguntas surgen sobre la forma de administrar estos agentes en combinación de dupletas o tripletas, o en forma secuencial como veremos a continuación.

TERAPIA CON MONOAGENTE SECUENCIAL, DUPLETAS O TRIPLETAS
Los estudios que han explorado la terapia inicial con esquemas que incluyen fluoropirimidina + oxaliplatino + irinotecán como el FOLFOXIRI han obtenido resultados contradictorios. El estudio de Falcone et al. fue positivo con una impresionante supervivencia global de 22 meses (9). Pero el estudios corroboratorio de Souglakos et al. en Grecia fue negativo (10). Las toxicidades si se incrementan en forma sustancial. En vista de lo anterior, esta estrategia no es utilizada en forma rutinaria por la mayoría de los oncólogos del mundo.

Pocos estudios han tratado de responder a la pregunta de si hay un incremento en la supervivencia con la terapia inicial con dupletas (fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino), o terapia secuencial con monoagente. En el CAIRO I Holandés se encontró que la supervivencia mediana era igual en ambos grupos (aproximadamente 17 meses, con menos toxicidad en el grupo que recibió quimioterapia secuencial con monoagente (11). El MRC FOCUS de Inglaterra tampoco encontró diferencias en la supervivencia global en los pacientes tratados con terapia secuencial al compararlo con dupletas (12).

Quienes defienden el uso de quimioterapia de combinación en primera línea aducen que tanto el CAIRO como el MRC FOCUS tuvieron supervivencias medianas muy bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente. La administración de dupletas al inicio incrementa la probabilidad de que el paciente reciba todos los agentes eficaces en cáncer de colon que se ha mencionado como un factor pronóstico importante en este grupo de pacientes (8). La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia como se estableció en el OPTIMOX1 (13). La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.

En síntesis, la quimioterapia con monoagente secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, y aquellos que son potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial.

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Como vimos, con los incorporación de las fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán en diferentes estrategias, y combinaciones, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses. En sí mismo, éste constituye un gran avance para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los más grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad lo constituyen la incorporación de dos anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas moleculares relevantes para el crecimiento tumoral, el bevacizumab y el cetuximab.

IMPORTANCIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DE METÁSTASIS
Para el crecimiento tumoral, el desarrollo y mantenimiento de metástasis se requiere de la formación de vasos sanguíneos que le permitan la nutrición a las células tumorales. Este proceso se denomina angiogénesis. Los vasos sanguíneos formados por este proceso son altamente permeables convirtiéndose en vehículos relativamente ineficientes para la perfusión. Los agentes antineoplásicos no alcanzan las mismas concentraciones en estos vasos que en otros sitios, explicando en parte la relativa insensibilidad de los sitios tumorales metastásicoos a estos agentes. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en inglés) es el mediador principal de la angiogénesis tumoral constituyéndose en una diana molecular importante en oncología. Cuando se bloquea el VEGF se destruyen los vasos formados, se disminuye la permeabilidad excesiva de los vasos restantes incrementando su perfusión efectiva, aumentando – con ello - la concentración de antineoplásicos que van a estar en contacto con las células tumorales en los sitios de metástasis.

BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF que ha revolucionado la oncología en muchas enfermedades. Se administra en forma intravenosa, y tiene un perfil de toxicidad comparativamente favorable que incluye hipertensión, proteinural, eventos tromboembólicos arteriales, perforación gastrointestinal, sangrado, y retardo en la cicatrización.

La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (14). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo en términos de respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)( 15). Con esquemas más modernos de administración de irinotecán como el FOLFIRI se encuentra unas respuestas del orden del 50%, con supervivencias medianas de 22 meses al adicionarle Bevacizumab en estudios no aleatorizados (16). Además del irinotecán, la combinación de Bevacizumab con oxaliplatino (FOLFOX) exhibe respuestas similares a las obtenidas con los esquemas basados en irinotecán (49%), con supervivencias medianas de 21 meses (17). La combinación Bevacizumab + FOLFOX o CapeOX (en el que la capecitabina es la fluoropirimidina) se ha convertido en la quimioterapia de primera línea más utilizada en Norteamérica para esta enfermedad.

El bevacizumab también es eficaz en segunda línea, aunque menos, con supervivencias libres de progresión y supervivencia global del orden de 7.2 y 12.9 meses, respectivamente al combinarlo con FOLFOX (18). Más allá de segunda línea, no hay beneficio sustancial con la adición de bevacizumab a la terapia antineoplásica.

La adición de Bevacizumab a los esquemas de quimioterapia convencionales es importante para obtener la resectabilidad con intención curativa en esa minoría de pacientes que son candidatos potenciales a este tratamiento como fue establecido en el First-BEAT, un estudio fase IV que encontró que 12% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con resección de metástasis hepáticas, con una alta probabilidad de resección completa de su tumor cuando se combinó bevacizumab + regimen que contiene oxaliplatino (19). Otro estudio Fase IV – el BRiTE – sugiere la importancia de continuar con el bevacizumab más allá de la progresión inicial con supervivencias medianas de aproximadamente 22 meses (20). Pese a estos resultados de un gran estudio descriptivo, no hay evidencia prospectiva, aleatorizada que la avale. De mayor importancia, a mi juicio, es la demostración de la relativa seguridad en la administración del Bevacizumab en pacientes mayores de ancianos. En el BRiTE se incluyeron 161 pacientes mayores de 80 años. El análisis encontró una duplicación de los eventos tromboembólicos arteriales en este grupo de población, al compararlo con los menores de 65 años. Aún con este incremento en el riesgo, se encontrón que la rata de eventos serios en mayores de 80 años es <5%. Se concluye que se puede ofrecer tratamiento con bevacizumab a pacientes mayores de 80 años que sean candidatos a quimioterapia (21).

El uso de Bevacizumab en combinación con fluoropirimidina, y oxaliplatino o irinotecán, en primera línea se ha constituido en uno de los estándares de manejo más utilizados en los centros de excelencia, pues mejora todos los parámetros relevantes en oncología, sin un incremento sustancial en la toxicidad. Su uso es particularmente importante cuando se considera que la enfermedad metastásica puede ser potencialmente resecada con intención curativa (en combinación con esquemas que contienen oxaliplatino).

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y K-RAS EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es expresado por la inmensa mayoría de los cánceres de colon y es importante para la transducción de señales de crecimiento y proliferación celular. La activación de esta vía está implicada en la progresión tumoral, en tanto que su antagonismo ha demostrar efecto antitumoral en cáncer de colon, entre otros.

El K-ras es un componente corriente abajo de la vía del EGFR. La activación del K-ras causa proliferación celular. El K-ras mutado (mK-ras) está activado causando proliferación celular independiente de la activación corriente arriba del EGFR. Por lo tanto, las drogas que antagonizan el EGFR como el Cetuximab y el Panitumomab no detienen la proliferación celular celular en células tumorales con mK-ras. El mK-ras se encuentra en aproximadamente el 40% de los cánceres colorectales, y es un evento temprano en la historia natural de la enfermedad. De tal manera que puede ser evaluado en tumor primario, con un test simple en el tejido en los bloques de parafina. En el 2008 se estableció en estudios clínicos que los pacientes que exhiben mK-ras no responden a terapia dirigida contra el EGFR (ver abajo). De hecho, existe evidencia de que este tipo de medicamentos puede causar daño en pacientes con mK-ras particularmente en combinación con FOLFOX. El valor del test es de 300-500 dolares, altamente costo-efectivo. Los pacientes con mK-ras exhiben una supervivencia menor. Así que el mK-ras es pronóstico, además de predictivo.

CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (22).

La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses). Los pacientes con wtK-ras tratados con cetuximab tuvieron una supervivencia mediana de 24 meses, comparado con 21 meses de aquellos que no lo recibieron (23). El impacto de la mutación del K-ras se corroboró en los estudios OPUS, CAIRO II, y EVEREST. En el OPUS se estableció que los pacientes con wtK-ras que recibieron cetuximab en primera línea obtuvieron una respuesta del 60%, casi 20% más que los que no lo recibieron. Esta magnitud de beneficio no había sido observada previamente en estudios fase III (24).

TERAPIA DUAL CON ANTICUERPOS MONOCLONALES
En el CAIRO II se encontró que la adición de cetuximab a la combinación de quimioterapia más bevacizumab fue deletérea en términos de la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), así como en la supervivencia glogal (OS, por sus siglas en inglés) (25). El PACCE demostró también que la adición de terapia contra el EGFR, esta vez con Panitumumab, también causó efectos deletéreos en pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia en forma simultánea (26). La toxicidad no fue particularmente alta con la combinación de anticuerpos y no podría explicar la disminución en la PFS. No sabemos por qué la combinación de bevacizumab + cetuximab causa daño a los pacientes. Esto es un problema para el CALGB 8405 que está reclutando pacientes para recibir FOLFOX/FOLFIRI con bevacizumab +/- Cetuximab. Este estudio se debe modificar para estratificar los pacientes para K-ras, y considerar el cierre del brazo que evalúa la terapia dual monoclonal. Este estudio se reinició con modificación en el reclutamiento para sólo incluir cetuximab para aquellos pacientes que tienen wtK-ras.

ESQUEMAS ACTUALES DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON – VARIACIONES DE USO COMÚN

Además de los nuevos medicamentos, se han ido refinando las estrategias de administración de los medicamentos antiguos. A continuación se hace algunas consideraciones de índole práctico sobre los diferentes esquemas de quimioterapia en cáncer de colon buscando mantener la eficacia, aumentando la seguridad y la conveniencia. Esta sección del artículo se basa en información obtenida en el último año en diferentes eventos y transmitida por varios expertos que incluyen a Eric Van Cutsem, John Marshall, Paulo Hoff, Axel Grothey, Wells Messersmith, y Carlos Vargas. Los esquemas más comúnmente utilizados están en el apéndice A.

El FOLFOX4 fue inventado por Avery DeGramont y contiene oxaliplatino, folinato, bolo de FU e infusión de FU. Es un regimen más tóxico que las variaciones. La más utilizada de las variaciones de FU es mFOLFOX6 que evita el bolo de FU y el folinato en el segundo día del ciclo. Al igual que con el FOLFOX, FOLFIRI también ha sido modificado para volverlo menos tóxico y más fácil de administrar. Se describe el CapeOX original, pero se explica que la mayoría de los oncólogos en la comunidad utilizan variaciones sobre el tema con la dosis de oxaliplatino o irinotecán cada 2 semanas, con capecitabina 1 semana si, una semana no. De cuidado, la combinación de Capecitabina + Irinotecán en dosificación convencional se asoció a una alta toxicidad gastrointestinal (diarrea) como fue establecido en el estudio de Fuchs (BigC).

El bevacizumab tiene una vida media larga que permite flexibilidad en el esquema de manejo. La más común es 5 mg/kg cada 2 semanas que cuadra con FOLFOX y FOLFIRI. También se puede administrar 7.5 mg/kg cada 3 semanas cuando se va a adicionar CapeOX original.

La administración clásica de Cetuximab incluye una dosis de carga de 400 mg/m2, seguido por 250 mg/m2 cada semana. Como alternativa, se ha venido utilizando Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas. En combinación con irinotecán, el cetuximab puede ser administrado cada semana o cada 2 semanas. El Dr. Marshall prefiere el uso de Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas + Irinotecán 180 mg/m2 cada 2 semanas.

El Panitumumab no está disponible en Colombia, pero se administra a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas, como agente única. No requiere de premedicación.

Para la mayoría de los expertos las opciones en primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica que pueden tolerar terapia intensiva incluyen iniciar con FOLFOX o CapeOX + Bevacizumab. En general, los norteamericanos reservan la quimioterapia con irinotecán (FOLFIRI) para la segunda línea. La adición de Cetuximab (y panitumumab) a los esquemas de tratamiento con FOLFIRI, irinotecán o como agente único se reserva para aquellos pacientes con wtK-ras (K-ras sin mutación).

Otra estrategia sería utilizar FOLFIRI + Bevacizumab en primera línea. En caso de progresión se podrían seleccionar cualquiera de los siguientes: FOLFOX, CapeOX, Irinotecán + Cetuximab, Cetuximab agente único, Panitumumab agente único. De nuevo, el beneficio de cetuximab y panitumumab se restringe exclusivamente a los pacientes que no tienen mutación del K-ras, como ya se ha clarificado.

Para pacientes que no pueden tolerar terapia muy intensiva, se puede utilizar FU + Bevacizumab (o Capecitabina + Bevacizumab) como terapia inicial, seguida por FOLFOX., CapeOX, FOLFIRI, o Irinotecán dependiendo de si el estado funcional de los pacientes permiten la administración de estos esquemas más tóxicos.

ASPECTOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE LA TOXICIDAD DE LOS ESQUEMAS ANTINEOPLÁSICOS DE CÁNCER DE COLON
Neuropatía periférica: Ocurre en el 82% de los pacientes tratados con oxaliplatino + folinato + fluoruracilo. Se recomienda evitar el hielo y las medidas frías para la neuropatía grado 1 (no interfiere con las actividades normales).

Para tratar de establecer el uso más estratégico del FOLFOX + Bevacizumab se desarrolló el estudio CONCEPT pues en los estudios previos se ha observado que los pacientes suspenden el tratamiento por otras razones diferentes a progresión. En el CONCEPT se evalúan 2 problemas que se observan en el uso de los agentes involucrados: 1. Neurotoxicidad por oxaliplatino, que es un evento acumulativo, y muy incómodo para los pacientes. En el CONCEPT se utlizaron 2 estrategias: A. Vacaciones de oxaliplatino, con reintroducción del agente después de un cierto número de ciclos. Limitando la exposición de los pacientes al oxaliplatina. B. Adicionar calcio y magnesio junto con el oxaliplatino. 2. Mielosupresión: La estrategia para evitar la mielosupresión incluyó la eliminación del FU en bolo del FOLFOX6. El reclutamiento fue lento, y se retiró la aleatorización del grupo que recibió calcio y magnesio a petición de los investigadores que consideraban que esta estrategia era eficaz. Posteriormente, el comité monitor de seguridad (SMC, por sus siglas en inglés) encontró una sospecha de que la respuesta de los pacientes que recibían calcio y magnesio era inferior a los que recibían placebo. Las diferencias parecían grandes 17% vs 34%, pero no eran respuestas validadas sino que se basaban en la información presentada por la compañía encargada de los aspectos administrativos del estudio o CRO (por sus siglas en inglés). Se cerró el estudio. Una vez cerrado el estudio, se procedió a hacer una evaluación radiológica independiente para establecer si, efectivamente, la adición de calcio y magnesio tenía un efecto deletéreo en la respuesta antitumoral con oxaliplatino. En esta evaluación, ciega desde todo punto de vista, se encontró que no había impacto del calcio y magnesio en cuanto a la tasa de respuestas. Se continuó el análisis del estudio, y se encontró que el oxaliplatino intermitente es eficaz y seguro, obteniéndose una disminución en el riesgo de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino. Hay un incremento en el PFS en los pacientes con oxaliplatino intermitente en comparación con oxaliplatino continuo. Además, se encontró que el calcio + magnesio disminuía la neurotoxicidad. En quimioterapia adyuvante el NCCTG (N04C7) encontró que la adición de calcio y magnesio a oxaliplatino disminuye el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben FOLFOX. Axel Grothey considera el uso de calcio y magnesio estándar de tratamiento para disminuir la neurotoxicidad crónica, acumulativa.

Para las neuropatías que interfieren en las actividades normales, grado 2, se ha recomendado la adición de calcio y magnesio. La adición de calcio y magnesio ha sido debatido ampliamente, como ya se explicó. Las guías de la NCCN no recomienda la suplementación de calcio y magnesio. Otras estrategias para disminuir la neurotoxicidad por oxaliplatino incluyen la adición intervalos libres de oxaliplatino en el tratamiento como en la estrategia OPTIMOX. Gabapentina no parece beneficiar a este grupo de pacientes.

Bevacizumab se asocia a hipertensión, sangrado y complicaciones de la cicatrización de heridas quirúrgicas. Se recomienda el manejo rutinario de la hipertensión, cuando esta ocurra – aunque el uso de diuréticos y beta bloqueadores no goza de gran popularidad en pacientes con riesgo de deshidratación y con fatiga por su enfermedad de base. Se puede iniciar bevacizumab después de una cirugía reciente, siempre y cuando la cicatrización de la herida quirúrgica esté completa. Con respecto al sangrado, un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses es una contraindicación relativa para el uso de bevacizumab. No hay contraindicación para el uso de warfarina en pacientes con bevacizumab, pero se debe evaluar el INR como en otros pacientes. El Bevacizumab puede causar proteinuria, y esta debe ser seguida cuando ocurre.

El Cetuximab causa exantema acneiforme en el 90% de los pacientes. Para exantema grado 1 o 2 se recomienda el uso de antibióticos tópicos u orales que permitan continuar el tratamiento. Hay evidencia, aún no publicada, de que el tratamiento con antibióticos profilácticos disminuyó en un 50% el desarrollo de exantema acneiforme en pacientes que recibieron panitumumab (medicamento que tiene un perfil de toxicidad similar al cetuximab al compartir el mecanismo de acción). Por supuesto, mK-ras se convierte en una contraindicación para el uso de Cetuximab (y Panitumumab).

El irinotecán se asocia a diarrea severa. La diarrea que ocurre justo después de la administración del irinotecán puede ser tratada con atropina; para la diarrea que ocurre en la casa, se recomienda loperamida (2 mg cada 2 horas), y se debe considerar el uso de antibióticos en pacientes con diarrea severa, especialmente si son ancianos. El uso de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir el riesgo de diarrea inducida por ininotecán. La expresión del gen UGT1A1*28 correlaciona con diarrea severa asociado al irinotecán, en estudios retrospectivos. Hay un test aprobado por la FDA para establecer la presencia del gen, pero no está disponible en Colombia. No sabría qué hacer con los estudios. Ni siquiera en los Estados Unidos es de uso común.

¿Qué hacer con los pacientes con historia de enfermedad coronariana isquémica? Existen reportes de eventos coronarios agudos en pacientes que reciben irinotecán, o fluoruracilo infusional. Se debe informar del riesgo de estos eventos a los pacientes con historia de enfermedad coronaria. De igual forma, se les debe dar instrucciones para suspender la infusión de fluoruracilo, y contactar al médico tratante en caso de dolor precordial en pleno tratamiento. En Europa, se le prescribe Raltitrexed (Tomudex) que no se asocia a complicaciones isquémicas.

CONSIDERACIONES FINALES
Tratar de integrar todos los avances que ha habido en cáncer de colon y recto metastásico para incorporarlos de una manera eficaz, segura y costo-efectiva es todo un reto. Existen múltiples opciones de tratamiento cada una con ventajas y desventajas. Las decisiones deben ser individualizadas, pero me permito hacer algunas generalizaciones de mi enfoque personal para pacientes con esta enfermedad según diferentes situaciones clínicas globales. Pero primero es importante recalcar la importancia de establecer el estado de mutación del K-ras en todo paciente con enfermedad metastásica. No creo sustentable la administración de terapia anti EGFR en pacientes con K-ras mutado (o desconocido).

ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras MUTADO O K-ras DESCONOCIDO: Bevacizumab + mFOLFOX6, seguida por resección con intención curativa, seguido por al menos 6 meses del mismo esquema.

ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras NO MUTADO: Cetuximab + mFOLFIRI o mFOLFOX6, y proceder igual que en el aparte anterior.

ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – DE ALTA AGRESIVIDAD, BUEN DESEMPEÑO: Bevacizumab + mFOLFOX6. Administrar por 6 meses de oxaliplatino, y posteriormente continuar con Bevacizumab + Fluoropirimidina por 6 meses, con exposición al oxaliplatino. Al progresar proceder con FOLFIRI, y Cetuximab si se establece wtK-ras.

ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – BAJO VOLUMEN METASTÁSICO O POBRE DESEMPEÑO: Fluoropirimidina + Bevacizumab, considerar FOLFIRI, irinotecán, cetuximab o combinación de cetuximab con otros agentes si K-ras no mutado.

La adición de calcio y magnesio a la infusión de oxaliplatino, y el intervalo libre de oxaliplatino son estrategias que utilizo para minimizar la frecuencia y severidad de la neurotoxicidad.

En pacientes con enfermedad no resecable considero intervalo libre de quimioterapia si se obtiene normalización del antígeno carcinoembrionario, con enfermedad no progresiva por imágenes.

Una vez el paciente ha progresado a todos los agentes, se inicia terapia de soporte o se recluta para un ensayo clínico si está disponible.

REFERENCIAS
1. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
2. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308).
3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914).
5. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
6. Sanoff HK, Sargent D, Campbell ME, et al. Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N9741. J Clin Oncol 2008 26: 5721-5727
7. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237.
8. Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.
9. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.
10. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.
11. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.
12. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.
13. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400.
14. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
16. Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
17. Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028).
18. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2.
19. Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008.
20. Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036).
21. Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accesado 30/01/2008.
22. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.
23. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417).
24. Axel Grothey, IMEDEX Best of Oncology – WebCast accesado 04/08/2009 – www.imedex.com).
25. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 563-572.
26. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation (PACCE). J Clin Oncol (in press).

APÉNDICE A – ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON METASTÁSICO

FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.

mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.

FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.

CapeOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.

mCapeOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.

mCapIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.

Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.

Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.

Caso 2009-08: Mujer de 60 años, Linfoma Cutáneo de Células T refractario a varias líneas de tratamiento

2009-04-08T10:27:00.000-07:00

Mujer de 60 años de edad, con historia de asma bronquial, enfermedad ácido péptica, exfumadora de 1 paquete al día por 10 años. Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluada por vez primera en el servicio de Hematología y Oncología en 22/05/2008.

Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.

Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.

Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.

Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.

Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.

Presenta: Mauricio Lema Medina MD

Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.

Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.

Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.

LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.

Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.

La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.

LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.

El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.

Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).

Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.

Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.

Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.

El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.

Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.

Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).

Referencias
1. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007 12: 1247-1252
2. Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.
3. Duvic M, Talpur R, Ni X et al. Phase II trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109:31–39.
4. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:3109–3115

Caso 2009-07: 27 años, con sarcoma inguinal izquierdo

2009-04-03T05:45:00.000-07:00

Paciente de sexo femenino, que tiene 27 años, sin antecedentes médicos, quirúrgicos, tóxico alérgicos o familiares de importancia.

Con lesión en región inguinal izquierda de crecimiento progresivo de 1 año de evolución. Se corroboró con ecografía de tejidos blandos una lesión de 3 cm. TAC de abdomen total: En la región inguinal izquierda se observa lesión multilobulada de 45mm AP x 29mm TV x 40mm L, con atenuación de 53UH ascendiendo a 200UH en la fase arterial. Las estructuras arteriales tienen una atenuación de 152 y venosas de 138UH, se establece la alta vascularidad de hallazgo alrededor del cual se observan también algunas pequeñas estructuras vasculares adyacentes hacia la región lateral. La lesión tiende a tener “cola” posterior ubicándose por detrás de los vasos femorales (Figura 1).

Figura 1.

Se le practica duplex de miembro inferior izquierdo: Se observa masa en el área inguinal izquierda, de unos diámetros de 33.0 x 30.0mm, esta lesión presenta ecogenicidad mixta en su interior, no se deja comprimir, encontrándose en relación directa con la vena femoral común, sin encontrarse compresión o compromiso de la misma, tampoco se observa engrosamiento de la pared de la vena, que sugiera invasión. No se observa hipervascularización marcada de la masa, la lesión no presenta ni alto ni bajo flujo tan solo circulación a partir de vasos nutricios adyacentes. Se realiza resección de tumor inguinal. Patología preliminar: tumor fusocelular en clasificación. Reporte de inmunohistoquímica: S100 positiva, CD34 positiva, CD68 positiva en células neoplásicas. Actina de Músculo liso y Miogenina: Negativas para neoplasia. Los hallazgos de inmunohistoquímica en correlación con la Hematoxilina - Eosina favorecen el diagnostico de Histiocitoma fibroso maligno con patrón de hemangiopericitoma.

Se presenta para definir si es tributaria a terapia adicional para enfermedad no metastásica si el TAC tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea son negativos: 1. Ampliación de resección con criterio oncológico, 2. Papel de radioterapia postoperatoria, 3. Posible uso de quimioterapia adyuvante.

Presenta Mauricio Lema Medina

Caso 2009-06: Mujer de 42 años que terminó tamoxifén adyuvante luego de carcinoma de mama T3N0M0

2009-03-26T15:45:00.001-07:00

Mujer de 42 años, a quien se le diagnosticó carcinoma de mama T3N0M0 estadio IIB, con receptores de hormona para estrógeno y progesterona positivos y HER2 negativo, en Diciembre de 2002 Tratada con mastectomía radical modificada, seguida por quimioterapia con doxorrubicina + ciclofosfamida (AC) x4 ciclos, seguido por radioterapia externa. Premenopáusica. Recibió tamoxifeno desde 8.2003 hasta 9.2008. Fue valorada en otra institución y se le dio por concluida su terapia hormonal adyuvante en 9.2008. Actualmente en seguimiento. Viene a solicitar segunda opinion acerca de terapia hormonal extendida. La pacientes continua menstruando normalmente cada mes y el tamoxifeno nunca le suspendio las menstruaciones. Asintomática. Sin antecedentes personales, familiares, tóxico-alérgicos o quirúrgicos significativos. El examen físico es negativo.

Se presenta porque la paciente desea una segunda opinión sobre la necesidad, o no, de hormonoterapia adyuvante extendida (luego de ablación ovárica).

Cálculo del beneficio de la terapia adyuvante (adjuvantonline!) en la que se establece la probabilidad del 30.9% de muerte por cáncer de mama a 10 años luego de la cirugía sin terapia adyuvante. Con la combinación de quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas seguida por tamoxifén se disminuye en 17.2% (disminución absoluta).

Presenta: Alicia María Henao Uribe.

Caso 2009-05: Recaida serológica 4 años después de BEP por tumor germinal

2009-03-26T06:38:00.000-07:00

Varón de 34 años, sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluado por vez primera en 27/01/2005. Con masa de crecimiento progresivo en el testículo derecho de años de evolución. Proceso diagnóstico estructurado: En 01/12/2004 Consultó por masa en testículo derecho más de 1 año de evolución con Beta hCG cuantitativa: 62 (07/12/2004). Alfa-Feto proteina: 33605 (07/12/2004). El TAC: Adenopatías retroperitoneales y de aortocava (30/12/2004), y compromiso de la fosa supraclavicular izquierda. Se establece diagnóstico de "tumor de células germinales morfológicamente compatible con seminoma testicular". Estadío IIIC - T3N2M1B (FOSA SUPRACLAVICULAR IZQUIERDA) - S2 (AFP MAYOR DE 3000) CON MUY BUEN DESEMPEÑO. Recibe BEP x5 que inició en 09/02/2005 con respuesta completa radiológica y serológica. El seguimiento estricto es negativo hasta el 19/03/2009 en que se encuentra una alfa feto proteina de 24 ng/mL luego de un cuadro viral severo, con Beta hCG cuantitativa: 0.1. Dos semanas después tiene alfa feto proteina en 32. En 20/03/2009 TAC de tórax y abdomen: NEGATIVO para malignidad. El paciente es totalmente asintomático, y está en perfectas condiciones de salud.

Se propone para quimioterapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyética (en caso de corroborar la tendencia al incremento del marcador tumoral).

Presenta: Mauricio Lema Medina

Caso 2009-04: 37 años, con Linfoma de Hodgkin con respuesta incompleta con ABVD

2009-02-25T12:40:00.000-08:00

Paciente de 37 años, con historia desde noviembre de 2006 de nódulo en fosa supraclavicular derecha por lo que consultó a colegas que le dejaron en observación. Por crecimiento de la misma y Rx de tórax del 15 de mayo de 2007 anormal con ensanchamiento mediastinal sin rechazo de tráquea, fue enviada a Medellín. Ocurrieron retrasos en toma de exámenes y autorizaciones, por lo que instaló acción de tutela el 18 de febrero de 2008; le realizaron estudios de TAC de tórax el 14 de abril de 2008 con lesión en mediastino anterior que desplaza la aorta, colapsa la vena cava y disminuye el calibre de la tráquea, mide 10 ctm. Del 27 de junio de 2008 tiene otro TAC en donde se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas debajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayado aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. En la ecografía del abdomen del 27 de junio de 2008 se observan adenopatías paraórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto. Se realiza biopsia de masa mediastinal en el 11 de junio 2008; el reporte de diagnóstico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. El reporte de inmunohistoquímica CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular. No refiere síntomas B, pérdida de peso de 3 kgrs. Es remitida por Comfama a la Clínica SOMA el 2 de junio de 2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. FEVI normal. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD el 3 de julio de 2008 y es dada de alta al día siguiente. Consulta a urgencias de la Clínica UPB en 25 de julio de 2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca; por imágenes se evidenció derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. Se realiza toracocentesis guiada por ecografía Exámenes de laboratorio 25/06/2008: PCR 21.5mg/dl, LDH 889U/L, sodio 132mmol/L, potasio 3.8mmol/L, proteínas totales 6.9g/dL, TP 13.6seg, TPT 21.3seg; Cultivo, directo y Gram de líquido pleura: Negativo. LDH en líquido pleural: 1113. Médula ósea (aspirado y biopsia) que es negativa para malignidad (SOMA Q08-2935). Toxicidad medular y retrasos de densidad de dosis en cuatro ciclos de quimioterapia ABVD. El 12 de noviembre de 2008 hay disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior, mide 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. El 17 de febrero de 2009 el TAC de tórax contrastado revela que persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodeando los vasos supraórticos – con disminución firmado en SolSalud, Última quimioterapia en Medicáncer finalizó séptima ABVD hace 16 días. El paciente relaciona su enfermedad con pesticidas de plantaciones de tomate. Las expectativas del paciente son de curación y de manejo pertinente sin retrasos que afecten una supervivencia

REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva con llanto fácil. Dieta alterada.

ANTECEDENTES
Patológicos: Sin datos de importancia. Tóxicos: Tabaquismo: no Alcohol:no Alergias: no. Medicamentos: no Ocupacionales: ama de casa Quirúrgicos: salpingo-oforectomía unilateral en 1993. Trasfusionales: no GU: G1 P1 A0 C0 Menarquia: 12 años. Ciclos regulares. FUR: octubre de 2008. Primer hijo a los 21 años. Uso de anovulatorios: no Mamografías: no Citologías cervicouterinas: anuales negativas.

Abuelo materno fallecido de cae de pulmón, abuela materna fallecida con DM, HTA
EXAMEN FÍSICO
pulso de 76 por minuto TA de 120/80 mmHG Talla de 145 Peso de 46,5 kgrs

Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, conciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %, ansiosa, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. Cicatriz lineal tercio interno clavicular transversa de 5 ctm. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominantes, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

Propuesta: Se presenta con la propuesta de practicar quimioterapia de Altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas, luego de 2 ciclos de quimioterapia con ICE.

Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).

Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)

Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.

Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.

2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18

3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.

4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.

5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.

6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.

7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40

Presentan: Andrés Ávila Garavito, Mauricio Lema Medina.